@phdthesis{Lichter2023,
  author    = {Lichter, Katharina},
  title     = {Die Ultrastruktur von Aktiven Zonen in hippocampalen Moosfaserboutons},
  doi       = {10.25972/OPUS-30312},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303126},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In nervous systems, synapses precisely orchestrate information transfer and memory formation. Active zones (AZ) are specialized subcellular compartments at the presynaptic mesoscale which process synaptic transmission on an ultrastructural level. The AZ cytomatrix including the essential scaffold protein Rab3 interacting molecule (RIM) enables exocytosis of synaptic vesicles. A deficiency of the locally most abundant protein isoform RIM1α diminishes long-term potentiation in a complex central mammalian synapse - the connection of hippocampal mossy fiber boutons (MFB) to cornu ammonis (CA)3 pyramidal neurons. Behaviourally, these mice present with learning impairment. The present MD thesis addresses the so far unknown three-dimensional (3D) AZ ultrastructure of MFBs in acute hippocampal slices of wild-type and RIM1α-/- mice. In a first set of experiments, a standardized protocol for near-to-native synaptic tissue preparation at MFBs using high-pressure freezing and freeze substitution and 3D modelling using electron tomography was developed and established. Based on the excellent preservation of synaptic tissue using this protocol, the AZ ultrastructure in both genotypes was quantified in detail up to an individual docked synaptic vesicle using custom-written programming scripts. The experiments demonstrate that deficiency of RIM1α leads to multidimensional alter-ation of AZ 3D ultrastructure and synaptic vesicle pools in MFBs. (Tightly) docked synaptic vesicles - ultrastructural correlates of the readily releasable pool - are reduced, decentralized, and structurally modified, whereas the more distant vesicle pool clusters more densely above larger and more heterogenous AZ surfaces with higher synaptic clefts. The present thesis contributes to a more comprehensive understanding regarding the role of RIM1α for (tight) vesicle docking and organization at MFBs. Furthermore, the precise 3D ultrastructural analysis of MFB AZs in this thesis provides the necessary mor-phological basis for further studies to correlate synaptic ultrastructure with presynaptic plasticity and memory dysfunction in RIM1α-/- mice using advanced electrophysiological and behavioral techniques.},
  subject      = {Hippocampus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{LopezCaperuchipi2023,
  author    = {Lopez Caperuchipi, Simon},
  title     = {Charakterisierung zellul{\"a}rer Ver{\"a}nderungen und kognitiver Verhaltensweisen in einem Model vom Sch{\"a}del-Hirn Trauma in m{\"a}nnlichen M{\"a}usen},
  doi       = {10.25972/OPUS-30268},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302686},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Sch{\"a}del-Hirn Trauma ist die f{\"u}hrende Ursache von Tod und Behinderung unter jungen Erwachsenen in den USA und Europa. Dar{\"u}ber hinaus steigert Sch{\"a}del-Hirn Trauma das Risiko eine Demenzerkrankung oder andere neurodegenerative Erkrankung zu erleiden. Aus diesem Grund stellt eine bessere Erkenntnis der subakuten und chronischen pathophysiologischen Prozesse eine wichtige Grundlage f{\"u}r eine m{\"o}gliche zuk{\"u}nftige neuroprotektive Therapie dar. Ziel dieser Arbeit war es daher eine {\"U}bersicht von funktionellen Einschr{\"a}nkungen und zellul{\"a}ren Ver{\"a}nderungen in der subakuten Phase innerhalb der ersten drei Monate darzustellen. Dazu wurden Verhaltensexperimente zu kognitiven Leistungen wie r{\"a}umliches Lernen, kognitive Plastizit{\"a}t, episodisches Ged{\"a}chtnis, Angstverhalten und allgemeine Lokomotion durchgef{\"u}hrt. Dabei konnten funktionale Einschr{\"a}nkungen der Tiere im Bereich der kognitiven Flexibilit{\"a}t, dem r{\"a}umlichen Lernen, dem belohnungsmotivierten Verhalten, sowie Hyperaktivit{\"a}t beobachtet werden. Weiterf{\"u}hrend erfolgten histologische und immunhistologische Untersuchungen an den M{\"a}usegehirnen. So konnten in unserem Tiermodell sowohl lokale neuroinflammatorische Ver{\"a}nderungen nachgewiesen werden, also auch generalisierte Ver{\"a}nderungen, welche sich auf Isocortex und Hippocampus erstreckten und beide Hemisph{\"a}ren gleichermaßen betrafen. Ebenso konnten demyelinisierende Prozesse im Bereich der L{\"a}sion beobachtet werden. Im Bereich des Cortex zeigte sich außerdem eine axonale Sch{\"a}digung mit begleitender Neuroinflammation, sowie eine Infiltration von B-Zellen. Anschließend wurde eruiert, ob eine Korrelation von funktionalem Outcome und histologischen Ver{\"a}nderungen besteht. Dabei zeigte sich eine signifikante Korrelation neuroinflammatorischer Prozesse mit Einschr{\"a}nkungen im r{\"a}umlichen Lernen und Umlernen, sowie Auff{\"a}lligkeiten im Bereich des belohnungsmotivierten Verhaltens. Damit ordnet sich diese Arbeit in die bestehenden Erkenntnisse zur Pathophysiologie des SHTs ein und erg{\"a}nzt diese weiter.},
  subject      = {Sch{\"a}del-Hirn-Trauma},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weiss2023,
  author    = {Weiß, Lukas Johannes},
  title     = {Thrombozytenfunktionsanalyse bei Patienten mit Sepsis},
  doi       = {10.25972/OPUS-30203},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302030},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Sepsis ist eine dysregulierte Reaktion des Organismus auf eine Infektion. Bei Sepsis werden oft Blutungs- und Thromboseereignisse beobachtet, welche in einer Disseminierten Intravasalen Gerinnung (DIG) gipfeln k{\"o}nnen. Thrombozyten sind die Schl{\"u}sselzellen von Thrombose und H{\"a}mostase. Bei Sepsis und DIG kommt es h{\"a}ufig zu einem Abfall der Thrombozytenzahl, doch Blutungs- und Thromboseereignisse k{\"o}nnen unabh{\"a}ngig von der Thrombozytenzahl auftreten, was zus{\"a}tzlich eine Ver{\"a}nderung der Thrombozytenfunktion nahelegt. In dieser Arbeit wurde deshalb die Thrombozytenfunktion bei 15 Patienten mit Sepsis zu drei Zeitpunkten im Krankheitsverlauf untersucht. Es konnte bei unauff{\"a}lliger Rezeptorexpression keine Voraktivierung der Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie festgestellt werden. Jedoch war die Aktivierung nach Stimulation mit multiplen Agonisten signifikant reduziert. Besonders ausgepr{\"a}gt war die Hyporeaktivit{\"a}t bei Stimulation des Kollagen-Rezeptors GPVI mit dem Agonisten CRP-XL. Es wurde gezeigt, dass nach GPVI-Stimulation eine reduzierte Phosphorylierung der nachgeschalteten Proteine Syk und LAT im Vergleich zum Gesundspender induziert wird. In Kreuzinkubationsexperimenten hatte die (Co )Inkubation von Thrombozyten in Plasma von Sepsispatienten oder mit Bakterienisolaten aus Sepsis-Blutkulturen keinen Effekt auf die Thrombozytenreaktivit{\"a}t. Allerdings konnte durch Sepsis-Vollblut eine signifikante GPVI-Hyporeaktivit{\"a}t in Thrombozyten von gesunden Probanden induziert werden, was einen zellul{\"a}ren Mediator als Ursache des Defekts nahelegt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass insbesondere die GPVI-Signalkaskade bei Sepsis massiv beeintr{\"a}chtigt ist. Der Immunorezeptor GPVI ist ein vielversprechendes Zielmolek{\"u}l, um die Pathogenese der Sepsis, des Capillary Leak und die immunregulatorische Rolle von Thrombozyten besser zu verstehen. Die GPVI-Hyporeaktivit{\"a}t k{\"o}nnte als zuk{\"u}nftiger Biomarker f{\"u}r die Sepsis-Fr{\"u}hdiagnose genutzt werden.},
  subject      = {Sepsis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Page2022,
  author    = {Page, Lukas},
  title     = {Entwicklung und pr{\"a}klinische Evaluation immunologischer und nuklearmedizinischer diagnostischer Tests f{\"u}r Schimmelpilz-assoziierte Hypersensitivit{\"a}t und invasive Mykosen},
  doi       = {10.25972/OPUS-25245},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252459},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Schimmelpilze k{\"o}nnen in Abh{\"a}ngigkeit des Immunstatus und der Vorerkrankungen betroffener Patienten unterschiedliche Krankheitsbilder wie Hypersensitivit{\"a}ts-erkrankungen oder lebensbedrohliche invasive Infektionen hervorrufen. Da die Diagnosestellung dieser Erkrankungen mitunter komplex und insensitiv ist, sollten im Rahmen dieser Arbeit unterschiedliche Ans{\"a}tze neuer diagnostischer Assays untersucht werden. In den letzten Jahren wurden Assays entwickelt, die auf Basis durchflusszytometrisch quantifizierter Pilz-spezifischer T-Zellen aus peripherem Blut einen supportiven Biomarker zur Diagnostik invasiver Mykosen liefern k{\"o}nnten. Da die hierf{\"u}r isolierten T-Zellen anf{\"a}llig gegen{\"u}ber pr{\"a}analytischer Lagerzeiten und immunsuppressiver Medikation sind, wurden hier Protokolloptimierungen vorgenommen, um anhand eines Vollblut-basierten Assays mit zus{\"a}tzlicher CD49d-Kostimulation diesen Limitationen entgegen zu wirken. In einer Studie an gesunden Probanden konnte dabei gezeigt werden, dass die Kombination der Durchflusszytometrie mit ausgew{\"a}hlten Zytokin-Messungen (IL-5, IL-10 und IL-17) zu einer verbesserten Erkennung vermehrt Schimmelpilz-exponierter Personen beitragen k{\"o}nnte. Neben Infektionen k{\"o}nnten dabei im umwelt- und arbeitsmedizinischen Kontext Polarisationen der T-Zell-Populationen detektiert werden, welche mit Sensibilisierungen und Hypersensitivit{\"a}t assoziiert werden. Zus{\"a}tzlich wurde ein in vitro Transwell® Alveolarmodell zur Simulation pulmonaler Pilzinfektionen f{\"u}r Erreger der Ordnung Mucorales adaptiert, durch Reproduktion wichtiger Merkmale der Pathogenese von Mucormykosen validiert, und f{\"u}r Untersuchungen der Immunpathologie und Erreger-Invasion verwendet. Das Modell wurde anschließend zur in vitro Evaluation von radioaktiv markiertem Amphotericin B mit 99mTc oder 68Ga als nuklearmedizinischen Tracer verwendet. Die untersuchten Schimmelpilze zeigten dabei eine zeit- und dosis-abh{\"a}ngige Aufnahme der Tracer, w{\"a}hrend bakteriell infizierte Proben nicht detektiert wurden. Die erhobenen Daten dokumentieren ein vielversprechendes Potenzial von Amphotericin B-basierten Tracer, das in zuk{\"u}nftigen in vivo Studien weiter evaluiert werden sollte.},
  subject      = {Schimmelpilze},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schuerger2022,
  author    = {Sch{\"u}rger, Christina Rayka},
  title     = {Netrin-1 und seine Rezeptoren beeinflussen die Tight Junction Expression bei neuropathischen Schmerzen},
  doi       = {10.25972/OPUS-29690},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-296901},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Der Zusammenhang von neuropathischem Schmerz mit einer gest{\"o}rten Blut-Nerven- Schranke (BNS) ist bekannt. Die BNS wird durch Tight Junction Proteine (TJP) gebildet. Netrin-1 (Ntn1) hat je nach Rezeptorbindung verschiedene Effekte auf TJP und somit auf die Barriereeigenschaften. In dieser Arbeit wurde im Tiermodell (Chronic Constriction Injury-CCI) untersucht, ob Netrin-1 einen Einfluss auf die BNS hat und die Wirkung der Rezeptoren Unc5b und Neogenin-1 beleuchtet. Es wurde untersucht, ob der barrierestabilisierende Netrin-1- Spiegel auch von neuropathischen Schmerzen, im Speziellen durch „Chronic Regional Pain Syndrom" (CRPS), beeinflusst wird. M{\"a}nnl. Wistar-Ratten wurde lokal Unc5b Antik{\"o}rper injeziert oder nach Netrin-1 Gabe der Neogeninrezeptor durch lokale Neogenin-1-siRNA Injektion geblockt. Die mRNA Expression von Ntn1, seine Rezeptoren sowie der TJP (Claudine-Cldn) wurde mittels q- PCR untersucht. Netrin-1 wurde im Rattennerven mittels Western Blot bestimmt. Die Netrin-1-Spiegel im Plasma von CRPS Patient*innen und Kontrollen wurde mittels ELISA bestimmt. Im Rattenmodell war die Ntn1 vermehrt exprimiert, die Proteinexpression mittels Western Blot tendenziell vermindert. Die Claudinexpression war nach CCI herabreguliert. Netrin-1-Injektion steigerte die Expression von Cldn5 und 19. Der Netrin-1-Rezeptor UNC5B wird bei Neuropathie verst{\"a}rkt und Neogenin-1 vermindert exprimiert. Die Expression von Cldn 12 und Cldn19 war bei Blockade des Unc5b Rezeptors gesteigert und bei Blockade des Neogenin-1 Rezeptors tendenziell vermindert. Im Plasma von CRPS Patient*innen zeigte sich ein verminderter Netrin-1- Spiegel. Die Ergebnisse der vorliegenden Experimente legen nahe, dass Netrin-1 {\"u}ber die Stabilisierung der Blut-Nerven-Schranke einen lindernden Effekt auf neuropathische Schmerzen hat und sich auch die Expression dieses Proteins durch CRPS ver{\"a}ndert.},
  subject      = {Komplexes regionales Schmerzsyndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rudolphi2022,
  author    = {Rudolphi, Bianca},
  title     = {Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) als Regulator des Energiehaushalts des Menschen: Entwicklung einer Methode zur Bestimmung der NNMT-Aktivit{\"a}t und Anwendung auf humanes Fettgewebe},
  doi       = {10.25972/OPUS-25372},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-253724},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) reguliert den Energiehaushalt des Fettgewebes und spielt eine Rolle in der Pathogenese von Adipositas. W{\"a}hrend die NNMT-Expression im Fettgewebe und die Konzentrationen von NNMT-Metaboliten in Serum und Urin vielfach beschrieben sind, ist bisher wenig {\"u}ber die spezifische Aktivit{\"a}t des Enzyms im humanen Fettgewebe bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine fluoreszenzbasierte Methode zur Bestimmung der NNMT-Aktivit{\"a}t zu entwickeln und die spezifischen Aktivit{\"a}ten im Fettgewebe von nicht adip{\"o}sen und adip{\"o}sen Probanden zu vergleichen. Eingeschlossen wurden 43 Probanden (16 adip{\"o}se, 15 nicht adip{\"o}se, 12 ehemals Adip{\"o}se nach bariatrischer Operation) in einer monozentrischen analytischen Querschnittsanalyse. Es wurde eine Methode entwickelt, optimiert und validiert, mit der die NNMT-Aktivit{\"a}t zahlreicher Proben unter Anfangsbedingungen in {\"u}berschaubarer Zeit gemessen werden kann. Die Michaelis-Menten-Konstanten f{\"u}r die Kosubstrate Nicotinamid und S-Adenosylmethionin wurden mit 0,19 ± 0,11 mmol/l und 5 ± 2,5 µmol/l (Mittelwert ± Standardabweichung) bestimmt, was mehreren ver{\"o}ffentlichten Werten entspricht. Die spezifischen Aktivit{\"a}ten im subkutanen Fettgewebe der adip{\"o}sen, nicht adip{\"o}sen und ehemals adip{\"o}sen Probanden wurden mit 34 ± 19, 51 ± 44 und 90 ± 21 pU/mg bestimmt. Entgegen der Annahme war die Aktivit{\"a}t bei adip{\"o}sen Probanden gegen{\"u}ber nicht adip{\"o}sen also nicht erh{\"o}ht. {\"U}berraschend wurden sogar die h{\"o}chsten Aktivit{\"a}ten bei den ehemals Adip{\"o}sen gemessen (p < 0,05 in der Varianzanalyse). Die Aktivit{\"a}ten im Omentum-majus-Fettgewebe betrugen 57 ± 14 pU/mg (Adip{\"o}se) und 85 ± 66 pU/mg (nicht Adip{\"o}se). Die Aktivit{\"a}t im Omentum majus war zudem signifikant h{\"o}her als im subkutanen Fett (p = 0,01). Wie es zu einer Steigerung der NNMT-Aktivit{\"a}t nach Gewichtsabnahme kommt, konnte in der vorliegenden Arbeit nicht untersucht werden. Vorl{\"a}ufige eigene Experimente mit M{\"a}usen legen aber nahe, dass NNMT w{\"a}hrend der Entwicklung von Adipositas dynamisch reguliert ist. Dies muss Gegenstand zuk{\"u}nftiger Untersuchungen sein, auch um NNMT als m{\"o}gliches Ziel therapeutischer Interventionen zur Bek{\"a}mpfung der sich pandemisch ausbreitenden Adipositas und ihrer Folgeerkrankungen zu definieren.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwinn2022,
  author    = {Schwinn, Stefanie},
  title     = {Neue Behandlungsm{\"o}glichkeiten des Gruppe 3-Medulloblastoms im orthotopen Mausmodell},
  doi       = {10.25972/OPUS-28919},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-289196},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Das Medulloblastom ist der h{\"a}ufigste, maligne Hirntumor des Kindesalters. In den letzten Jahren ist es gelungen, molekularbiologisch definierte Subgruppen innerhalb dieser Tumorentit{\"a}t zu definieren, die sich durch ein unterschiedliches therapeutisches Ansprechen differenzieren lassen. Es werden vier Gruppen abgegrenzt: Tumore mit Aktivierung des WNT-Signalwegs, des SHH-Signalwegs, sowie der Gruppe 3, die sich vor allem durch eine Myc Amplifikation auszeichnen und Gruppe 4, in der MycN amplifiziert wird. W{\"a}hrend Patienten mit SHH- und WNT-Tumoren eher eine g{\"u}nstige Prognose haben, ist der Bedarf an neuen Therapieans{\"a}tzen f{\"u}r Patienten mit Gruppe 3- und Gruppe 4-Tumoren auf Grund der schlechten Prognose sehr hoch. Die aus einem malignen Pleuraerguss eines Gruppe 3-Medulloblastom Patienten gewonnenen Tumorzellen konnten erfolgreich als permanente Zelllinie etabliert sowie in vitro und in vivo charakterisiert werden. Dieses Tumormodell habe ich in meiner Dissertationsarbeit genutzt um die zytotoxische Wirkung neuer Zytostatika und Inhibitoren Kombinationen auf das Gruppe 3-Medulloblastom in vitro und im Tiermodell zu untersuchen. Bei der Auswahl neuer Therapieans{\"a}tze galt die Maßgabe, Substanzen zu w{\"a}hlen, die f{\"u}r den klinischen Einsatz geeignet sind, neue gezielte zytostatische Mechanismen aufweisen und bei denen bereits publizierte Vorarbeiten nahelegen, dass diese das ZNS tats{\"a}chlich erreichen. In unserem in vitro Modell testeten wir 23 Substanzen und w{\"a}hlten dann die f{\"u}nf vielversprechendsten f{\"u}r das subkutane Tumormausmodell aus. Als Vergleichsgruppen f{\"u}r das Therapieansprechen w{\"a}hlten wir die Kombination aus Cisplatin und Etoposid, die gerade bei den Patienten mit einem HochrisikoMedulloblastom die Therapie der Wahl ist. Im ersten Tierversuch konnte gezeigt werden, dass Gemcitabin als Monotherapie den gleichen zytotoxischen Therapieeffekt zeigt, wie Cisplatin und Etoposid in Kombination. Deshalb war nun das Ziel eine Substanz zu finden, welche dann in Kombination mit Gemcitabin einen besseres Therapieansprechen als die Standardtherapie zeigt. Bei der Tumorpr{\"a}paration im initialen Tierversuch fiel auf, dass die Tumoren stark vaskularisiert sind. Nach dieser Beobachtung stellten wir uns die Fragen, ob die Inhibition des Vaskularisierungsvorgangs im Tumor einen additiven zytotoxischen Effekt auf das Tumorwachstum hat. Daraufhin erweiterten wir die Suche nach geeigneten Substanzen f{\"u}r das Gruppe 3-Medulloblastom um Multikinaseinhibitoren, die auch VEGF-Rezeptoren inhibieren. {\"U}berraschenderweise konnten wir zeigen das Gemcitabin in Kombination mit verschiedenen VEGF-Rezeptor-Inhibitoren in den Toxizit{\"a}tsversuchen in vitro eine 10.000 fach niedrigere EC50 hat als die Kombination aus Cisplatin und Etoposid. Auch in den anschließenden Tierversuchen konnten wir zeigen, dass Gemcitabin in Kombination mit Axitinib einen besseren Therapieerfolg bezogen auf das Tumorwachstum zeigt, als die bisherige Standardtherapie. Dar{\"u}ber hinaus verloren die Tiere, die mit Gemcitabin und Axitinib behandelt wurden deutlich weniger an Gewicht, als die Tiere die die Standardtherapie erhielten. Zusammenfassend k{\"o}nnen wir zeigen, dass Axitinib, ein neuer pan-VEGF-Rezeptor-Inhibitor der bisher nur in anderen Tumorentit{\"a}ten wie dem Nierenzellkarzinom zum Einsatz kommt, in Kombination mit Gemcitabin, einem Nukleosidanalogon, einen deutlichen zytotoxischen Effekt an Medulloblastom Zelllinien in vitro als auch im subkutanen und orthotopen Tiermodell hat. Diese Ergebnisse k{\"o}nnten die Basis sein f{\"u}r neue therapeutische Strategien gegen das Gruppe 3-Medulloblastom bei Kindern, die die bisherige Therapie nicht mehr tolerieren oder bereits irreversible Nebenwirkungen der Standardtherapie entwickelt haben},
  subject      = {Neuroblastom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schadt2022,
  author    = {Schadt, Fabian},
  title     = {Entwicklung und erste Validierung eines innovativen Analysen-Tools f{\"u}r pr{\"a}klinische Bewertungen von PET-Radiopharmazeutika zur \(in\) \(vivo\) Untersuchungen neurologischer Erkrankungen},
  doi       = {10.25972/OPUS-24749},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-247499},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die pr{\"a}klinische Forschung stellt den ersten wichtigen Meilenstein in der Kl{\"a}rung und Untersuchung klinisch-relevanter Erkrankungen dar. Dar{\"u}ber hinaus unterst{\"u}tzt die pr{\"a}klinische Forschung erheblich die Entwicklung von Therapien. Die Kleintier-Positronenemissionstomographie (µ-PET) spielt dabei eine wichtige Rolle, da sie in der Lage ist, funktionelle, physiologische und biochemische Prozesse in vivo darzustellen und zu quantifizieren. Trotz diverser etablierter PET-Datenauswertungs-Programme bleibt die Analyse von in vivo akquirierten Bilddaten aufgrund der Vielzahl an medizinischen Fragestellungen, der Komplexit{\"a}t der Krankheitsbilder, sowie der Etablierung neuer Radiotracer weiterhin eine große Herausforderung in der Medizin. Ziel dieser Doktorarbeit ist es daher, ein geeignetes, brauchbares Auswertungstool f{\"u}r eine einfache und effiziente Analyse von akquirierten µ-PET-Daten zu entwickeln und zu etablieren, welches das Spektrum bereits vorhandener Programme erweitert. Das entwickelte nuklearmedizinische Datenverarbeitungs-Analyseprogramm (engl. nuclear medicine data processing analysis tool, NU_DPA) wurde in Matlab implementiert und anhand dreier pr{\"a}klinischer Versuchs- bzw. Testreihen erprobt und etabliert. Bei den Datenreihen handelt es sich um µ-PET-Datens{\"a}tze verschiedener Schlaganfall-Rattenhirnmodelle unter Verwendung folgender Radiotracer. Zum einen die im Gehirn homogen akkumulierende 2-[18F]Fluor-2-desoxy-glukose ([18F]FDG) zum anderen das spezifisch an P-Selektin anreichernde [68Ga]Fucoidan. Das NU_DPA umfasst die automatische Selektion des Zielvolumens (volume-of-interest, VOI) aus dem vollst{\"a}ndigen PET-Bild und die anschließende Ausrichtung des VOI mit Hilfe eines PET-Templates (gemittelter PET-Datensatz). Dieses PET Template wird aus den eigenen akquirierten PET-Daten erstellt. Durch das Einbinden eines geeigneten anatomischen MRT-Atlas' (anpassbar) k{\"o}nnen die ausgerichteten PET-Daten einzelnen, Atlas-spezifischen Teilregionen zugeordnet werden. Eine solche Subklassifikation des VOI erlaubt eine genauere Betrachtung und Auswertung der Radiotracer-Akkumulation. Des Weiteren bietet NU_DPA die M{\"o}glichkeit einer semiquantitativen Auswertung der PET-Bilddaten anhand von drei unterschiedlichen Parametern, der normalisierten Aktivit{\"a}t, dem Standardized Uptake Value und der Uptake Ratio. Durch die Matlab-integrierten Statistik-Algorithmen ist zus{\"a}tzlich eine M{\"o}glichkeit der statistischen Auswertung der zuvor berechneten Parameter gegeben. Das NU_DPA-Programm stellt somit ein semi-automatisiertes Datenauswertungs-Programm dar, das sowohl die Registrierung als auch die semiquantitative Auswertung von PET-Bilddaten innerhalb einer Versuchsreihe erm{\"o}glicht und bereits erfolgreich f{\"u}r die Radiotracer [18F]FDG und [68Ga]Fucoidan in Tiermodellen getestet wurde. Nach derzeitigem Kenntnisstand ist kein Datenauswertungs-Programm bekannt, das PET-Bilddaten unter Verwendung des hinzugef{\"u}gten Atlas' semi-automatisiert analysieren kann und potenziell f{\"u}r homogene und Target-spezifisch akkumulierende Radiotracer geeignet ist.},
  subject      = {PET},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Riegler2022,
  author    = {Riegler, Christoph Paul},
  title     = {Eine deutschsprachige Variante des Functioning Assessment Short Test (FAST): {\"U}bereinstimmung zwischen Selbsteinsch{\"a}tzung und Fremdeinsch{\"a}tzung},
  doi       = {10.25972/OPUS-28893},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-288931},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die Erhebung der allt{\"a}glichen Funktionsf{\"a}higkeit mithilfe von Skalen zu instrumentellen Aktivit{\"a}ten des t{\"a}glichen Lebens (IADL) ist essenziell zur Erfassung der individuellen und gesellschaftlichen Konsequenzen von klinischen und subklinischen Erkrankungen. Im deutschsprachigen Raum existieren jedoch nur wenige validierte Instrumente zur Erfassung von IADL. Da all diese Skalen f{\"u}r ein geriatrisches Patientenkollektiv entwickelt wurden, haben sie wichtige Schw{\"a}chen in der Anwendung bei j{\"u}ngeren Patientengruppen (insbesondere die fehlende Erfassung beruflicher Funktionsf{\"a}higkeit). Aus diesem Grund wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit mit dem Functioning Assessment Short Test (FAST) ein bereits in mehreren Sprachen validiertes, f{\"u}r erwachsene Patienten jedweden Alters konzipiertes Instrument mit sehr guten psychometrischen Kennwerten ins Deutsche {\"u}bertragen und hinsichtlich Validit{\"a}t und Reliabilit{\"a}t untersucht. Die deutschsprachige Variante des FAST wurde durch standardisierte vorw{\"a}rts-r{\"u}ckw{\"a}rts-{\"U}bersetzung aus dem Englischen erstellt und ist als Selbstausf{\"u}llerfragebogen konzipiert. Die Skala enth{\"a}lt 23 ordinal skalierte Einzelitems, aus denen sich ein Summenscore berechnen l{\"a}sst, wobei h{\"o}here Werte f{\"u}r eine schlechtere allt{\"a}gliche Funktionsf{\"a}higkeit stehen. Der Fragebogen wurde zwischen 2017 und 2018 an insgesamt 120 Teilnehmern in W{\"u}rzburg und M{\"u}nster getestet, von denen 60 aus bev{\"o}lkerungsbasierten Kohortenstudien stammten und je 30 Patienten aufgrund eines isch{\"a}mischen Schlaganfalls oder einer akuten Depression station{\"a}r behandelt wurden. Als Maß f{\"u}r die Reliabilit{\"a}t des Instrumentes wurde die {\"U}bereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinsch{\"a}tzung der allt{\"a}glichen Funktionsf{\"a}higkeit (Fremdeinsch{\"a}tzung durch Angeh{\"o}rige der Teilnehmer bzw. behandelnde {\"A}rzte / Psychologen) mithilfe des FAST gew{\"a}hlt. Die Validit{\"a}t der Skala wurde durch die Messung von Korrelationen des FAST Summenscores mit g{\"a}ngigen Skalen zu Depressivit{\"a}t (PHQ-D-9, CES-D), Angstsymptomatik (PHQ-GAD-7), gesundheitsbezogener Lebensqualit{\"a}t (SF-12, EQ-5D) und kognitiver Leistungsf{\"a}higkeit (MOCA) erhoben. Daneben erfolgte eine uni- und multivariate Regression zur Erhebung des Einflusses der o.g. Skalen und relevanter Vorerkrankungen auf den Summenscore des FAST. Die Reliabilit{\"a}tsanalyse zeigte f{\"u}r die Probanden aus der Allgemeinbev{\"o}lkerung ein moderates (ICC 0.50 (95\%-CI 0.64 - 0.54), f{\"u}r die Patienten mit akutem isch{\"a}mischem Schlaganfall ein gutes (ICC 0.65 (95\%-CI 0.55 - 0.75) und f{\"u}r die station{\"a}r behandelten Patienten mit Depression ein schlechtes Ergebnis (ICC 0.11 (95\%-CI 0.02 - 0.20). Hinsichtlich der Konstruktvalidit{\"a}t zeigte sich in der bev{\"o}lkerungsbasierten Stichprobe eine signifikante Korrelation des FAST Summenscores mit PHQ-D-9, CES-D, PHQ-GAD-7 und psychischer Summenskala der SF-12. In der univariablen Regression waren PHQ-D9, PHQ-GAD-7, psychische Summenskala des SF-12 und das Vorliegen von chronischem R{\"u}ckenschmerz signifikante Pr{\"a}diktoren f{\"u}r den FAST Summenscore. In der multivariablen Analyse verblieben SF-12 und chronischer R{\"u}ckenschmerz als signifikante Einflussfaktoren. In der Stichprobe von Patienten mit akutem isch{\"a}mischem Schlaganfall zeigte sich eine signifikante, negative Korrelation des FAST Summenscores mit dem MOCA. Zusammenfassend zeigte die deutschsprachige Variante des FAST moderate bis gute psychometrische Kennwerte in der Allgemeinbev{\"o}lkerung und bei Patienten mit akutem isch{\"a}mischem Schlaganfall, w{\"a}hrend die Ergebnisse bei station{\"a}r behandelten Patienten mit Depression schlecht waren. Aufgrund der kleinen Fallzahl der untersuchten Stichproben und des fehlenden Assessment von Test-Retest-Reliabilit{\"a}t sollten vor der breiten Anwendung des FAST im deutschsprachigen Raum weitere psychometrische Pr{\"u}fungen des Instruments erfolgen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gulde2022,
  author    = {Gulde, Tobias Simon},
  title     = {Die molekulare Grundlage f{\"u}r die h{\"o}here Sensitivit{\"a}t regulatorischer CD4\(^+\) T-Zellen im Vergleich zu konventionellen CD4\(^+\) T-Zellen gegen{\"u}ber der Stimulation mit CD28 Superagonisten},
  doi       = {10.25972/OPUS-28396},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-283962},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {In Ratten und M{\"a}usen aktiviert der superagonistische anti-CD28 monoklonale Antik{\"o}rper (CD28SA) vorzugsweise regulatorische T-Zellen. In niedriger Dosierung f{\"u}hrt CD28SA zu einer fast ausschließlichen Aktivierung von regulatorischen T-Zellen (Tregs). Diese Beobachtung konnte inzwischen auch f{\"u}r menschliche Zellen in Zellkultur best{\"a}tigt werden. In gesunden und freiwilligen Testpersonen deutet die Zytokin-Antwort nach Applikationen von niedrigen CD28SA-Dosen darauf hin, dass sich diese Beobachtung auch in-vivo bewahrheitet. Eine Gabe von CD28SA in niedriger Dosierung, die zu einer exklusiven Aktivierung von regulatorischen T-Zellen f{\"u}hrt, k{\"o}nnte somit in der Behandlung von Autoimmunkrankheiten oder von entz{\"u}ndlichen Erkrankungen eingesetzt werden. Eine mechanistische Erkl{\"a}rung f{\"u}r dieses Ph{\"a}nomen blieb lange Zeit unklar. Die CD28SA-vermittelte T-Zell-Aktivierung ist abh{\"a}ngig von der Verst{\"a}rkung von basalen tonischen Signalen, die T-Zellen {\"u}ber ihren T-Zell-Rezeptor erhalten. Diese Tatsache f{\"u}hrte zu der Hypothese, dass die schwachen, tonischen Signale, die konventionelle CD4+ T-Zellen in Abwesenheit ihrer spezifischen Antigene {\"u}ber den T-Zell-Rezeptor erhalten, ein st{\"a}rkeres CD28 Signal f{\"u}r ihre Aktivierung ben{\"o}tigen als die selbstreaktiven regulatorischen T-Zellen, die ein st{\"a}rkeres Selbstpeptid-TCR Signal erhalten. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Blockade von MHC-Klasse-II-Molek{\"u}len in M{\"a}usen, in-vitro und in-vivo, den Vorteil der regulatorischen T-Zellen gegen{\"u}ber den konventionellen T-Zellen bez{\"u}glich der Antwort auf niedrige CD28SA Dosierungen, aufhebt.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Uehlein2022,
  author    = {Uehlein, Sabrina},
  title     = {Expression und Funktion von CD28 im Schwein},
  doi       = {10.25972/OPUS-24551},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-245512},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Trotz zahlreicher Fortschritte im Verst{\"a}ndnis der Funktionsweise des kostimulatorischen Rezeptors CD28 in Mensch, Maus, Ratte und Makake ist nach wie vor wenig hier{\"u}ber in Bezug auf das Tiermodell Schwein bekannt. Die vorliegende Arbeit untersucht die Funktion und Expression von CD28 in Schweine-T-Zellen sowie die Regulierbarkeit der T-Zellaktivierung durch anti-pCD28 mAb. Die Ergebnisse zeigen, dass hierbei vor allem CD4+ und CD8+ T-Zellen differenziert betrachtet werden m{\"u}ssen. Grunds{\"a}tzlich unterscheiden sich die beiden T-Zellpopulationen in der CD28 mRNA Expression, im Expressionsverh{\"a}ltnis zwischen CD28 mRNA und Protein, sowie im proliferativen Ansprechen auf anti-pCD28mAb. So reagierten CD4+ im Vergleich zu CD8+ T-Zellen auf die kostimulatorische Inkubation mit anti-pCD28 mAb des Klons 3D11 sensibler. In direkt stimulatorischen Ans{\"a}tzen zeigte sich, dass CD4+ und CD8+ T-Zellen durch unterschiedliche anti-pCD28 mAb differentiell angesprochen werden k{\"o}nnen. Eine superagonistische Funktion konnte f{\"u}r CD4+ T-Zell aktivierende anti-pCD28 mAb in den bisherigen Versuchen noch nicht beobachtet werden. Letzteres ist hierbei vor allem f{\"u}r den Transfer von vielversprechenden Therapiestrategien vom Kleintier- zum Großtiermodell auf dem Weg zur Entwicklung neuer Therapieoptionen f{\"u}r Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen mit starker proinflammatorischer Aktivit{\"a}t und dem Myokardinfarkt von Bedeutung.},
  subject      = {Antigen CD28},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bruch2022,
  author    = {Bruch, Doroth{\´e}e Eva-Maria},
  title     = {‚\(Social\) \(Buffering\)'. Die Rolle der Anwesenheit einer zweiten Person auf physiologische Angstreaktionen bei M{\"a}nnern},
  doi       = {10.25972/OPUS-28244},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-282443},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {‚Social Buffering' beschreibt den positiven Einfluss eines Artgenossen auf die Verarbeitung aversiver Reize. In Tierexperimenten zeigte sich, dass Tiere mit geringeren Anspannungsreaktionen reagieren, wenn ein weiteres Tier w{\"a}hrend der Pr{\"a}sentation von Angstreizen anwesend ist. Eine Untersuchung an einer weiblichen Stichprobe replizierte den Effekt am Menschen. Allerdings gibt es Hinweise auf m{\"o}gliche Geschlechtsunterschiede. Da vergleichbare Experimente bei M{\"a}nnern fehlen, will sich diese Studie der Frage n{\"a}hern, ob die reine Anwesenheit einer fremden m{\"a}nnlichen Person im Stande ist, autonome Angstreaktionen bei M{\"a}nnern abzumildern. Daf{\"u}r wurden 72 m{\"a}nnliche, psychisch gesunde Probanden auf zwei Gruppen aufgeteilt, welche eine identische Stimulation mit angstinduzierenden und neutralen T{\"o}nen erhielten. Die M{\"a}nner der Alleinbedingung wurden allein getestet (n allein = 36), die der Sozialbedingung zusammen mit einer fremden m{\"a}nnlichen Person (n sozial = 36). Bei allen Probanden wurden die Hautleitf{\"a}higkeitsreaktionen (skin conductance response; SCR) w{\"a}hrend der Antizipation und der Darbietung der T{\"o}ne erfasst. Außerdem wurden die Probanden nach ihrem Gef{\"u}hlszustand befragt (Rating). Als relevante Pers{\"o}nlichkeitsdimensionen wurden anhand von Frageb{\"o}gen die Angstsensitivit{\"a}t (ASI-3), die {\"A}ngstlichkeit als Trait (STAI trait), die {\"A}ngstlichkeit als State (STAI state) und der Eindruck des Probanden von der anwesenden m{\"a}nnlichen Person erhoben. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Unterschiede in den SCRs und Ratings bez{\"u}glich des angstinduzierenden Tones. Dieses Ergebnis legt nahe, dass bei der m{\"a}nnlichen Stichprobe kein ‚Social Buffering'-Effekt vorlag. Weiterhin waren die autonomen Reaktionen auf die Angstreize h{\"o}her, je {\"a}hnlicher der Mann die fremde Person zu sich bewertete. Die m{\"o}glichen Ursachen des fehlenden ‚Social-Buffering'-Effekts werden unter Ber{\"u}cksichtigung von Geschlechtsunterschieden im Umgang mit Angst und sozialer Unterst{\"u}tzung diskutiert.},
  subject      = {Geschlechtsunterschiede},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stangl2022,
  author    = {Stangl, Stephanie},
  title     = {Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs in einer {\"u}berwiegend l{\"a}ndlich gepr{\"a}gten Region},
  doi       = {10.25972/OPUS-28247},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-282474},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {F{\"u}r die Diagnose und Therapie von Brustkrebs existiert die nationale evidenz- und konsensbasierte S3-Leitlinie. Die klinischen Krebsregister stellen sektor- und facharzt{\"u}bergreifende Diagnose- und Therapiedaten zur Qualit{\"a}tssicherung bereit. Bislang fehlen jedoch Daten bez{\"u}glich patient-reported outcome measures (PROMs). Aufgrund des demographischen Wandels werden Brustkrebserkrankungen vor allem in l{\"a}ndlichen Regionen weiter zunehmen, weshalb Versorgungsstrukturen f{\"u}r alle Patientinnen erreichbar sein sollten. Es wurde ein patientenorientiertes Registerkonzept (Breast Cancer Care for patients with metastatic disease (BRE-4-MED)) f{\"u}r den metastasierten Brustkrebs entwickelt und hinsichtlich vordefinierter Machbarkeitskriterien pilotiert. An der BRE-4-MED-Pilotstudie nahmen 31 Patientinnen (96.8\% weiblich) teil. Die bayernweite Erreichbarkeit zu brustkrebsspezifischen Versorgungsstrukturen wurde mithilfe einer Geographic Information System (GIS)-Analyse untersucht. Anhand von Leitlinienempfehlungen und Ergebnissen der BRE-4-MED-Pilotstudie wurden relevante Versorgungsstrukturen identifiziert. Die Ergebnisse der Pilotstudie zeigen, dass die Integration von Prim{\"a}r- und Sekund{\"a}rdaten aus verschiedenen Quellen in ein zentrales Studienregister machbar ist und die erforderlichen organisatorischen Prozesse (z. B. data linkage mit Krebsregister) funktionieren. Die Ergebnisse der Erreichbarkeitsanalyse verdeutlichen, dass es keine bayernweite Erreichbarkeit zu brustkrebsspezifischen Versorgungsstrukturen gibt. Am st{\"a}rksten war dieser Zusammenhang in grenznahen Regionen ausgepr{\"a}gt. Die vorliegende Arbeit zeigt Chancen f{\"u}r eine patientenorientierte, qualit{\"a}tsgesicherte Brustkrebsversorgung unabh{\"a}ngig vom Wohnort auf.},
  subject      = {Brustkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Engert2022,
  author    = {Engert, Jonas},
  title     = {Untersuchung neuronaler Stammzellen des Colliculus inferior der Ratte im zeitlichen Verlauf},
  doi       = {10.25972/OPUS-28264},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-282642},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Neural stem cells (NSCs) have been recently identified in the inferior colliculus (IC). These cells are of particular interest, as no casual therapeutic options for impaired neural structures exist. This research project aims to evaluate the neurogenic potential in the rat IC from early postnatal days until adulthood. The IC of rats from postnatal day 6 up to 48 was examined by neurosphere assays and histological sections. In free-floating IC cell cultures, neurospheres formed from animals from early postnatal to adulthood. The amount of generated neurospheres decreased in older ages and increased with the number of cell line passages. Cells in the neurospheres and the histological sections stained positively with NSC markers (Doublecortin, Sox-2, Musashi-1, Nestin, and Atoh1). Dissociated single cells from the neurospheres differentiated and were stained positively for the neural lineage markers β-III-tubulin, glial fibrillary acidic protein, and myelin basic protein. In addition, NSC markers (Doublecortin, Sox-2, CDK5R1, and Ascl-1) were investigated by qRT-PCR. In conclusion, a neurogenic potential in the rat IC was detected and evaluated from early postnatal days until adulthood. The identification of NSCs in the rat IC and their age-specific characteristics contribute to a better understanding of the development and the plasticity of the auditory pathway and might be activated for therapeutic use.},
  subject      = {Colliculus inferior},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Popp2022,
  author    = {Popp, Maria Corinna},
  title     = {Einfluss von neuropathischem Schmerz und dessen Behandlung mit D-4F auf die Expression von Abca1 in Ratten},
  doi       = {10.25972/OPUS-28150},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-281502},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {D-4F, an ApoA-I mimetic peptide, alleviates mechanical hyperalgesia after administration to rodents suffering from inflammatory and neuropathic pain. D-4F scavenges proalgesic oxidized lipids - as such an anti-inflammatory drug - but also activates ATP-binding cassette transporters (Abca1 and Abcg1) - as such an anti-atherosclerotic drug. Aim of the project was to investigate the impact of neuropathy and its treatment with D-4F on the expression of Abca1/Abcg1 as well as cytokines.},
  subject      = {ABC-Transporter},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Nelke2022,
  author    = {Nelke, Johannes},
  title     = {Entwicklung multi-funktioneller TNFRSF Rezeptorspezifischer Antik{\"o}rper-Fusionsproteine mit FcγR-unabh{\"a}ngiger Aktivit{\"a}t},
  doi       = {10.25972/OPUS-27985},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-279855},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Antik{\"o}rper, die gegen eine klinisch relevante Gruppe von Rezeptoren innerhalb der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF) gerichtet sind, darunter CD40 und CD95 (Fas/Apo-1), ben{\"o}tigen ebenfalls eine Bindung an Fc-Gamma-Rezeptoren (FcγRs), um eine starke agonistische Wirkung zu entfalten. Diese FcγR-Abh{\"a}ngigkeit beruht weitgehend auf der bloßen zellul{\"a}ren Verankerung durch die Fc-Dom{\"a}ne des Antik{\"o}rpers und ben{\"o}tigt dabei kein FcγR-Signalling. Ziel dieser Doktorarbeit war es, das agonistische Potenzial von αCD40- und αCD95-Antik{\"o}rpern unabh{\"a}ngig von der Bindung an FcγRs durch die Verankerung an Myelomzellen zu entfalten. Zu diesem Zweck wurden verschiedene Antik{\"o}rpervarianten (IgG1, IgG1-N297A, Fab2) gegen die TNFRSF-Mitglieder CD40 und CD95 genetisch mit einem einzelkettig kodierten B-Zell-aktivierenden Faktor (scBaff) Trimer als C-terminale myelom-spezifische Verankerungsdom{\"a}ne fusioniert, welche die Fc-Dom{\"a}ne-vermittelte FcγR-Bindung ersetzt. Diese bispezifischen Antik{\"o}rper-scBaff-Fusionsproteine wurden in Bindungsstudien und funktionellen Assays mit Tumorzelllinien untersucht, die einen oder mehrere der drei Baff-Rezeptoren exprimieren: BaffR, Transmembran-Aktivator und CAML-Interaktor (TACI) und B-Zell-Reifungsantigen (BCMA). Zellul{\"a}re Bindungsstudien zeigten, dass die Bindungseigenschaften der verschiedenen Dom{\"a}nen innerhalb der Antik{\"o}rper-scBaff-Fusionen gegen{\"u}ber der Zielantigene vollst{\"a}ndig intakt blieben. In Ko-Kulturversuchen von CD40- und CD95-responsiven Zellen mit BaffR-, BCMA- oder TACI-exprimierenden Verankerungszellen zeigten die Antik{\"o}rper-Fusionsproteine einen starken Agonismus, w{\"a}hrend in Ko-Kulturen mit Zellen ohne Expression von Baff-interagierenden Rezeptoren nur eine geringe Rezeptorstimulation beobachtet wurde. Die hier vorgestellten αCD40- und αCD95-Antik{\"o}rper-scBaff-Fusionsproteine zeigen also Myelom-spezifische Aktivit{\"a}t und versprechen im Vergleich zu herk{\"o}mmlichen CD40- und CD95-Agonisten geringere systemische Nebenwirkungen.},
  subject      = {Antigen CD40},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwarz2022,
  author    = {Schwarz, Gisela Maria},
  title     = {Regulation von c-MYC durch CIP2A im kolorektalen Karzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-27618},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-276181},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Das kolorektale Karzinom ist eines der h{\"a}ufigsten beim Menschen vorkommenden Karzinome [2]. Diesem liegen unterschiedliche Mutationen zugrunde, die in knapp 100\% der kolorektalen Karzinome zu einer {\"U}berexpression von MYC f{\"u}hren, welches als Transkriptionsfaktor maßgeblich den Zellzyklus, Proliferation und Vaskularisierung beeinflusst [10,16]. Damit stellt MYC ein potenzielles Therapieziel in der Behandlung des Kolorektalen Karzinoms dar. Zus{\"a}tzlich konnte in den letzten Jahren ein Onkoprotein namens CIP2A identifiziert werden, welches nach Depletion mit einem Verlust von MYC Protein einhergeht [69]. Zus{\"a}tzlich ist CIP2A ein unabh{\"a}ngiger prognostischer Faktor im Kolorektalen Karzinom [70]. Diese Arbeit konnte zeigen, dass CIP2A-depletierte Zellen einen deutlichen Wachstumsnachteil gegen{\"u}ber unbehandelten Zellen zeigen. Dieser Unterschied kann nicht durch eine gesteigerte Apoptose, sondern vielmehr durch einen verl{\"a}ngerten Zellzyklus erkl{\"a}rt werden. Weiterhin konnte eine neue Zelllinie mit DOX-induzierbarer shCIP2A hergestellt werden, die f{\"u}r weitere Experimente genutzt werden kann. Entgegen der Wirkweise im Zervixkarzinom [69], konnte im kolorektalen Karzinom kein Einfluss auf die Stabilit{\"a}t von MYC Protein durch CIP2A nachgewiesen werden. Auch konnte der Verlust von MYC nach CIP2A Knockdown nicht durch gleichzeitige Inhibierung des Abbaus, durch Okadas{\"a}ure, MG132 oder in den FBWX7-defizienten Zellen, verhindert werden. Stattdessen resultiert die Herunterregulation von CIP2A in einem leichten R{\"u}ckgang der MYC-mRNA Menge und einem deutlichen Verlust an MYC-Protein. In Zellen mit verschiedenen Konstrukten der MYC Transkripte kann dieser Verlust an MYC Protein auf eine translationelle Regulation in der 5'UTR zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden, was eine bisher nicht beschriebene Wirkweise von CIP2A darstellt. Da CIP2A in normalen Zellen praktisch nicht exprimiert ist [78], k{\"o}nnte dies ein m{\"o}gliches Ziel in der Tumortherapie darstellen. Dieses gilt es in weiteren Experimenten noch genauer zu untersuchen.},
  subject      = {Myc},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwab2022,
  author    = {Schwab, Bernhard},
  title     = {Zirkulierende microRNAs beim komplexen regionalen Schmerzsyndron},
  doi       = {10.25972/OPUS-26695},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-266959},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {CRPS ist eine anhaltende Schmerzerkrankung, die nach Verletzungen auftritt und mit einer variierenden Kombination von Symptomen aus den Bereichen Sensorik, Vasomotorik, Sudomotorik/{\"O}demen und Motorik verbunden ist. Die Physiologie des Krankheitsbildes ist nicht abschließend gekl{\"a}rt, allerdings wird eine komplexe Interaktion mehrerer Pathomechanismen als Ursache angenommen. Deshalb stellt das CRPS sowohl eine diagnostische als auch eine therapeutische Herausforderung dar. miRNAs sind kurze, einstr{\"a}ngige und nicht-codierende RNAs, die durch Inhibierung der Translation und Degradierung von mRNAs an der posttranskriptionellen Regulation der Genexpression beteiligt sind. Sie werden auch von den Zellen durch Exosomen, Mikrovesikel, Lipoproteine und Apoptose freigesetzt, sodass sie in unterschiedlichen K{\"o}rperfl{\"u}ssigkeiten nachgewiesen werden k{\"o}nnen. Bei vielen Erkrankungen kann eine Dysregulation der miRNA-Expression festgestellt werden, weshalb großes Interesse daran besteht, sie als Biomarker oder f{\"u}r therapeutische Ans{\"a}tze nutzbar zu machen. Die miRNAs miR-183, -21, -29b, -144, - 223 wurden bereits im Zusammenhang mit entz{\"u}ndlichen und neuropathischen Prozessen und der Dysruption von Immunobarrieren beschrieben. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob bei der Expression dieser miRNAs im Blut von CRPS-Patienten, Patienten mit einem komplikationslosen posttraumatischen Heilungsverlauf und von Kontrollen ohne ein vorangegangenes Trauma Unterschiede bestehen. Die Messungen erfolgten im Plasma, in Leukozyten und Exosomen, um dadurch auch die Regulation in den einzelnen Blutkomponenten vergleichen zu k{\"o}nnen. Tats{\"a}chlich fanden sich unterschiedliche miRNA-Expressionsprofile bei den verschiedenen Biomaterialien. Außerdem konnte bei einzelnen miRNAs ein Einfluss von Alter und Geschlecht auf die Expression nachgewiesen werden. Diese Beeinflussung war dar{\"u}ber hinaus auch abh{\"a}ngig vom untersuchten Biomaterial und vor allem bei den Exosomen besonders ausgepr{\"a}gt. In den Exosomen ergab sich eine signifikante Hochregulation von miR-223-5p bei den FK im Vergleich mit den CRPS-Patienten. Bei der Zusammenfassung der Daten von CRPS und FK fand sich außerdem eine negative Korrelation zwischen der miR-223-5p-Expression und dem CSS, sodass ein erh{\"o}htes Expressionsniveau mit einer milderen Krankheitsausbildung verbunden war. Hinsichtlich der traumanaiven Kontrollen war das Expressionsniveau der CRPS-Patienten hingegen unver{\"a}ndert. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass beim CRPS im Vergleich mit einem regelrechten Heilungsverlauf eine insuffiziente beziehungsweise ausbleibende posttraumatische Anpassung des miRNA-Spektrums vorliegt. Diese posttraumatische Regulation stellt eventuell eine wichtige Voraussetzung f{\"u}r den Ablauf eines komplikationslosen Heilungsprozesses dar. F{\"u}r miR-223-5p wurde bereits mehrfach eine antiinflammatorische Wirkung durch die Regulation von proinflammatorischen Rezeptoren und die Beeinflussung der Differenzierung von Makrophagen beschrieben. Eine verminderte Expression k{\"o}nnte somit zu einer Disposition f{\"u}r {\"u}berschießende Entz{\"u}ndungsreaktionen f{\"u}hren und dadurch zur Entwicklung von CRPS beitragen. Diese Ergebnisse weisen auf die Beteiligung zirkulierender und vor allem exosomaler miRNAs bei der Pathophysiologie des CRPS hin. Zur weiterf{\"u}hrenden Abkl{\"a}rung der pathophysiologischen Relevanz von miR-223-5p sind jedoch zus{\"a}tzliche Untersuchungen erforderlich. Dabei bleibt es zu pr{\"u}fen, ob eine verminderte miR-223-5p-Expression mit verst{\"a}rkten Entz{\"u}ndungsmarkern und einer verst{\"a}rkten proinflammatorischen Differenzierung von Makrophagen verbunden ist. Eine Abkl{\"a}rung der Herkunft der Exosomen k{\"o}nnte dabei helfen, zwischen einer lokalen und einer systemischen Reaktion zu unterscheiden. Die Beantwortung dieser Fragen k{\"o}nnte zu einem besseren Verst{\"a}ndnis beitragen, warum manche Patienten nach einem Extremit{\"a}tentrauma ein CRPS entwickeln und keinen normalen Heilungsverlauf erfahren.},
  subject      = {miR-223-5p},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Uttinger2022,
  author    = {Uttinger, Konstantin Lukas},
  title     = {Der antiproliferative Effekt des RNA-Polymerase I Inhibitors CX-5461 in Zellen kolorektaler Karzinomzelllinien auf zellul{\"a}rer und molekularer Ebene},
  doi       = {10.25972/OPUS-26503},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265033},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die halbmaximale (Proliferations-) inhibitorische Konzentration (IC50) vom RNA-Polymerase I-Inhibitor CX-5461 liegt f{\"u}r die getesteten sieben humanen kolorektalen Karzinomzell¬linien zwischen 0,7 und 3,1 µmol/L, f{\"u}r nicht-transformierte Fibroblasten bei 8,1 µmol/L. Der deutlich st{\"a}rkere antiproliferative Effekt von CX-5461 auf Tumorzellen l{\"a}sst somit ein m{\"o}gliches therapeutisches Fenster erkennen. CX-5461 (1 µmol/L und weniger) induziert einen persistierenden Zellzyklus-arretierten Zellph{\"a}notyp mit Seneszenz-assoziierter (SA) -Galaktosidase-Aktivit{\"a}t (SA-β-Gal). Die durch CX-5461 ausgel{\"o}ste verringerte Synthese ribosomaler RNA (rRNA)-Transkripte im Nucleolus, ein Subkompartiment des Nucleus, in dem die Transkription der ribosomalen DNA und Bildung von Pr{\"a}-Ribosomen stattfinden, hat eine St{\"o}rung der Ribosomen¬biogenese zur Folge. Diese als nucleol{\"a}rer Stress bezeichnete Situation ist mit zahlreichen Einzelph{\"a}nomen assoziiert wie der Akkumulation ribosomaler Proteine aufgrund eines durch CX-5461 verursachten Missverh{\"a}ltnisses bei der Synthese ribosomaler Proteine und rRNAs. Auch kommt es bei nucleol{\"a}rem Stress zur Aktivierung Zellzykusarrest-f{\"u}hrender Signalwege vermittelt durch DNA-Damage-Response, p53 und Retinoblastom (Rb). Die durch CX-5461 induzieren seneszenten Zellen lassen sich durch Kombination mit dem Bcl-Inhibitor und Senotlytikum Navitoclax in Apoptose {\"u}berf{\"u}hren. Das kombinierte Strategiekonzept demonstriert, dass der pro-proliferative Ph{\"a}notyp von Tumorzellen mit CX-5461 durch Induktion von Seneszenz effektiv gestoppt werden kann, um anschließend diese Zellen mit dem Bcl-Inhibitor Navitoclax gezielt in Apoptose zu {\"u}berf{\"u}hren. Der durch CX-5461 ausgel{\"o}ste seneszente Zellph{\"a}notyp zeigt sich sensitiv gegen{\"u}ber dem Apoptose-ausl{\"o}senden Effekt von Navitoclax - im Ggs. zu nicht-seneszenten Zellen. Basierend auf diesem Konzept deutet sich eine potentielle neue Strategie f{\"u}r eine Tumortherapie an, deren Grundlage die kombinierte Adressierung der beiden antiproliferativen Ph{\"a}nomene Seneszenz und Apoptose in soliden Tumorzellen wie dem kolorektalen Karzinom darstellt.},
  subject      = {Dickdarmkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{JiruHillmann2022,
  author    = {Jir{\`u}-Hillmann, Steffi},
  title     = {Schlaganfallversorgung: Europ{\"a}ische, deutsche und regionale Perspektiven},
  doi       = {10.25972/OPUS-26144},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-261445},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Seit Mitte der 1990er Jahre wurden nationale und regionale Schlaganfallregister in Europa etabliert, die Auskunft {\"u}ber die Versorgungsqualit{\"a}t von Schlaganfallpatienten geben. Bislang lagen nur wenige Daten zu zeitlichen Trends der akuten Schlaganfallversorgung vor. Diese sind jedoch essentiell, um beispielsweise Zusammenh{\"a}nge zwischen der Einf{\"u}hrung potentiell qualit{\"a}tsverbessernder Maßnahmen und der Entwicklung der Versorgungsqualit{\"a}t feststellen zu k{\"o}nnen. Die Behandlung von Schlaganfallpatienten auf Stroke Units ist aufgrund der eindeutigen Evidenz aus randomisierten- und Beobachtungsstudien zum Standard geworden. Bislang war unklar, ob demografische und klinische Charakteristika die direkte Aufnahme auf eine Stroke Unit beeinflussen. Zudem war nicht bekannt, ob und wenn ja, in welchem Ausmaß strukturelle Kriterien und der Anteil der Patienten, der auf eine Stroke Unit aufgenommen wurde, die Qualit{\"a}t der Stroke Unit Versorgung beeinflussen. Im Anschluss an die Akutbehandlung im Krankenhaus bzw. nach geeigneten Rehabilitationsmaßnahmen {\"u}bernehmen pflegende Angeh{\"o}rige h{\"a}ufig die Versorgung der Schlaganfallpatienten im h{\"a}uslichen Umfeld. Die aktuelle Situation der pflegenden Angeh{\"o}rigen von Schlaganfallpatienten in Deutschland ist bisher jedoch nur unzureichend evaluiert. In der vorliegenden Dissertation wurden zun{\"a}chst im Rahmen des „European Implementation Score"-Projektes zeitliche Trends der Qualit{\"a}t der akuten Schlaganfallversorgung in f{\"u}nf nationalen europ{\"a}ischen Schlaganfallregistern aus Deutschland, England/Wales/Nordirland, Polen, Schottland und Schweden nach zuvor definierten evidenzbasierten Qualit{\"a}tsindikatoren berechnet. Im zweiten Schritt wurde anhand von Daten der Arbeitsgemeinschaft Deutscher Schlaganfall Register (ADSR) evaluiert, ob demografische und klinische Patientencharakteristika die direkte Aufnahme auf eine Stroke Unit in Deutschland beeinflussen. Weiterhin wurde der Einfluss struktureller Charakteristika auf die Erf{\"u}llung von 11 evidenzbasierter Qualit{\"a}tsindikatoren in Krankenh{\"a}usern, die {\"u}ber eine regionale oder {\"u}berregionale Stroke Unit verf{\"u}gen, untersucht. Abschließend wurden im Rahmen des regionalen Telemedizinnetzwerkes TRANSIT-Stroke demografische und klinische Charakteristika von Schlaganfallpatienten, die 3 Monate nach dem Schlaganfall mit dem Erhalt von Pflege durch einen Angeh{\"o}rigen assoziiert waren, identifiziert. Zus{\"a}tzlich wurden mit standardisierten Erhebungsinstrumenten positive und negative Erfahrungen der Pflege eines Schlaganfallpatienten sowie die selbsteingesch{\"a}tzte Belastung (deutsche Version des Caregiver Reaction Assessment und Self-Rated Burden Scale) ausgewertet sowie Faktoren, die mit den Pflegeerfahrungen und Belastungen assoziiert sind, evaluiert. Auf europ{\"a}ischer Ebene konnten wir einen Zusammenhang zwischen der Einf{\"u}hrung eines neuen Qualit{\"a}tsindikators und der Verbesserung der Qualit{\"a}t beobachten. Dies galt insbesondere f{\"u}r die erstmalige Einf{\"u}hrung des Qualit{\"a}tsindikators Dysphagiescreening im deutschen -(2006) und schwedischen Schlaganfallregister (2007). Somit gibt es Hinweise darauf, dass das Monitoring der Qualit{\"a}t der Schlaganfallversorgung zu Qualit{\"a}tsverbesserungen bzw. auch zu einer vollst{\"a}ndigeren Dokumentation f{\"u}hrt. Insgesamt konnten wir ein qualitativ hohes Niveau der akuten Schlaganfallversorgung auf Stroke Units in Deutschland gem{\"a}ß evidenzbasierter Qualit{\"a}tsindikatoren feststellen. Patienten mit einem isch{\"a}mischen Schlaganfall, die am Wochenende aufgenommen wurden (p<0,0001), innerhalb von 3 Stunden nach Symptombeginn im Krankenhaus aufgenommen wurden (p<0,0001), hypertensiv waren (p<0,0001), unter einer Hyperlipid{\"a}mie (p<0,0001) litten, wurden mit einer h{\"o}heren Wahrscheinlichkeit auf einer Stroke Unit aufgenommen. Dagegen hatten Patienten mit einem schwereren Schlaganfall (NIHSS>15) eine geringere Chance, auf einer Stroke Unit aufgenommen zu werden (p<0,0001). Der Einfluss struktureller Charakteristika auf die Qualit{\"a}t der Stroke Unit Versorgung war gering. Eine Verbesserung der Qualit{\"a}t k{\"o}nnte noch durch einen h{\"o}heren Anteil der auf einer Stroke Unit aufgenommenen Patienten erreicht werden. Im Rahmen der Nachbefragung von Patienten im regionalen Telemedizinnetzwerk TRANSIT-Stroke stellten Frauen mit 70,1\% den gr{\"o}ßten Anteil der pflegenden Angeh{\"o}rigen dar. 74,4\% der pflegenden Angeh{\"o}rigen war {\"a}lter als 55 Jahre. In univariablen und multivariablen logistischen Regressionsanalysen waren ein hohes Alter, ein niedriger Barthel-Index bei Entlassung sowie das Vorliegen von Diabetes signifikant mit einer h{\"o}heren Wahrscheinlichkeit assoziiert, Pflege von einem Angeh{\"o}rigen zu erhalten. Der Großteil der pflegenden Angeh{\"o}rigen m{\"o}chte den Angeh{\"o}rigen pflegen und ist gleichzeitig dem Risiko gesundheitlicher Probleme ausgesetzt. Circa ein F{\"u}nftel der pflegenden Angeh{\"o}rigen berichtete finanzielle Belastungen aufgrund der Pflegesituation. Depressive Symptome der Patienten waren mit einer h{\"o}heren Belastung der pflegenden Angeh{\"o}rigen hinsichtlich der selbsteingesch{\"a}tzten Belastung und den positiven und negativen Erfahrungen assoziiert. J{\"u}ngere, m{\"a}nnliche Schlaganfallpatienten, mit einem milderen Schlaganfall, die mit einer Partnerin oder Ehepartnerin zusammenleben, scheinen sich oft nicht bewusst zu sein, dass sie Pflege erhalten. M{\"o}glich ist hier, dass sie die Unterst{\"u}tzung und Pflege als „normal" betrachten, w{\"a}hrend der Partner bzw. die Partnerin dies als tats{\"a}chliche Pflege wertet. Schlaganfallregister eignen sich, um die Qualit{\"a}t der Akutversorgung im Zeitverlauf zu monitorieren und Zusammenh{\"a}nge zwischen der Einf{\"u}hrung potentiell qualit{\"a}tsverbessernder Maßnahmen und der tats{\"a}chlichen Qualit{\"a}t darstellen zu k{\"o}nnen. Die Qualit{\"a}t der Stroke Unit Versorgung in Deutschland ist auf einem hohen Niveau. Eine Verbesserung der Qualit{\"a}t k{\"o}nnte noch durch einen h{\"o}heren Anteil der auf einer Stroke Unit aufgenommenen Patienten erreicht werden. Ein Großteil der Schlaganfallpatienten lebt im Anschluss an die Akutversorgung im h{\"a}uslichen Umfeld, in dem pflegende Angeh{\"o}rige eine wichtige Rolle bei der Versorgung spielen. Pflegenden Angeh{\"o}rigen ist ihre Aufgabe wichtig, sind jedoch aufgrund der Pflege zugleich Belastungen hinsichtlich ihrer Gesundheit, der Gestaltung ihres t{\"a}glichen Zeitplans und der Finanzen ausgesetzt.},
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