@phdthesis{Rotzer2001,
  author    = {Rotzer, Diana},
  title     = {Biologische Charakterisierung der Rezeptoren f{\"u}r Transforming Growth Faktor-ß},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1180907},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Transforming growth factor-ß (TGF-ß) reguliert eine Vielzahl zellul{\"a}rer Funktionen, wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose. {\"U}ber membrangebundene Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren werden TGF-ß Signale durch Phosphorylierung an Smad-Proteine, die intrazellul{\"a}ren Signaltransduktoren, weitergeleitet, die im Kern die Transkription spezifischer Gene modulieren. Obwohl die drei TGF-ß Isoformen, TGF-ß1, -ß2 und -ß3, {\"a}ußerst homologe Proteine sind, unterscheiden sich die Ph{\"a}notypen ihrer Genknockouts stark. Variabilit{\"a}t und Spezifit{\"a}t k{\"o}nnen auf vielerlei Arten und Ebenen der TGF-ß Signal{\"u}bertragung erreicht werden. In der vorliegenden Arbeit wird eine alternativ gespleißte Variante des TGF-ß Typ II Rezeptors (TßRII), TßRII-B, charakterisiert. Dieser Rezeptor ist, im Gegensatz zum bisher bekannten TßRII, in der Lage alle drei TGF-ß Isoformen hochaffin zu binden und in Abwesenheit eines unterst{\"u}tzenden Typ III Rezeptors (TßRIII) Signale {\"u}ber den Smad-Pathway weiterzuleiten. TßRII-B ist außerdem f{\"a}hig ligandenabh{\"a}ngig mit den verschiedenen TGF-ß Rezeptortypen zu Oligomerisieren. Erste Hinweise auf Besonderheiten der TGF-ß2 Bindung an TßRII-B wurden mittels verschiedener zellbiologischer Ans{\"a}tzen gewonnen. Aus Untersuchungen zur gewebespezifischen Expression des Rezeptors geht hervor, daß TßRII-B, im Vergleich zu TßRII, ein distinktes Expressionsmuster aufweist und v.a. in TGF-ß2-beeinflußten Geweben nachgewiesen werden kann. In diesen Erkenntnissen spiegelt sich die Bedeutung dieses Rezeptors f{\"u}r eine TGF-ß Isoform-spezifische Signal{\"u}bertragung wider. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Rolle von TGF-ß und seinen Rezeptoren bei der Entstehung von Tumoren. B-Zellen einiger Patienten mit chronischer lymphatischer Leuk{\"a}mie (B-CLL), der h{\"a}ufigsten Form adulter Leuk{\"a}mie in westlichen L{\"a}ndern, zeigen Resistenz gegen{\"u}ber TGF-ß-vermittelter Wachstumsinhibierung und ein ver{\"a}ndertes Expressionsmuster der TGF-ß Rezeptoren an ihrer Zelloberfl{\"a}che. In dieser Arbeit wird die Identifizierung und Charakterisierung zweier Mutationen innerhalb der putativen Signalpeptidsequenz des TGF-ß Typ I Rezeptors (TßRI) in B-Zellen TGF-ß resistenter CLL-Patienten beschrieben. Hierbei handelt es sich um einen Aminos{\"a}ure-Austausch (L12Q) und eine ‚in-frame' Alanin-Deletion (A8) innerhalb einer aus 9 Alaninen bestehenden Sequenz. Es konnte gezeigt werden, daß diese Mutationen zwar keinen Einfluß auf Oberfl{\"a}chenexpression und Komplexbildungseigenschaften des TßRI haben, jedoch TGF-ß stimulierte Reportergeninduktion verringern, was eine kausale Beziehung bei der Entwicklung TGF-ß resistenter B-CLL-Zellen vermuten l{\"a}ßt. Ein Auftreten von Mutationen innerhalb der 9-Alanin-Sequenz des TßRI korreliert mit TGF-ß Insensitivit{\"a}t von B-CLL Zellen. Obwohl noch weitere Studien ben{\"o}tigt werden, um den pr{\"a}zisen molekularen Mechanismus zu verstehen, der zu TGF-ß Resistenz in B-CLL Zellen f{\"u}hrt, kann spekuliert werden, daß TßRI Mutationen das Voranschreiten von B-CLL und evtl. anderen Tumorarten unterst{\"u}tzen. Gezieltes Screenen nach TßRI Signalpeptidsequenz Mutationen k{\"o}nnte demnach als prognostischer Indikator f{\"u}r Tumorprogression eingesetzt werden.},
  subject      = {Transforming growth factor beta},
  language  = {de}
}
@article{TimofeevSchlerethWanzeletal.2013,
  author    = {Timofeev, Oleg and Schlereth, Katharina and Wanzel, Michael and Braun, Attila and Nieswandt, Bernhard and Pagenstecher, Axel and Rosenwald, Andreas and Els{\"a}sser, Hans-Peter and Stiewe, Thorsten},
  title     = {p53 DNA Binding Cooperativity Is Essential for Apoptosis and Tumor Suppression In Vivo},
  series = {Cell Reports},
  volume    = {3},
  journal   = {Cell Reports},
  doi       = {10.1016/j.celrep.2013.04.008},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122168},
  pages     = {1512-1525},
  year      = {2013},
  abstract  = {Four molecules of the tumor suppressor p53 assemble to cooperatively bind proapoptotic target genes. The structural basis for cooperativity consists of interactions between adjacent DNA binding domains. Mutations at the interaction interface that compromise cooperativity were identified in cancer patients, suggesting a requirement of cooperativity for tumor suppression. We report on an analysis of cooperativity mutant p53(E177R) mice. Apoptotic functions of p53 triggered by DNA damage and oncogenes were abolished in these mice, whereas functions in cell-cycle control, senescence, metabolism, and antioxidant defense were retained and were sufficient to suppress development of spontaneous T cell lymphoma. Cooperativity mutant mice are nevertheless highly cancer prone and susceptible to different oncogene-induced tumors. Our data underscore the relevance of DNA binding cooperativity for p53-dependent apoptosis and tumor suppression and highlight cooperativity mutations as a class of p53 mutations that result in a selective loss of apoptotic functions due to an altered quaternary structure of the p53 tetramer.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hofmann2008,
  author    = {Hofmann, Lars},
  title     = {Role and regulation of the p53-homolog p73 in the transformation of normal human fibroblasts},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26877},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {The prototyical tumor suppressor p53 is able to arrest cells after DNA damage or as a response to oncogene expression. The transactivation-competent (TA) isoforms of the more recently discovered p53 family member p73 also prevent tumors, but the underlying mechanisms are less well understood. The work presented here addressed this issue by using a cell culture model of tumorigenesis in which normal human diploid fibroblasts are stepwise transduced with oncogenes. Cells in pretransformed stages were shown to harbour high levels of TAp73 mRNA and protein. This positive regulation was probably a result of pRB inactivation and derepression of E2F1, a key activator of TAp73. Consequences for such cells included an increased sensitivity to the cytostatic drug adriamycin, slower proliferation and reduced survival at high cell density, as demonstrated by rescue experiments using siRNA-mediated knockdown of TAp73. In order to identify potential effector pathways, the gene expression profile of siRNA treated, matched fibroblast cell lines with high and low TAp73 levels were compared in DNA microarrays. These findings support the notion of TAp73 up-regulation as an anti-proliferative defense mechanism, blocking the progress towards full transformation. This barrier could be overcome by the introduction of a constitutively active form of Ras which caused a switch from TAp73 to oncogenic DeltaNp73 expression, presumably through the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway. In summary, the results presented emphasize the tumor-suppressive function of TAp73 and indicate that its downregulation is a decisive event during the transformation of human cells by oncogenic Ras mutants.},
  subject      = {Maligne Transformation},
  language  = {en}
}