@phdthesis{Luetkens2019,
  author    = {Luetkens, Karsten Sebastian},
  title     = {Einfluss der chirurgischen Expertise auf die postoperative Morbidit{\"a}t am Beispiel der Ileostomar{\"u}ckverlagerung - eine retrospektive Analyse an 558 Patienten},
  doi       = {10.25972/OPUS-18566},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185662},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Ein protektives Ileostoma reduziert die schweren klinischen Folgen einer Anastomoseninsuffizienz nach Darmresektion wie Abszess, Sepsis und Tod. Die R{\"u}ckverlagerung des Ileostomas ist selbst mit einer nennenswerten Morbidit{\"a}ts- (3-40\%) und Mortalit{\"a}tsrate (0-4\%) verkn{\"u}pft. Dennoch gilt die ISRV als Ausbildungseingriff junger chirurgischer Weiterbildungsassistenten. In dieser Arbeit wurden alle erwachsene Patienten (n = 558), die eine ISRV im Zeitraum zwischen September 2008 und Januar 2017 erhalten haben, anhand einer prospektiv gesammelten Datenbank ermittelt und retrospektiv anhand der Patientenakten ausgewertet. Dabei wurden neben den Basis-Charakteristika der Patienten (Alter, Krankenversicherung, ASA, BMI, Raucheranamnese, Immunsuppression) und operativen Daten (Verschlusstechnik, Operationsdauer, Rate der segmentalen Darmresektionen, Adh{\"a}siolyse) erfasst. Die postoperativen Komplikationsraten, gemessen anhand der Clavien- Dindo-Klassifikation, und die L{\"a}nge des postoperativen Krankenhausaufenthaltes, wurden in Bezug auf den Ausbildungsstand des Operateurs analysiert. In der Facharzt-Kohorte (355 Patienten) zeigte sich eine signifikant k{\"u}rzere Operationsdauer. Unter Ber{\"u}cksichtigung m{\"o}glicher St{\"o}rfaktoren zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen bez{\"u}glich Major- Komplikationen. Die Rate an Anastomoseninsuffizienzen betrug 3\% und die Gesamt-Morbidit{\"a}tsrate 11\%. Da sich nur die Operationsdauer abh{\"a}ngig vom Ausbildungsstand des Chirurgen unterschiedlich zeigte, kann die ISRV als guter Ausbildungseingriff f{\"u}r junge chirurgische Assistenten in Weiterbildung gesehen werden.},
  subject      = {Ileostomar{\"u}ckverlagerung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Paul2019,
  author    = {Paul, Luisa},
  title     = {Charakterisierung von Individuen mit heterozygoter IGHD-Variante hinsichtlich B-Zell Differenzierung, Immunglobulin-Repertoire Entwicklung und Entstehung eines Antik{\"o}rpermangels},
  doi       = {10.25972/OPUS-18521},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185210},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Expression eines funktionsf{\"a}higen BZR ist essentiell f{\"u}r die Entwicklung und Differenzierung von B-Zellen, f{\"u}r deren Toleranzinduktion und Sekretion protektiver Antik{\"o}rper. Genetisch bedingte Defekte im BZR-Signaltransduktionsweg liegen den prim{\"a}ren Immundefekten mit vorwiegendem Antik{\"o}rpermangel („humoraler Immundefekt") zu Grunde. Naive B-Zellen in der Peripherie exprimieren den BZR als zwei Isotypen (IgM und IgD), wohingegen unreife B-Zellen im Knochenmark nur IgM exprimieren. Die Bedeutung f{\"u}r diese differentielle IgM/IgD-Expression ist nicht bekannt. Es wird jedoch der Expression von IgD eine Rolle in der Generierung hochaffiner Antik{\"o}rper und in der Regulation von B-Zell Toleranz zugeschrieben. In dieser Arbeit wurden die Familienmitglieder einer Indexpatientin klinisch, immunologisch und genetisch charakterisiert. Bei der Indexpatientin wurde ein Immundefekt im Sinne eines CVID diagnostiziert. Es zeigte sich eine auff{\"a}llige Expression von IgD auf naiven B-Zellen, zudem konnte eine Variante in dem f{\"u}r IgD kodierenden IGHD-Gen nachgewiesen werden. Es konnte keine Korrelation zwischen dem Auftreten des Immundefektes und der p.Pro6Leu IGHD-Variante nachgewiesen werden. Ebenso zeigte sich bei den Tr{\"a}gern der IGHD-Variante kein Hinweis auf eine St{\"o}rung der B-Zell Differenzierung oder ein Defekt der spezifischen Antik{\"o}rperproduktion. Somit scheint die untersuchte p.Pro6Leu IGHD-Variante nicht urs{\"a}chlich f{\"u}r den klinischen und immunologischen Ph{\"a}notyp der Indexpatientin zu sein. Inwieweit die Variante ein relatives Risiko f{\"u}r die Entwicklung eines CVID darstellt, kann aus der Untersuchung der Familie nicht beurteilt werden und m{\"u}sste in einer gr{\"o}ßeren CVID-Kohorte evaluiert werden. Da aus Untersuchungen von transgenen/knock-out Mausmodellen eine Bedeutung von IgD f{\"u}r die Regulation der peripheren B-Zell Toleranz vermutet wird, nutzten wir in dieser Arbeit charakterisierte heterozygote Tr{\"a}ger der IGHD-Variante als „genetisches Modell" zur Analyse der Bedeutung von IgD f{\"u}r die Entwicklung des Immunglobulin-Repertoires naiver B-Zellen des Menschen. Die durch allelische Exklusion bedingte chim{\"a}re Situation der IgD-Expression naiver B-Zellen bei heterozygoten IGHD-Variantentr{\"a}gern machte den direkten Vergleich zwischen IgD+ Wildtyp-Populationen und IgD- Mutante im gleichen Organismus m{\"o}glich. In den Untersuchungen des Immunglobulin-Repertoires von transitionalen und reifen, naiven B-Zellen in diesen Individuen zeigten sich jedoch keine wegweisenden Unterschiede zwischen IgD+ und IgD- Populationen. Insbesondere auch charakteristische Motive des Immunglobulin-Repertoires, die auf eine Autoreaktivit{\"a}t des kodierten Immunglobulins hin¬weisen (VH4-34 Gensegment, lange CDR3-Region, positive Ladung und Hydrophobizit{\"a}t der CDR3-Region) waren nicht unterschiedlich zwischen beiden Zellpopulationen. Somit scheint entweder die Expression von IgD auf naiven B-Zellen beim Menschen keinen Einfluss auf die Immunglobulin-Repertoire Entwicklung und die Regulation der Toleranzinduktion zu haben oder die verwendete Methodik ist nicht sensitiv genug, um m{\"o}gliche Auff{\"a}lligkeiten zu detektieren. Hier w{\"u}rde sich f{\"u}r zuk{\"u}nftige Untersuchungen des Immunglobulin-Repertoires eine Hochdurchsatzsequenzierung mittels next-generation sequencing und f{\"u}r die Analyse der Autoreaktivit{\"a}t die Expression und Reaktivit{\"a}tstestung monoklonaler Antik{\"o}rper aus individuellen B-Zellen anbieten.},
  subject      = {Immundefekt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Engel2019,
  author    = {Engel, Jakob},
  title     = {Untersuchung der Korrelation von Genotyp und Ph{\"a}notyp bei der Hypophosphatasie},
  doi       = {10.25972/OPUS-18175},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-181751},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Arbeit zeigt, dass die Symptome der HPP sehr variabel und unterschiedlich stark auftreten k{\"o}nnen. Dies erschwert die klinische Diagnosestellung der Erkrankung. Nahezu alle Patienten berichteten von starken Knochen-, Gelenk,- und Muskelschmerzen, von Karies und Parodontose sowie von vermehrten Frakturen, die zum Teil weitere chronische Schmerzen und Wiederholungsfrakturen erzeugen. Eine deutlich verminderte Leistungsf{\"a}higkeit im Vergleich zu Gleichaltrigen wurde ebenso h{\"a}ufig angegeben. Es konnte keine eindeutige Ph{\"a}notyp -  Genotyp Korrelation gefunden werden, allerdings geben die Daten einen deutlichen Hinweis, dass Patienten mit zwei Mutationen am st{\"a}rksten symptomatisch betroffen sind. Ebenfalls konnten keine Unterschiede zwischen dominant negativen Mutationen und nicht dominant negativen Mutationen gefunden werden.},
  subject      = {Hypophosphatasie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mineif2019,
  author    = {Mineif, Anna Teresa},
  title     = {Entwicklung und Charakterisierung eines humanen oralen Plattenepithelkarzinom{\"a}quivalentes},
  doi       = {10.25972/OPUS-18551},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185512},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Trotz hochmoderner Technologien und ausgefeilter therapeutischer und rekonstruktiver chirurgischer Heilungsmethoden betr{\"a}gt die 5-Jahres {\"U}berlebensrate bei der Diagnose PECA der Mundh{\"o}hle im Durchschnitt auch im Jahre 2017 nur 55 \% und die Heilungsmethoden haben sich in den letzten drei Jahrzehnten kaum verbessert. Umso wichtiger ist es deshalb, die Forschung voranzutreiben und ein aussagekr{\"a}ftiges Tumormodell zu etablieren, das bei der Entwicklung neuer Therapieans{\"a}tze schnell und sicher gute Ergebnisse liefert. In dieser Studie soll mit Hilfe des Tissue Engineering (TE) ein in gesunder Mundschleimhaut (MSH) integriertes 3D-Tumormodell generiert werden, welches bestm{\"o}glich die Analyse pathologischer Mechanismen im Tumorzentrum, sowie im Randbereich von gesundem und erkranktem Gewebe, und auch die Analyse der Auswirkungen neuartiger Chemotherapeutika auf gesunde und maligne Zellen in direkter Nachbarschaft erm{\"o}glicht - ohne Tierversuche. In der Konsequenz k{\"o}nnte ein erheblicher Fortschritt mit h{\"o}heren Erfolgsaussichten der Therapieans{\"a}tze erzielt werden. Es wird ein Tumormodell generiert, in dem auf Basis eines gesunden MSH-Modells Tumorzellen eingebracht werden, um - genauso, wie die Tumorentstehung in vivo von statten gehen w{\"u}rde - Tumorentstehung und Tumorwachstum in der Umgebung von gesunder MSH analysieren zu k{\"o}nnen. Das Modell basiert dabei auf einer Matrix aus dezellularisierter, porciner, small-intestinal-submucosa (SIS/MUC), die mit prim{\"a}ren Fibroblasten, prim{\"a}ren Keratinozyten und Tumorzellen der Tumorzelllinie FaDu besiedelt wird. Eine Besonderheit der FaDu-Zellen ist die vorangegangene Transduktion mit dem Lentivirus RFP - um die eingewanderten Zellen von gesunden Zellen unterscheiden zu k{\"o}nnen. Der Vorgang der Transduktion war gelungen und es konnte eine Fluoreszenz der noch in Zellkulturschalen kultivierten Zellen erzielt werden. Allerdings waren die fluoreszierenden Zellen in den fixierten Schnitten nicht mehr nachweisbar. Zur Generierung eines Tumormodelles wurden auf Basis eines OM{\"A} drei unterschiedliche Applikationsformen zur Integration von Tumorzellen getestet. Die Integration von Tumorzellen fand in Form von Spots, Sph{\"a}roiden oder Tumorzellgemischen (prim. Keratinozyten/FaDu-Zellen) in zuvor kultivierte gesunde OM{\"A} statt. Dabei sollte das Applizieren von Spots oder Sph{\"a}roiden das Tumorzellwachstum auch in der Umgebung von gesundem Gewebe initiieren. Dies w{\"u}rde die M{\"o}glichkeit schaffen, auch in vitro, gesundes neben pathologischem Gewebe und den {\"U}bergang dazu genau analysieren zu k{\"o}nnen. Es sollen sowohl die optimale Konzentration der Tumorzellen, welche f{\"u}r die Entstehung von Tumoren n{\"o}tig ist, als auch die geeignetste Applikationsmethode eruiert werden, um optimale Tumormodelle zuverl{\"a}ssig reproduzierbar ansetzen zu k{\"o}nnen. Die Modelle wurden histologisch und immunhistochemisch analysiert und die Ergebnisse mit ermittelten TEER-Werte in Korrelation gesetzt. In dieser Arbeit konnte mit der Applikation von Spots oder Sph{\"a}roiden kein suffizientes Tumorwachstum in Umgebung von gesunder MSH erzielt werden. Die Zellen lagen ohne Reaktion des angrenzenden Stratum corneums auf der zu stark ausgepr{\"a}gten Hornschicht der OM{\"A} auf und es war keine Einwanderung in das darunterliegende Gewebe m{\"o}glich. Allerdings ist es gelungen, durch Applikation eines Zellgemisches variierender Mischungsverh{\"a}ltnisse von prim{\"a}ren Keratinozyten und Tumorzellen der Zelllinie FaDu ein 3D-Tumorwachstum unterschiedlicher Malignit{\"a}tsstufen zu initiieren. Je kleiner das Mischungsverh{\"a}ltnis und je h{\"o}her in der Konsequenz die Anzahl der FaDu-Tumorzellen, desto ausgepr{\"a}gter waren die morphologischen Anzeichen einer Tumorbildung. Abh{\"a}ngig vom Mischungsverh{\"a}ltnis war dabei die Auspr{\"a}gung des Tumors. Auch wenn dadurch keine Kombination von gesundem und pathologischem Gewebe in einem Modell mehr imitiert werden konnte, so konnten zumindest nach histologischen und immunhistochemischen Untersuchungen eindeutige pathologische, maligne Tumormodelle generiert werden. Die Tumormodelle zeigten durchgehend Zell- und Kernpleomorphismen, atypische und vermehrte suprabasale Mitosen, eine St{\"o}rung der normalen Gewebearchitektur, die Ausbildung von Interzellularbr{\"u}cken, Einzelzelldyskeratosen und Verhornungsknospen, sowie Stellen der Durchbrechung der Basalmembran und Invasion von Tumorzellen in die darunterliegende Lamina propria. All das sind eindeutige Kennzeichen malignen Wachstums Auch die Ergebnisse der TEER-Wert Messung stimmten mit den morphologischen Entwicklungen der Modelle {\"u}berein. So stiegen die TEER-Werte der Kontrollmodelle konsequent an, was f{\"u}r eine deutliche Entwicklung von kontinuierlichem Gewebe spricht und im Gegensatz dazu fielen die TEER-Werte im zeitlichen Verlauf der Tumormodelle, bei denen die Basalmembran und somit die Kontinuit{\"a}t des Gewebes durchbrochen wurde rapide ab, bzw. lagen im konstant niedrigen Bereich. Der Erfolg der Etablierung dieses zuverl{\"a}ssig rekonstruierbaren 3D, in vitro generierten Tumormodells, das der in vivo Situation eines Plattenepithelkarzinoms sehr nahekommt, bietet der Wissenschaft eine sehr gute M{\"o}glichkeit, weitere Studien zum Tumorwachstum durchzuf{\"u}hren. Außerdem kann die Weiterentwicklung und Verbesserung vielversprechender, neuartiger chemotherapeutischer und radiologischer Therapieverfahren erheblich voran¬getrieben und dadurch die Heilungschancen mit geringeren Nebenwirkungen f{\"u}r den Patienten verbessert und eine erh{\"o}hte Lebensqualit{\"a}t erzielt werden.},
  subject      = {orales Plattenepithelkarzinom{\"a}quivalent},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Carl2019,
  author    = {Carl, Sophia Leonie},
  title     = {Untersuchungen zum Einfluss serotonerger Genvariationen auf olfaktorische Performanz},
  doi       = {10.25972/OPUS-18541},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185418},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Einige psychiatrische Erkrankungen gehen mit einer Ver{\"a}nderung der Riechfunktion einher. In aktuellen Tiermodellen wurde durch Stimulation der Raphe Kerne, die unter anderem zum Bulbus Olfaktorius projizieren, das serotonerge System als Einflussfaktor der Riechfunktion erkannt. Unsere Hypothese geht davon aus, dass das serotonerge System die Riechleistung beeinflussen k{\"o}nnte. Um diese Hypothese zu {\"u}berpr{\"u}fen, wurden drei Gene des serotonergen Systems und deren psychiatrisch relevante Genpolymorphismen ausgew{\"a}hlt und untersucht: TPH2 (Tryptophanhydroxylase 2, rs4570625), 5-HTTLPR (Serotonintransporter-L{\"a}ngenpolymorphismus) und 5-HT2C (Serotonintransporter, rs3813929). Insgesamt wurden 173 gesunde Kinder eingeschlossen und auf deren Riechleistung (Riechschwelle und Diskrimination) hin mittels des Sniffin'Sticks Tests untersucht. Tr{\"a}ger des T-Allels des TPH2-Polymorphismus sowie Tr{\"a}ger des s-Allels, des 5-HTTLPR wiesen eine signifikant bessere Diskrimination von Ger{\"u}chen auf. Der Effekt des 5-HTTLPR ließ sich auf die M{\"a}dchen in der Stichprobe zur{\"u}ckf{\"u}hren. Der Genpolymorphismus des 5-HT2C Rezeptors wirkte sich nicht signifikant auf die Riechleistung aus. In Bezug auf die Riechsensitivit{\"a}t zeigten sich keine signifikanten Modulationen durch die untersuchten Genvarianten. Gene des serotonergen Systems {\"u}ben bei gesunden Kindern einen modulierenden Einfluss auf die Riechfunktion aus, insbesondere auf die Riechdiskrimination. Von besonderer Bedeutung scheinen in diesem Zusammenhang der Serotonintransporter 5-HTTLPR und das Syntheseenzym TPH2 zu sein.},
  subject      = {Riechen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Streng2019,
  author    = {Streng, Katja},
  title     = {Erfassung der k{\"o}rperlichen Aktivit{\"a}t mittels Accelerometrie und Pedometrie},
  doi       = {10.25972/OPUS-18542},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185428},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Accelerometrie und Pedometrie sind objektive Verfahren zur Erfassung k{\"o}rperlicher Aktivit{\"a}t, wobei die Accelerometrie die Intensit{\"a}t k{\"o}rperlicher Bewegung durch Messung der Beschleunigung zeitlich hochaufgel{\"o}st misst, w{\"a}hrend bei der Pedometrie die Zahl der Schritte, typischerweise {\"u}ber einen ganzen Tag, erfasst wird. Ziel dieser Studie war es, das Pedometer-Modell Omron HJ-322 und zwei Accelerometer-Modelle der Marke ActiGraph (Modell GT1M und dessen Nachfolger GT3X+) hinsichtlich ihrer Beschreibung von Aktivit{\"a}t unter Alltagsbedingungen miteinander zu vergleichen. Dies erfolgte durch das parallele Tragen der jeweiligen Ger{\"a}te {\"u}ber 7 Tage durch 40 gesunden Probanden sowie 15 Mukoviszidose-Patienten, bei welchen die Aktivit{\"a}tsmessung im Rahmen der Studie ACTIVATE-CF (internationale Multicenterstudie zur Untersuchung der Auswirkung k{\"o}rperlicher Aktivit{\"a}t auf den Krankheitsverlauf bei Mukoviszidose) durchgef{\"u}hrt wurde. W{\"a}hrend eine Vergleichbarkeit zwischen beiden Accelerometer-Modellen gegeben ist, zeigten sich deutliche Unterschiede in der Schrittz{\"a}hlung zwischen Accelerometer und Pedometer. Starke Zusammenh{\"a}nge zwischen der mittels Schrittz{\"a}hler gemessenen Schrittzahl und verschiedenen Aktivit{\"a}ts-Indikatoren der Accelerometer konnten nachgewiesen werden.},
  subject      = {K{\"o}rperliche Aktivit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mathmann2019,
  author    = {Mathmann, Annika},
  title     = {Die Bedeutung von Vorhofflimmern f{\"u}r ICD-Tr{\"a}ger - Auswertung von Patientendaten},
  doi       = {10.25972/OPUS-18519},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185190},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Der implantierbare Kardioverter/Defibrillator wird zum Schutz vor einem pl{\"o}tzlichen Herztod aufgrund maligner Herzrhythmusst{\"o}rungen eingesetzt. Detektionsalgorithmen sollen dabei den Herzrhythmus korrekt klassifizieren und bei ventrikul{\"a}ren Tachykardien eine Therapie mittels {\"U}berstimulation oder Schockabgabe ausl{\"o}sen, nicht jedoch bei tachykardem Vorhofflimmern. Die Vermeidung solcher inad{\"a}quater Therapieabgaben stellt eine Herausforderung an die Detektionsalgorithmen der Implantate da. Bei steigender Pr{\"a}valenz des Vorhofflimmerns auch bei ICD-Tr{\"a}gern stellt sich daher die Frage nach dem Einfluss dieser Rhythmusst{\"o}rung auf die Versorgung dieser Patientengruppe. In der vorliegenden Arbeit sind retrospektiv die Daten von ICD-Tr{\"a}gern mit Vorhofflimmern und ICD-Tr{\"a}gern ohne Vorhofflimmern bez{\"u}glich der gew{\"a}hlten Implantate, H{\"a}ufigkeit ad{\"a}quater und inad{\"a}quater Therapieabgaben und der daraus resultierenden Maßnahmen untersucht worden. In der Auswertung zeigt sich, dass Patienten mit Vorhofflimmern tendenziell mehr inad{\"a}quate Therapien erlitten und signifikant h{\"a}ufiger hospitalisiert werden mussten. Anhand der Daten zeigt sich, dass Vorhofflimmern maßgeblich die Versorgung dieser Patientengruppen beeinflusst.},
  subject      = {Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schies2019,
  author    = {Schies, Christine Lisa},
  title     = {Totalsynthese von Mbandakamin A und Weiteren Dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloiden mit Antiplasmodialer Aktivit{\"a}t sowie HPLC-ECD-Analyse Inh{\"a}rent Chiraler Metallocorrole},
  doi       = {10.25972/OPUS-18501},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185012},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Tropische Infektionskrankheiten sind noch immer die Haupttodesurache in vielen L{\"a}ndern der Dritten Welt. Unter ihnen ist Malaria neben der Immunschw{\"a}chekrankheit AIDS und Tuberkulose am weitesten verbreitet. Laut WHO erkrankten allein im Jahr 2016 rund 216 Millionen Menschen an Malaria und weltweit verstarben 445.000 Menschen an den Folgen dieser Infektion. Solange die Wirksamkeit des Impfstoffs RTS,S/AS01 gegen Malaria noch Schwachstellen aufweist und andere Impfstoff-Kanditaten sich noch in pr{\"a}klinischen Testphasen befinden, ist vor allem die Entwicklung neuer Wirkstoffe, auch im Hinblick auf die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herk{\"o}mmliche Medikamente, weiterhin eine dringende Aufgabe. Eine vielversprechende Wirkstoffklasse mit interessanten strukturellen Eigenschaften und einer ungew{\"o}hnlichen Biosynthese aus Acetat-Einheiten sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide aus den beiden pal{\"a}otropischen Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und Ancistrocladaceae. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide sind hervozuheben aufgrund ihrer exzellenten Aktivit{\"a}t gegen Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria tropica, sowie wegen ihrer Wirksamkeit gegen Erreger weiterer Krankheiten wie beispielsweise AIDS, Leishmaniose und Afrikanische Trypanosomiasis. Auch im Kampf gegen maligne Erkrankungen wie Leuk{\"a}mie und pankreatischen Krebs werden sie aufgrund ihrer cytotoxischen Eigenschaften als vielversprechende Leitstrukturen betrachtet. Die strukturell beeindruckendsten Naphthylisochinolin-Alkaloide sind die dimeren Mbandakamine, die von unserer Arbeitsgruppe vor einiger Zeit aus einer kongolesischen Ancistrocladus-Liane isoliert wurden. Sie besitzen sieben stereogene Elemente und sind die ersten nat{\"u}rlich vorkommenden Dimere mit einer h{\"o}chst unsymmetrischen 6',1''-gekuppelten zentralen Biarylachse. Diese impliziert eine außergew{\"o}hnlich hohe sterische Hinderung an der zentralen Achse, wie sie noch in keinem anderen dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden wurde. Verbunden mit ihren bemerkenswerten und vielseitigen pharmakologischen Wirkeigenschaften sind sie ausgesprochen interessante Molek{\"u}le f{\"u}r eine synthetische Erschließung. Ziel dieser Arbeit war die erstmalige Totalsynthese von Mbandakamin A und B sowie die Synthese ihrer monomeren H{\"a}lften 5-epi-Korupensamin E und 8-O-Methylkorupensamin A. Zudem sollten weitere Naphthylisochinolin-Dimere, die bei der Synthese der Mbandakamine anfallen, isoliert und charakterisiert werden. Alle neuen mono- und dimeren Naphthylisochinoline sollten abschließend am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivit{\"a}t getestet werden. Zus{\"a}tzlich gelang im Rahmen eines Kooperationsprojekts erstmals die stereochemische Charakterisierung des strukturell ganz neuartigen, inh{\"a}rent chiralen Wolframbiscorrols durch online HPLC-ECD-Analyse in Kombination mit quantenchemischen Rechnungen.},
  subject      = {Naphthylisochinolin-Alkaloide},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ferber2019,
  author    = {Ferber, Elena},
  title     = {Transkriptionelle, metabolische und physiologische Anpassung nach Selbstintoxikation mit reaktiven Sekund{\"a}rstoffen: die Glukosinolat-Bombe in Arabidopsis thaliana},
  doi       = {10.25972/OPUS-18511},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185116},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {In Brassicaceae werden bei einer Gewebszerst{\"o}rung unreaktive Glukosinolate durch das Enzym Myrosinase hydrolysiert. Es entstehen reaktive Substanzen wie Isothiocyanate (ITCs). Da diese Reaktion sehr schnell erfolgt wird sie auch als Senf{\"o}l-Glukosid-Bombe bezeichnet. In Arabidopsis thaliana erfolgt nach Verwundung und Pathogeninfektion eine massive Akkumulation des ITCs Sulforaphan (SF), welches eine reaktive elektophile Spezies (RES) darstellt. Zu der Gruppe der RES z{\"a}hlen auch einige Oxylipine mit einer α,β-unges{\"a}ttigten Carbonylgruppen wie 12-oxo-Phytodiens{\"a}ure (OPDA) oder Phytoprostan A1 (PPA1). Die F{\"a}higkeit der kovalenten Modifikation von Peptiden und Proteinen gilt als essentiell sowohl f{\"u}r die toxischen als auch die Gen-induzierenden Eigenschaften der RES. Neben ihrer Reaktivit{\"a}t spielt auch die Lipophilie eine Rolle f{\"u}r die F{\"a}higkeit {\"u}ber Membranen zu diffundieren und unspezifisch an Proteine zu binden. Die in der vorliegenden Arbeit durchgef{\"u}hrten Transkriptomanalysen an Arabidopsis-Keimlingen mit sub-toxischen Konzentrationen von SF, Benzylisothiocyanat (BITC) und dem Oxylipin Prostaglandin A1 (PGA1) zeigten, dass strukturell sehr verschiedene RES einen gemeinsamen Satz von 55 Genen induzieren. Unter diesen befanden sich verschiedene Hitzeschock-, Stressassoziierte- und Detoxifizierungsgene. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung {\"u}ber eine Muster-spezifische Erkennung der RES erfolgt. Als einen m{\"o}glichen Mechanismus der RES-vermittelten Geninduktion wird die Regulation durch die Ver{\"a}nderung des zellul{\"a}ren Redox-Potentials als Folge kovalenter Modifikation von GSH durch RES diskutiert. Die Untersuchung der GSH-Gehalte sowie des Redox-Potential nach Behandlung mit sub-toxischen RES-Konzentrationen in Arabidopsis-Keimlingen zeigte jedoch unter den getesteten Bedingungen keine Ver{\"a}nderung. Neben dem Erkennungs- und Signaltransduktionsmechanismus ist auch die biologische Bedeutung von RES f{\"u}r die Vermittlung einer Stresstoleranz noch weitgehend unklar. Durch die Untersuchung der Genexpression in Arabidopsis-Pflanzen nach Verwundung konnte gezeigt werden, dass eine wundinduzierte Akkumulation von SF zur Induktion einiger Gene der Hitzeschockreaktion (HSR) im Wildtyp, jedoch nicht in der myrosinase-defiziten tgg1tgg2-Mutante f{\"u}hrte. Auch in der Transkriptomanalyse war nach RES-Gabe ebenfalls eine starke Induktion hitze-responsiver Gene, deren Regulation {\"u}ber den Masterregulator dem Hitzeschock-TF A1 vermittelt wird, zu beobachten. Besonders die Induktion der HSPs, welche als Chaperone fungieren und damit Thiolgruppen von Proteinen vor Modifikation sch{\"u}tzen k{\"o}nnen, haben vermutlich bei chemischer Intoxikation protektive Eigenschaften f{\"u}r die Zellen. Tats{\"a}chlich zeigte sich unter den gew{\"a}hlten Bedingungen die hsfa1a,b,d,e-Mutante empfindlicher gegen{\"u}ber ITCs als der Wildtyp. Die F{\"a}higkeit, eine HSR ausbilden zu k{\"o}nnen, scheint in Arabidopsis bei chemischer Intoxikation eine bedeutende Rolle zu spielen. Eine Vorbehandlung mit RES wie SF, BITC oder dem HSP90-Inhibitor Radicicol in Arabidopsis-Keimlingen konnte eine Schutzwirkung vor chemischer Intoxikation vermitteln. Dies erfolgte jedoch nicht nach Behandlung mit moderater Hitze (zwei Stunden, 37 °C). Somit scheint die HSR alleine nicht ausreichend f{\"u}r den Aufbau eines effektiven Schutzes vor BITC-Intoxikation zu sein. Als metabolische Antwort von Arabidopsis-Keimlingen auf Intoxikation mit RES konnte eine konzentrationsabh{\"a}ngige Senkung der maximalen Quantenausbeute am Photosystem II (PSII), sowie gleichzeitig eine Akkumulation an TAG-Spezies beobachtet werden. Diese metabolische Reaktion ist in der Literatur bereits als Schutz gegen Hitzestress beschrieben. Die Bedeutung der TAG-Akkumulation nach chemischem ITC-Stress ist noch unklar.},
  subject      = {Ackerschmalwand},
  language  = {de}
}
@misc{HoosLooseBuenner2019,
  author    = {Hoos, Olaf and Loose, Julia and B{\"u}nner, Laura},
  title     = {Zentrale Gelingensbedingungen inklusiver Hochschulbildung f{\"u}r Studierende mit Behinderung und chronischer Erkrankung (Handreichung)},
  doi       = {10.25972/OPUS-18586},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185866},
  pages     = {4},
  year      = {2019},
  abstract  = {Eine Handreichung f{\"u}r vielbesch{\"a}ftigte Lehrende und HochschulakteurInnen zur Ber{\"u}cksichtigung der Belange von Studierenden mit Behinderung und chronischer Erkrankung},
  language  = {de}
}
@techreport{HoosLooseBuenner2019,
  author    = {Hoos, Olaf and Loose, Julia and B{\"u}nner, Laura},
  title     = {Zentrale Gelingensbedingungen inklusiver Hochschulbildung f{\"u}r Studierende mit Behinderung und chronischer Erkrankung},
  doi       = {10.25972/OPUS-18587},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185870},
  pages     = {102},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Ratifizierung der Behindertenrechtskonvention der Vereinten Nationen (UN-BRK) sowie die Empfehlung der Hochschulrektorenkonferenz (HRK) „Eine Hochschule f{\"u}r Alle" im Jahre 2009 forderten die deutschen Hochschulen dazu auf, eine gleichberechtigte und diskriminierungsfreie Teilhabe von Studierenden mit studienerschwerender Beeintr{\"a}ch-tigung und chronischer Erkrankung (SmB) an der Hochschulbildung durch angemessene Vorkehrungen und geeignete Maßnahmen zur Herstellung von Barrierefreiheit sicherzustellen. In diesem Kontext wurde 2017 der Forschungs- und Praxisverbund „Inklusion an Hochschulen und barrierefreies Bayern" von sechs bayerischen Hochschulen gegr{\"u}ndet, in dessen Rahmen Einzelinitiativen, in Form von Forschungs- und Praxisprojekten, verfolgt wurden, die zur Entwicklung einer inklusionsorientierten Hochschule beitragen sollen. Die Julius-Maximilians-Universit{\"a}t widmete sich als eines der sechs Verbundmitglieder in einem Teilprojekt der Identifizierung zentraler Gelingensbedingungen inklusiver Hochschulbildung f{\"u}r SmB in Bayern. Hierzu wurden neben einer ausf{\"u}hrlichen Analyse der nationalen und internationalen Befundlage ein empirischer Mixed-Methods-Ansatz genutzt. Dieser verkn{\"u}pfte problemzentrierte qualitative Interviews mit bayerischen Beauftragten und Berater/innen f{\"u}r Studierende mit Behinderung und chronischer Erkrankung (n=13) sowie Lehrenden (n=20) unterschiedlicher Fakult{\"a}ten zu deren themenspezifischen Qualifikationen und Einstellungen mit einer anschließenden quantitativen Erhebung bayerischer Hochschullehrender (n=807) an f{\"u}nf Hochschulen, welche mit Hilfe einer daf{\"u}r validierten deutschen {\"U}bersetzung eines etablierten themenspezifischen internationalen Befragungs-instruments durchgef{\"u}hrt wurde. Es ließen sich {\"u}bergeordnet vier zentrale Gelingens-bedingungen f{\"u}r eine inklusionsorientierte Hochschulbildung identifizieren: (1) Ein ad{\"a}quater Wissensstand in Bezug auf themenrelevante gesetzliche und beeintr{\"a}chtigungs-bezogene Aspekte, (2) ein hinreichendes Maß an Sensibilit{\"a}t f{\"u}r und eine positive Einstellung zu SmB, (3) eine nachhaltige F{\"o}rderung von themen- und adressatenspezifischen Weiterbildungen und (4) Netzwerkf{\"o}rderung. Als konkrete zugeh{\"o}rige Handlungs-empfehlungen lassen sich daraus ableiten: Die St{\"a}rkung von Beauftragten- und themen-relevanten Netzwerken, die nachhaltige Weiterbildungsf{\"o}rderung, die Ber{\"u}cksichtigung der besonderen Bed{\"u}rfnisse von SmB im Rahmen des Qualit{\"a}tsmanagements der Lehre, die besondere Sensibilisierung aller Akteur/innen f{\"u}r die Studieneingangsphase sowie die Schaffung themenspezifischer Informations- und Anreizsysteme f{\"u}r Professor/innen.},
  subject      = {Studium mit Behinderung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weigel2019,
  author    = {Weigel, Tobias Maximilian},
  title     = {Entwicklung von 3D-Herzschrittmacher-Elektroden auf Basis von Kohlenstoffnanofasern},
  doi       = {10.25972/OPUS-17636},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176362},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Herzschrittmachersysteme sind eine weitverbreitete M{\"o}glichkeit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu behandeln. Wegen der nat{\"u}rlichen Reaktion des Immunsystems auf Fremdk{\"o}rper, erfolgt aber eine fortschreitende Verkapselung der Herzschrittmacherelektrode. Die Folge ist eine ansteigende Verminderung der Stimulationseffizienz durch Erh{\"o}hung der Anregungsschwelle. Die Integration der Elektrode in das Gewebe ist dabei mangelhaft und wird bestimmt durch Implantateigenschaften wie Gr{\"o}ße, Flexibilit{\"a}t und Dimensionalit{\"a}t. Um die Integration zu verbessern, stellen dreidimensionale (3D) bzw. gewebeartige Elektroden eine Alternative zu den derzeit verwendeten planaren Metallelektroden dar. Zur Entwicklung einer leitf{\"a}higen, 3D und faserf{\"o}rmigen Elektrode wurden in dieser Arbeit Kohlenstoff-Nanofaser-Scaffolds {\"u}ber Elektrospinnen hergestellt. Durch die Modifikation des Faserger{\"u}stes mit Natriumchlorid (NaCl) w{\"a}hrend der Scaffoldherstellung, konnte das Fasernetzwerk aufgelockert und Poren generiert werden. Die Kohlenstofffaser-Elektroden zeigten einen effizienten Energie{\"u}bertrag, welcher vergleichbar mit heutigen Titannitrid (TiN) -Elektroden ist. Die Auflockerung des Fasergewebes hatte eine verbesserte Flexibilit{\"a}t des Faserscaffolds zu Folge. Neben der Flexibilit{\"a}t, konnte auch die Infiltration von Zellen in das por{\"o}se Faserscaffold erheblich verbessert werden. Dabei konnten Fibroblasten durch das gesamte Scaffold migrieren. Die Kompatibilit{\"a}t mit kardialen Zellen, die Grundvoraussetzung von Herzschrittmacherelektroden, wurde in vitro nachgewiesen. Durch die Kombination aus dem 3D-Elektrodenger{\"u}st mit einer Co-Kultur aus humanen Kardiomyozyten, mesenchymalen Stammzellen und Fibroblasten, erfolgte eine Einbettung der Elektrode in funktionelles kardiales Gewebe. Dadurch konnte ein lebender Gewebe-Elektroden-Hybrid generiert werden, welcher m{\"o}glicherweise die Elektrode vor Immunzellen in vivo abschirmen kann. Eine Zusammenf{\"u}hrung der hybriden Elektrode mit einen Tissue-Engineerten humanen kardialen Patch in vitro, f{\"u}hrte zu Bildung einer nahtlosen Elektronik-Gewebe-Schnittstelle. Die fusionierte Einheit wurde abschließend auf ihre mechanische Belastbarkeit getestet und konnte {\"u}ber einen Elektroden-Anschluss elektrisch stimuliert werden.},
  subject      = {Herzschrittmacher},
  language  = {de}
}
@techreport{Rueger2019,
  type      = {Working Paper},
  author    = {R{\"u}ger, Carolin},
  title     = {Fernab der {\"O}ffentlichkeit? {\"O}ffentliche Meinung im Spiegel der Integrationstheorien},
  series = {W{\"u}rzburger Jean-Monnet-Papers},
  journal   = {W{\"u}rzburger Jean-Monnet-Papers},
  editor    = {M{\"u}ller-Brandeck-Bocquet, Gisela},
  edition   = {1. Auflage},
  issn      = {2625-6193},
  doi       = {10.25972/OPUS-18477},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184778},
  pages     = {35},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Europ{\"a}ische Union (EU) sieht sich gegenw{\"a}rtig einem Prozess der Politisierung ausgesetzt, der durch die Polykrise der letzten Jahre verst{\"a}rkt wurde. Der „permissive consensus" (Lindberg/Scheingold 1970), welcher schon seit dem „post-Maastricht Blues" (Eichen-berg/Dalton 2007) br{\"o}ckelte, wird durch eine Reihe ablehnender Referenden zu europapolitischen Themen weiter in Frage gestellt. Die seit langem sp{\"u}rbaren Desintegrationstendenzen und Zentrifugalkr{\"a}fte kulminierten im Brexit-Referendum vom Juni 2016. Vor diesem Hintergrund ist mehr denn je zu konstatieren, dass die {\"O}ffentlichkeit, die Unionsb{\"u}rgerInnen eine zentrale, den Integrationsprozess mindestens beeinflussende, bisweilen limitierende Rolle einnehmen. Diese Studie stellt die Frage, inwiefern die Theorien der europ{\"a}ischen Integration diesen wichtigen, den Integrationsprozess immer deutlicher (mit-)bestimmenden Faktor der {\"O}ffentlichkeit erfassen. Der Beitrag liefert zum einen eine komprimierte {\"U}bersicht der einschl{\"a}gigen theoretischen Ans{\"a}tze, die seit den 1950er-Jahren bis heute zur Beschreibung und Erkl{\"a}rung von Prozess und Zustand der europ{\"a}ischen Integration verwendet wurden und werden. Dabei wird zum zweiten die jeweilige Rolle der {\"O}ffentlichkeit in den Ans{\"a}tzen ausgew{\"a}hlter ReferenztheoretikerInnen retrospektiv und aktuell durchgesehen. Mit dieser integrationstheoretischen Rundumschau unter dem Filter der {\"O}ffentlichkeit liefert die vorliegende Analyse Ankn{\"u}pfungspunkte f{\"u}r theoriegeleitete Europaforschung, die den Politisierungsprozess der EU einordnend, analysierend, erkl{\"a}rend, verstehend und bei Bedarf kritisch begleiten kann.},
  subject      = {Europ{\"a}ische Union},
  language  = {de}
}
@incollection{Lermann2019,
  author    = {Lermann, Matthias},
  title     = {Dr. Hans L{\"o}ffler. Stadtb{\"u}rger und Stadtvater},
  series = {Fr{\"a}nkische Lebensbilder},
  booktitle = {Fr{\"a}nkische Lebensbilder},
  isbn      = {978-3-86652-052-3},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184902},
  publisher      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Kaum je wurden die spezifischen St{\"a}rken der S{\"u}ddeutschen Ratsverfassung so musterg{\"u}ltig und so nachhaltig durchdekliniert wie zur Amtszeit des W{\"u}rzburger Oberb{\"u}rgermeisters Dr. Hans L{\"o}ffler (1921-1933 sowie 1946-1948). Neben seinem bedeutendsten Verdienst, dem fr{\"u}hzeitigen und unmissverst{\"a}ndlichen Eintreten f{\"u}r die j{\"u}dischen Mitb{\"u}rger W{\"u}rzburgs gegen die Verhetzungen der Nationalsozialisten, zeichnete ihn vor allem seine weitsichtige Finanzpolitik aus. Diese Politik erm{\"o}glichte Projekte, von denen die Stadt W{\"u}rzburg noch heute zehrt. Allerdings: Die stadtgeschichtliche Kennerschaft bewertete die Quellens{\"a}ttigung zur Person dieses staunenswerten Mannes jahrzehntelang als marginal. Im Jahre 2010 konnte der Verfasser der vorliegenden Studie L{\"o}fflers Tagebuchchronik aus einem Privatarchiv ausheben und mit modernen Methoden der Quellenkritik untersuchen.},
  subject      = {Hans L{\"o}ffler},
  language  = {de}
}
@misc{OPUS4-18515,
  title     = {einBlick - Ausgabe 30 - 30. Juli 2019},
  volume    = {30/2019},
  organization    = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185154},
  year      = {2019},
  abstract  = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  subject      = {Universit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@misc{Heckenberger2019,
  author    = {Heckenberger, Pia},
  title     = {F{\"o}rderung erneuerbarer Energien und EU-Beihilferecht: PreussenElektra und die Folgejudikatur},
  doi       = {10.25972/OPUS-18470},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184704},
  pages     = {56},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die F{\"o}rderung erneuerbarer Energien wird in den Mitgliedstaaten der Europ{\"a}ischen Union durch unterschiedliche Regelungen ausgestaltet. Da diese Technologien aber nach wie vor noch nicht in gleicher Weise wettbewerbsf{\"a}hig sind wie die konventionellen Formen der fossilen Stromerzeugung, ist ein f{\"o}rderndes Eingreifen der Staaten unerl{\"a}sslich. Im unionsweiten Binnenmarkt bergen derartige staatliche Interventionen jedoch die Gefahr einer Wettbewerbsverzerrung. Sowohl die Europ{\"a}ische Kommission als auch die Europ{\"a}ischen Gerichte haben sich deshalb im Laufe der Zeit wiederholt mit der Problematik befasst, wie die F{\"o}rderung erneuerbarer Energien mit dem EU-Beihilferecht in Einklang zu bringen ist. Im Mittelpunkt stand dabei die wegweisende Entscheidung in der Sache "PreussenElektra" aus dem Jahre 2001 (ECLI:EU:C:2001:160), in der der EuGH das deutsche Stromeinspeisungsgesetz nicht als Beihilfe ansah. Aufgrund der unterschiedlichen Regelungen in den Mitgliedstaaten sowie der schnellen technologischen Entwicklung und den damit einhergehenden h{\"a}ufigen Gesetzes{\"a}nderungen entwickelte sich ausgehend von dieser Leitentscheidung eine umfassende Folgejudikatur. Im Zentrum steht dabei immer die Einordnung der einzelnen Regelungen als "staatlich".},
  subject      = {Europarecht},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kern2019,
  author    = {Kern, Lucia Charlotte},
  title     = {Validierung relevanter Prognosefaktoren des Leberzellkarzinoms in Bezug auf Therapiestrategie und Outcome},
  doi       = {10.25972/OPUS-18493},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184933},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {In dieser retrospektiven Datenanalyse wurde ein ungefiltertes Patientenkollektiv von 188 Patienten mit Erstdiagnose eines hepatozellul{\"a}ren Karzinoms im Zeitraum von 2005 bis 2012 am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg anhand verschiedener demografische, pathomechanistischer, diagnostischer, therapeutischer oder prognostischer Parameter untersucht. Durch die Datenanalyse konnten verschiedene prognostische Faktoren eruiert werden, die sich auf das mediane {\"U}berleben auswirken, wie zum Beispiel das Child-Pugh-Stadium, der AFP-Spiegel, die Pfortaderthrombose und das Geschlecht des Patienten. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, dass Patienten von einem multimodalen Therapiekonzept profitieren. Des Weiteren wurden Besonderheiten bei den Grunderkrankungen evaluiert. Die allermeisten HCCs sind im W{\"u}rzburger Patientenkollektiv auf einen chronischen Alkoholabusus zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Abgesehen davon wird die Bedeutung der non-alkoholischen Fettlebererkrankung in den kommenden Jahren mehr und mehr zunehmen.},
  subject      = {Leberzellkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kuhn2019,
  author    = {Kuhn, Maximilian},
  title     = {Strukturbasiertes Design von MIP-Inhibitoren und computergest{\"u}tzte Selektivit{\"a}tsuntersuchung gegen{\"u}ber MIP- und humanen FKB-Proteinen},
  doi       = {10.25972/OPUS-16575},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165757},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Bakterielle und parasit{\"a}re MIP-Proteine stellen wichtige Virulenzfaktoren dar, deren Inhibition das {\"U}berleben der Erreger sowie deren Penetration in menschliche Zellen stark einschr{\"a}nken kann. In dieser Arbeit standen die MIP-Proteine von Burkholderia pseudomallei (Ausl{\"o}ser der Melioidose) und Legionella pneumophila (Legion{\"a}rskrankheit) im Fokus. Außerdem wurde das MIP-Protein von Trypanosoma cruzi (Chagas-Krankheit) untersucht. Die strukturverwandten humanen FKB-Proteine FKBP12 und FKBP52 sind relevante „off-targets", wie Experimente mit Knockout-M{\"a}usen gezeigt haben. Ziel dieser Arbeit war die Verbesserung von bekannten MIP-Inhibitoren im Hinblick auf ihre Affinit{\"a}t und Selektivit{\"a}t f{\"u}r MIP-Proteine gegen{\"u}ber den beiden genannten FKB-Proteinen bei gleichzeitig verbesserter L{\"o}slichkeit, mit Hilfe von in silico Methoden. Ausgangspunkt waren hierbei zwei von Dr. Christina Juli und Dr. Florian Seufert entwickelte Leitstrukturen, welche ein Pipecolins{\"a}uregrundger{\"u}st aufweisen. Diese Referenzliganden beinhalten einen 3,4,5-Trimethoxyphenylring (TMPR, vgl. Ref_t) bzw. einen Pyridinylring (Ref_p). Beim Vergleich von insgesamt 32 MIP- und FKB-Proteinen konnten in zwei Loop-Bereichen, welche 50er bzw. 80er Loop genannt werden, relevante Unterschiede in der Aminos{\"a}uresequenz identifiziert werden. Die Nummerierung bezieht sich stets auf FKBP12. Diese Unterschiede ließen sich zum Design von vergleichsweise selektiv an MIP-Proteine bindenden Molek{\"u}len nutzen. Der 50er Loop ist in nahezu allen MIP-Proteinen (jedoch nicht in BpsMIP) im Vergleich zu den FKB-Proteinen um zwei Aminos{\"a}uren verk{\"u}rzt. Dadurch befindet sich das Proteinr{\"u}ckgrat von LpnMIP (Gln49) und TcrMIP (Arg49) n{\"a}her am Zentrum der Bindetasche (definiert als Ile56, welches durch die Pipecolins{\"a}ureesterfunktion der Liganden adressiert wird). MD-Simulationen der beiden Apoproteine belegten, dass die geringere Distanz nicht durch Artefakte beim Modellieren der Strukturen bedingt ist. Aufbauend auf dieser Erkenntnis wurde gezeigt, dass der Pyridinylring von Ref_p eine Wasserstoffbr{\"u}cke zu Gln49 ausbildet. Experimentell wurde dieser Befund durch eine entsprechende chemische Verschiebung der Aminos{\"a}ure im NMR-Experiment von Dr. Kristian Schweimer best{\"a}tigt. Durch {\"U}berbr{\"u}ckung des Pipecolins{\"a}urerings (Ligand 6bp) konnte die Wasserstoffbr{\"u}cke in MD-Simulationen weiter stabilisiert werden. Durch Rechnungen zur Absch{\"a}tzung der freien Bindungsenthalpien (mittels LIE und MM/GBSA) wurde eine erh{\"o}hte Affinit{\"a}t von 6bp im Vergleich zu Ref_p in LpnMIP ermittelt. Im Laufe der Arbeit wurde anhand von pIC50-Werten, welche von Dr. Mathias Weiwad bestimmt wurden, erkannt, dass Liganden mit Pyridinylring oftmals eine bessere Affinit{\"a}t in LpnMIP aufweisen als die entsprechenden Liganden mit TMPR. Durch MD Simulationen wurde nachgewiesen, dass der TMPR in LpnMIP nur schwer an der in den anderen Proteinen bevorzugten Position binden kann. Grund hierf{\"u}r ist die Mutation einer Aminos{\"a}ure (zu Pro57) in diesem Bereich von LpnMIP: Diese verf{\"u}gt {\"u}ber eine wenig flexible Seiten-kette, an welche sich der TMPR auf Grund seiner Rigidit{\"a}t nicht anpassen kann, was die Interaktion zwischen Protein und Ligand st{\"o}rt. Der Pyridinylring von Ref_p ist hiervon nicht betroffen, da er bevorzugt an einer anderen Stelle (Gln49, s. o.) bindet. Der 80er Loop weist in vielen MIP-Proteinen deutlich hydrophobere Aminos{\"a}uren auf als in FKB-Proteinen. Von besonderem Interesse ist die Position 90, da hier in BpsMIP und LpnMIP sterisch weniger anspruchsvolle Aminos{\"a}uren (Val, Pro) vorliegen als in den bei-den FKB-Proteinen (Ile, Lys). Dieser Unterschied wurde mit kleinen hydrophoben Substituenten am Phenylring der Liganden adressiert. Bereits im Docking zeigten sich die positiven Effekte der para-Substitution durch Halogenatome oder eine Methylgruppe. Die von Dr. Mathias Weiwad und Dr. Mirella Vivoli ermittelten pIC50- bzw. pKi-Werte best{\"a}tigten diesen Trend. Zugleich nahm die Affinit{\"a}t zu FKBP12 deutlich ab. Bei der Untersuchung der Referenzliganden sowie deren Chlor- und Bromderivate in MD-Simulationen zeigte sich, dass der Phenylring der Liganden in den MIP-Proteinen bevorzugt in Richtung des 80er Loops orientiert ist; in den FKB-Proteinen liegt er hingegen um etwa 110° gedreht vor und kann somit schlechter mit der Bindetasche interagieren. Besonders ausgepr{\"a}gt ist dieser Effekt in FKBP12. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde der Phenylring durch einen 4-Bromo-1H-imidazol-2-ylsubstituenten ersetzt (Ligand 8ap). Dieser ist in der Lage, in der erwarteten Orientierung im Bereich des 80er Loops von BpsMIP zu binden und gleichzeitig eine stabile Wasserstoffbr{\"u}cke zu Asp37 auszubilden. Hieraus resultiert f{\"u}r den Liganden eine deutlich h{\"o}here Affinit{\"a}t in LIE- und MM/GBSA-Rechnungen; in FKBP12 blieb sie auf Grund der dort instabilen Interaktion unver{\"a}ndert. Die berechneten Energien k{\"o}nnen unmittelbar f{\"u}r einen relativen Vergleich verschiedener Liganden in einer Bindetasche verwendet werden. F{\"u}r die Vorhersage von pKi- bzw. pIC50-Werten in den verschiedenen Proteinen ist eine Kalibrierung gegen die gemessenen Affinit{\"a}ten erforderlich. Dies wurde f{\"u}r BpsMIP durchgef{\"u}hrt, indem eine lineare Korrelation zwischen den pKi- bzw. pIC50-Werten und den mit MM/GBSA ermittelten Energien aufgestellt wurde. F{\"u}r LIE wurde auf publizierte Werte von Lamb et al. zur{\"u}ckgegriffen. Die berechneten Affinit{\"a}ten stimmen f{\"u}r die bereits getesteten Inhibitoren gut mit den experimentellen pKi- und pIC50-Werten {\"u}berein. Anhand der Modelle werden f{\"u}r 8ap Werte vorhergesagt, die besser als die experimentellen Affinit{\"a}ten bekannter Liganden sind. Idealerweise k{\"o}nnen auch aus den Scores, die durch Docking erhalten werden, bereits R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die Affinit{\"a}ten der Liganden gezogen werden. F{\"u}r die untersuchten Proteine war dies, auf Grund des engen Bereichs der experimentell ermittelten pKi- und pIC50-Werte, nicht mit hinreichender Richtigkeit m{\"o}glich. Um die Scores dennoch f{\"u}r die Beurteilung neuer Liganden verwenden zu k{\"o}nnen, wurden logistische Regressionsmodelle erstellt. Anhand dieser kann abgesch{\"a}tzt werden, ob ein Molek{\"u}l in BpsMIP submikromolare Affinit{\"a}t aufweist. Die Richtigkeit dieser Vorhersagemodelle konnte durch die Ber{\"u}cksichtigung dreier weiterer Deskriptoren (Konfiguration am Stereozentrum der Pipecolins{\"a}ure, Molekulargewicht und logD-Wert) deutlich verbessert werden, wobei die AUC der entsprechenden ROC-Kurven Werte bis zu 0.9 erreichte. Diese Modelle k{\"o}nnen f{\"u}r die Postprozessierung eines Dockings angewendet werden, um die vielversprechendsten Kandidaten zu identifizieren und anschließend in rechnerisch anspruchsvolleren MD-Simulationen genauer zu untersuchen. Mit dieser Arbeit wurde zur Weiterentwicklung der Leitstrukturen Ref_t und Ref_p beigetragen. Viele der getesteten Derivate wiesen deutlich verbesserte L{\"o}slichkeit bei gleichbleibender Affinit{\"a}t auf. Ferner wurden erstmalig detailliert die Unterschiede in den Bindetaschen zwischen 32 MIP- und FKB-Proteinen evaluiert. Hiervon wurden f{\"u}nf in MD-Simulationen als Apoprotein und im Komplex mit verschiedenen Inhibitoren verglichen. Anhand dieser Simulationen wurde nachgewiesen, dass jeweils eine Aminos{\"a}ure in BpsMIP und LpnMIP im Vergleich zum wichtigsten „off-target" FKBP12 selektiv durch eine Wasserstoffbr{\"u}cke adressiert werden kann. Durch LIE- und MM/GBSA-Rechnungen konnte gezeigt werden, dass in diesen hochkonservierten Bindetaschen eine bedeutende Modulation der Affinit{\"a}t zugunsten von BpsMIP m{\"o}glich ist.},
  subject      = {Computational chemistry},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rausch2019,
  author    = {Rausch, Monika},
  title     = {Die Auswirkung eines funktionellen Krafttrainings auf die muskul{\"a}re und subjektive Beanspruchung der Hals-, Nacken- und Schultermuskulatur unter dem Einfluss hoher Beschleunigungskr{\"a}fte in der Humanzentrifuge},
  doi       = {10.25972/OPUS-18474},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184742},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die hier vorliegende Arbeit hatte in einem ersten Schritt das Ziel, die physiologische Beanspruchung ausgew{\"a}hlter Muskeln des Hals-, Nacken - und Schulterbereiches unter positiven Beschleunigungskr{\"a}ften zu ermitteln und den Einfluss unterschiedlicher Helmsysteme sowie Bewegungen des Kopfes zu analysieren. Daf{\"u}r wurde die Methode der Oberfl{\"a}chenelektromyographie genutzt, eine Technik, welche myoelektrische Signale, die Muskeln bei ihren Kontraktionsvorg{\"a}ngen erzeugen, erfassen kann. Im Speziellen wurde die Normalisierungsmethode der maximalen Willk{\"u}rkontraktion (MVC-Normalisierung) gew{\"a}hlt, bei der das mikrovoltbasierte Signal zu einer vorher durchgef{\"u}hrten Maximalkontraktion der zu messenden Muskulatur (Referenzwert = 100\%) in Relation gesetzt wird. Somit wird ein prozentualer, quantifizierbarer Wert generiert. In der Humanzentrifuge der Bundeswehr, die am Zentrum f{\"u}r Luft- und Raumfahrtmedizin der Luftwaffe in K{\"o}nigsbr{\"u}ck bei Dresden steht, wurden 18 Probanden unterschiedlich hohen Beschleunigungsexpositionen ausgesetzt. Dabei wurden die muskul{\"a}ren Aktivit{\"a}ten bilateral des M. sternocleidomastoideus, des M. trapezius Pars descendens und des M. erector spinae ermittelt. Im Anschluss daran wurden die Daten mit vorhandener Literatur im flugmedizinischen Kontext verglichen. Weiterhin wurde das subjektive Belastungsempfinden der Probanden w{\"a}hrend der Beschleunigungsexpositionen erhoben. Diese Studie zeigt, dass die muskul{\"a}re Beanspruchung der HWS-Muskulatur, w{\"a}hrend positiver Beschleunigung, im Wesentlichen durch die Beschleunigung selbst und durch Kopfbewegungen beeinflusst wird. Weiterhin erh{\"o}hen zus{\"a}tzliche Helmsysteme in Verbindung mit Beschleunigung und Bewegung die muskul{\"a}re Beanspruchung signifikant. Auch das subjektive Belastungsempfinden nahm mit zunehmender Beschleunigung und Gewichtszunahme durch die Helmsysteme zu und war im Nackenbereich am h{\"o}chsten. Insgesamt erwies sich die Methode der Oberfl{\"a}chenelektromyographie als valide Messmethode zur Bestimmung der physiologischen Beanspruchung der Muskulatur unter Beschleunigungskr{\"a}ften, allerdings nur, sofern sich die Halswirbels{\"a}ule in einer neutralen Position befand. In einem weiteren Schritt, sollte nun {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob die physiologische Beanspruchung im Bereich der Halswirbels{\"a}ule unter positiven Beschleunigungskr{\"a}ften durch ein - speziell f{\"u}r das Umfeld der Jet-Fliegerei konzipiertes - Trainingsprogramm verringert werden kann. Daf{\"u}r wurden die 18 Probanden in eine Trainings- (12 Personen) und Kontrollgruppe (6 Personen) unterteilt und mit Hilfe unterschiedlicher Validierungskriterien wurde ein 12-w{\"o}chiges funktionelles Ganzk{\"o}rpertraining - mit Schwerpunkt des Muskelaufbaus im Hals-, Nacken- und Schulterbereich - in einem Pre-Posttest-Design {\"u}berpr{\"u}ft. Die Validierungskriterien setzten sich sowohl aus qualitativen als auch quantitativen Methoden zusammen. Es wurden grunds{\"a}tzliche anthropometrische Daten erhoben, Frageb{\"o}gen erarbeitet als auch Maximalkraftmessungen in allen Bewegungsrichtungen der Halswirbels{\"a}ule durchgef{\"u}hrt. Zus{\"a}tzlich zu den „g{\"a}ngigen" Methoden wurden die schon beschriebenen Oberfl{\"a}chenelektromyographiemessungen in der Humanzentrifuge angewandt, um zu analysieren, ob objektiv nachgewiesen werden kann, dass ein Training einen positiven Einfluss auf die physiologische Beanspruchung der Muskulatur unter positiven Beschleunigungskr{\"a}ften haben kann. Diese Validierungsmethode wurde in der gesichteten Literatur im flugmedizinischen Kontext in diesem Umfang noch nicht angewandt. Weiterhin wurden die analysierten Muskeln vor als auch nach der Interventionsphase mit Hilfe der Magnetresonanztomographie volumetriert. Somit konnte auch die autochthone schwer zu analysierende Nackenmuskulatur untersucht werden. Insgesamt konnte mit allen gew{\"a}hlten Methoden nachgewiesen werden, dass durch das Training die physiologische Beanspruchung der Muskulatur subjektiv als auch objektiv verringert wurde. Speziell unter Beschleunigung wurden in der Trainingsgruppe - w{\"a}hrend die Probanden einen Helm trugen - signifikante Abnahmen der muskul{\"a}ren Aktivit{\"a}t im Posttest festgestellt. Auch das Muskelvolumen nahm in der Trainingsgruppe bei allen untersuchten Muskeln signifikant zu. Die hier vorliegende Studie stellt eine validierte M{\"o}glichkeit dar, die Gesunderhaltung des fliegenden Personals nachweislich zu unterst{\"u}tzen und leistet einen Beitrag in der komplexen Thematik zur Verringerung von Wirbels{\"a}ulenbeschwerden bei Luftfahrzeugbesatzungen.},
  subject      = {Krafttraining},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klenk2019,
  author    = {Klenk, Nicola Anna},
  title     = {Einfluss von HGF/c-Met auf das Tumormikromilieu in Kopf-Hals-Karzinomen},
  doi       = {10.25972/OPUS-18491},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184916},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Der HGF/c-Met-Signalweg wurde bereits seit vielen Jahren als ein wesentlicher Faktor in der Tumorgenese von Kopf-Hals-Karzinomen diskutiert. Allerdings lag der Fokus bisher nur auf den Tumorzellen selbst. In letzter Zeit wurde jedoch mehr {\"u}ber das umgebende Tumormikromilieu und seine bedeutende Rolle in der Tumorprogression bekannt. In anderen Tumormodellen wurde bereits gezeigt, dass der HGF/c-Met-Signalweg eine immunologische und metabolische Wirkung auf das Tumormikromilieu hat. Eine Signal-Aktivierung f{\"u}hrte zu einer Zunahme des Immun-Checkpoint-Proteins PD-L1 auf der Tumorzelloberfl{\"a}che. PD-L1 bewirkt wiederum eine Hemmung des Immunsystems, indem es die T-Zell-Aktivierung im Mikromilieu verhindert und somit die Tumorzellen nicht vom Immunsystem erkannt und beseitigt werden k{\"o}nnen. Außerdem wurde gezeigt, dass HGF/c-Met eine Glykolyse-steigernde Wirkung auf Tumorzellen hat und durch die Energiezufuhr indirekt zu einer hohen Proliferationsrate beitr{\"a}gt. Ein Nebeneffekt ist hier, dass das durch die hochregulierte Glykolyse anfallende Laktat im Tumormikromilieu akkumuliert und dadurch die T-Zellen der Immunabwehr zus{\"a}tzlich sch{\"a}digt. Um auch den Einfluss von HGF/c-Met auf das Tumormikromilieu von Kopf-Hals-Karzinomen zu pr{\"u}fen, wurden zwei etablierte Zelllinien (Detroit562 und FaDu), aus humanen Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region, f{\"u}r die Versuchsreihen in der vorliegenden Arbeit herangezogen. Die Durchflusszytometrie ergab, dass nach HGF-Stimulation die Menge an PD-L1 auf der Zelloberfl{\"a}che beider Tumorzelllinien im Vergleich zur unbehandelten Probe zunahm. Bei Detroit562 war die Zunahme signifikant. Als Kontrolle wurde zus{\"a}tzlich mit zwei verschiedenen Hemmprinzipien (PHA-665752 und c-Met-siRNA) das HGF-Signal unterbunden. Zusammen konnte damit best{\"a}tigt werden, dass die Zunahme von PD-L1 durch die Zugabe von HGF ausgel{\"o}st wurde. Mit Hilfe eines Verfahrens zur Messung des Glykolyse-bedingten Protonenausstroms, konnte festgestellt werden, dass eine Behandlung mit HGF in Detroit562 und FaDu zu einer gesteigerten Glykolyse f{\"u}hrt. Auff{\"a}llig war, dass sowohl beim durchflusszytometrischen Nachweis von PD-L1, als auch bei der Messung der Glykolyse, nach HGF-Stimulation bei Detroit562 im Vergleich zu FaDu ein deutlich gr{\"o}ßerer Effekt zu sehen war. Ein Zusammenhang k{\"o}nnte darin bestehen, dass die Detroit562-Tumorzellen aus Metastasen stammen. Aus anderen Vorarbeiten ist bekannt, dass Metastasen eine h{\"o}here Expression des HGF-Rezeptors c-Met zeigen. Eine im Vergleich zu FaDu h{\"o}here c-Met-Expression in Detroit562 kann zu einem st{\"a}rkeren HGF-Signal und damit zu einem st{\"a}rkeren Effekt auf nachfolgende Prozesse f{\"u}hren. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erweitern unser Verst{\"a}ndnis bez{\"u}glich des HGF/c-Met-Signalwegs und zeigen, dass eine simultane Hemmung der PD-1/PD-L1-Achse und des HGF/c-Met-Signalwegs synergistische Effekte haben k{\"o}nnte.},
  subject      = {Hepatozyten-Wachstumsfaktor},
  language  = {de}
}