@phdthesis{Laubner2005,
  author    = {Laubner, Katharina},
  title     = {Leptin vermittelte Signal{\"u}bertragung und Proinsulingenregulation in Beta-Zellen des endokrinen Pankreas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18817},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Das Fettgewebshormon Leptin hemmt in Beta-Zellen des endokrinen Pankreas die Insulinbiosynthese und -sekretion. Insulin dagegen als adipogenes Hormon f{\"o}rdert die Leptinproduktion, so dass ein Regelkreis, die so genannte "Adipoinsul{\"a}re Achse" entsteht. Fehlregulationen dieser Achse werden vor allem bei {\"u}bergewichtigen Menschen mit einer Hyperleptin{\"a}mie im Rahmen der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 diskutiert. Die genauen molekularen Mechanismen {\"u}ber die die transkriptionellen Effekte von Leptin auf die Proinsulingen Expression erfolgen sind bis dato nicht ausreichend verstanden. Die Signal{\"u}bertragung von Leptin erfolgt {\"u}ber den JAK-STAT-Signal{\"u}bertragungsweg. Dieser Signal{\"u}bertragungsweg kann durch Molek{\"u}le aus der Familie der Suppressors of Cytokine Signalling (SOCS) gehemmt werden. Ziel dieser Arbeit war die Leptin vermittelte Signaltransduktion in Beta-Zellen des endokrinen Pankreas sowie die Insulingen Expression n{\"a}her zu charakterisieren. Stimulation mit Leptin f{\"u}hrt zu einer JAK2 abh{\"a}ngigen Phosphorylierung und zeitabh{\"a}ngigen nukle{\"a}ren Translokation von STAT3 und STAT5b in INS-1 Zellen. Sowohl STAT3 als auch STAT5b aktivieren den Proinsulingen Promotor in INS-1 Zellen. F{\"u}r STAT5b konnte in INS-1 Zellen gezeigt werden, dass diese Aktivierung durch Interaktion mit PDX-1, dem zentralen Regulator der \&\#61538;-Zelldifferenzierung und -funktion, und Koaktivator CBP/p300 erfolgt. Diese synergistische Aktivierung ist abh{\"a}ngig von der PDX-1 Bindungsstelle, dem A3/A4 Element im Ratten-Insulingenpromotor 1. Weiterhin konnte in INS-1 Zellen in vitro gezeigt werden, dass Leptin die mRNA Expression von SOCS3 induziert. Eine Aktivierung des Ratten SOCS3 Promotors konnte sowohl durch Leptin, als auch durch STAT3 und STAT5b nachgewiesen werden. Diese Aktivierung erfolgt {\"u}ber spezifische Bindung von STAT3 und STAT5b an bekannte STAT-Bindungsstellen im SOCS3 Promotor, was durch EMSAs mit Kernextrakten von INS-1 Zellen demonstriert werden konnte. SOCS3 wiederum hemmt sowohl die basale als auch die STAT3 und STAT5b vermittelte Aktivierung des Ratten-Insulinpromotors 1 in INS-1 Zellen. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass SOCS3 ein Leptin induzierter Inhibitor der Proinsulingen Expression in pankreatischen Beta-Zellen ist, im Sinne einer negativen R{\"u}ckkoppelung. SOCS3 ist somit ein direkter Vermittler der Leptin Signal{\"u}bertragung distal von JAK-STAT in Beta-Zellen des endokrinen Pankreas.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Knoll2004,
  author    = {Knoll, Anita},
  title     = {Analyse der Expression des proliferationsassoziierten Proteins P8 in Betazellen des endokrinen Pankreas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12071},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Diabetes mellitus ist die h{\"a}ufigste endokrine St{\"o}rung des Glukosestoffwechsels und betrifft einen großen Teil der Bev{\"o}lkerung. Der progressive Verlauf der Erkrankung f{\"u}hrt zu schweren Sekund{\"a}rsch{\"a}den und schr{\"a}nkt die Lebensqualit{\"a}t der Betroffenen deutlich ein. Als einzige kausale Therapiem{\"o}glichkeiten stehen bislang nur die Pankreas- und Inseltransplantation zur Verf{\"u}gung. Der Mangel an Spenderorganen und die erforderliche lebenslange Immunsuppression schr{\"a}nken die weite Verf{\"u}gbarkeit dieser Behandlung f{\"u}r die {\"u}berwiegende Anzahl der Diabetiker stark ein. Daher ist es sehr wichtig, neue Therapiestrategien des Diabetes mellitus zu entwickeln. Hierbei ist die Weiterentwicklung der Zelltherapie von zentraler Bedeutung, um durch Differenzierung und Expansion insulinproduzierender Zellen den Mangel an Zellen zur Transplantation zu {\"u}berwinden. In dieser Arbeit wurde eine Analyse der Expression des proliferationsassoziierten Proteins P8 in Betazellen des endokrinen Pankreas durchgef{\"u}hrt. Es konnte eine spezifische Genexpression von P8 in Betazellen und duktalen Vorl{\"a}uferzellen des endokrinen Pankreas nachgewiesen werden. Durch die Etablierung eines spezifischen Antiserums wurde P8 im Zellkern der Betazellen lokalisiert. Expressionsanalysen zeigten im Folgenden eine positive Regulation der P8-mRNA-Expression durch Glukose als bekannten Stimulus f{\"u}r die Insulinsekretion und Betazellreplikation. Gleiches wurde f{\"u}r das Inkretinhormon GLP-1, das die Genexpression von bedeutsamen Transkriptionsfaktoren f{\"u}r die Betazellproliferation und -differenzierung induziert, in Betazellen als auch deren Vorl{\"a}uferzellen nachgewiesen. Anhand von Transfektionsexperimenten und Funktionsuntersuchungen mittels ELISA konnte eine Dedifferenzierung der Betazellen durch eine {\"U}berexpression des potentiell proliferationsinduzierenden Proteins P8 ausgeschlossen werden. Hierbei wurden betazellspezifische Differenzierungsmarker, PDX-1 und Proinsulin, sowie die F{\"a}higkeit der Betazellen, Insulin zu produzieren, w{\"a}hrend einer {\"U}berexpression von P8 analysiert. Zusammenfassend wurde ein proliferationsassoziiertes Protein, das als m{\"o}glicher Transkriptionsfaktor in Betazellen des endokrinen Pankreas fungieren k{\"o}nnte, n{\"a}her charakterisiert, um damit neue Aspekte zur Expansion von Betazellen unter Erhalt ihrer Funktion im Rahmen der Zelltherapie beizutragen.},
  language  = {de}
}