@phdthesis{Klein2015,
  author    = {Klein, Dennis},
  title     = {The pathogenic role of endogenous antibodies in a mouse model for Charcot-Marie-Tooth 1B neuropathy},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-121941},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Charcot-Marie-Tooth (CMT) type 1 neuropathies are a genetically heterogeneous group of non-treatable inherited disorders affecting the peripheral nervous system that lead to sensory and motor dysfunction. Secondary low grade inflammation, implicating the innate and adaptive immune system, could previously be identified as a substantial disease modifier in two mouse models for CMT1, CMT1B and 1X, respectively. However, the exact mechanism how the adaptive immune system contributes to disease pathogenesis is not completely understood. Based on observations that the accumulation of endogenous antibodies to myelin components is important for rapid myelin clearance after nerve injury during Wallerian degeneration, a possibly similar mechanism was considered for endogenous antibodies as disease amplifier in mice heterozygously deficient for P0 (P0het), mimicking some typical features of CMT1B. In this study an increased antibody deposition was detected in the affected peripheral nerves of P0het myelin mutant mice. By crossbreeding P0het mutants with mice specifically lacking B-lymphocytes, and therefore antibodies (JHD-/-), a decline of endoneurial macrophages together with a substantially ameliorated demyelination could be demonstrated in 6-month-old mutant mice. Moreover, reconstitution with murine IgGs reverted the neuropathic phenotype, substantiating that endogenous antibodies are potentially pathogenic at this early stage of disease. Unexpectedly, in 12-months-old P0het mutants, JHD deficiency resulted in disease aggravation accompanied by an increased inflammatory reaction and M2-polarized macrophage response. These observations suggest that in a mouse model for CMT1B, the lack of endogenous antibodies has a dichotomous effect: ameliorating early macrophage-mediated demyelination, as opposed to increasing inflammatory reactions leading to disease aggravation at older ages.},
  subject      = {Maus},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Ostertag2023,
  author    = {Ostertag, Viktoria Charlotte Caroline},
  title     = {Pr{\"a}ventive und therapeutische Behandlung mit einem CSF-1-Rezeptorinhibitor bei verschiedenen Charcot-Marie-Tooth Mausmodellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-30852},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-308528},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie umfasst eine heterogene Gruppe von erblichen unter anderem demyelinisierenden Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Trotz ihrer hohen Pr{\"a}valenz von 1:2.500 gibt es bis dato keine kausalen Therapiem{\"o}glichkeiten. Durch den progressiven Krankheitsverlauf wird die Lebensqualit{\"a}t der Patienten stetig gemindert; der fortschreitende Verlust der Muskelkraft und St{\"o}rungen des Gangbildes sind besonders belastend. Urs{\"a}chlich f{\"u}r die CMT1-Neuropathie sind unter anderem Mutationen in Genen, die f{\"u}r Molek{\"u}le des Myelins von Schwannzellen codieren. Diese Mutationen f{\"u}hren zu einer verminderten Stabilit{\"a}t und Funktion des Myelins und so letzten Endes zu einer Demyelinisierung und axonalen Sch{\"a}digung der peripheren Nerven. Weitere Studien in CMT1-Mausmodellen zeigten jedoch, dass nicht nur die verringerte Myelinstabilit{\"a}t sondern auch eine durch das Immunsystem vermittelte geringgradige Entz{\"u}ndungsreaktion f{\"u}r die Symptome urs{\"a}chlich sein k{\"o}nnte. Hier spielen vor allem Makrophagen eine zentrale Rolle. Das Zytokin CSF-1 aktiviert die Makrophagen und verursacht so eine Demyelinisierung der peripheren Nerven. In P0het und Cx32def Mausmodellen konnte nachgewiesen werden, dass eine medikament{\"o}se Inhibition des CSF-1-Rezeptors an Makrophagen zu einem verbesserten Nervph{\"a}notypen und einer deutlichen Abmilderung des Krankheitsbildes f{\"u}hrte. In dieser Arbeit wurden in P0het und Cx32def Mausmodellen weiterf{\"u}hrende Behandlungsstudien mit einem CSF-1-RI durchgef{\"u}hrt, die untersuchen, zu welchem Zeitpunkt innerhalb des Krankheitsverlaufs (therapeutisch oder pr{\"a}ventiv) eine erfolgreiche Therapie noch m{\"o}glich ist und ob bei einem fr{\"u}heren Beginn eine noch bessere Wirkung erzielt werden kann. Abh{\"a}ngig von den verschiedenen Start- und Endpunkten waren unterschiedliche Ergebnisse zu beobachten: Hinsichtlich der klinischen Parameter wie der Greifkraft und der Anzahl an abnormal innervierten Synapsen zeigten die Tiere im pr{\"a}ventiven Behandlungszweig in beiden Mausmodellen das beste Ergebnis im Vergleich zu den Kontrolltieren. Diese substantielle Verbesserung ließ sich unabh{\"a}ngig von einem Makrophagen-Reflux sogar noch 6 Monate nach Behandlungsabbruch nachweisen. Bez{\"u}glich der endoneuralen Makrophagendepletion war sowohl in den P0het als auch den Cx32def Tieren im pr{\"a}ventiven sowie im therapeutischen Behandlungszweig eine signifikante Verbesserung zu beobachten. Diese Ergebnisse heben ein weiteres Mal die Bedeutung der Makrophagen als Teil einer Entz{\"u}ndungsreaktion in der Pathogenese der CMT1-Neuropathie hervor. Des Weiteren konnte die These gefestigt werden, dass eine Inhibition des CSF-1-Rezeptors zu verbesserten histopathologischen sowie funktionellen Parametern f{\"u}hrt. Um ein gutes Ansprechen auf die Therapie zu erzielen, m{\"u}ssen ein m{\"o}glichst fr{\"u}her Therapiebeginn sowie eine nachhaltige Behandlungsdauer gew{\"a}hrleistet sein.},
  subject      = {Charcot-Marie-Syndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pausch2017,
  author    = {Pausch, Jonas Franz},
  title     = {Pr{\"a}ferentielle Lokalisation von Makrophagen im r{\"a}umlichen Umfeld von Ranvier'schen Schn{\"u}rringen - Morphologische Analysen zur r{\"a}umlichen Verteilung von Makrophagen in Mausmodellen f{\"u}r erbliche Neuropathien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-143801},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die Charcot-Marie-Tooth Typ 1 Erkrankungen sind eine genetisch heterogene Gruppe, aktuell nicht kurativ therapierbarer, erblicher Neuropathien des Peripheren Nervensystems. Klinische Manifestationen reichen von Sensibilit{\"a}ts-st{\"o}rungen, verminderten Muskeleigenreflexen, sowie fortschreitenden L{\"a}hmungen, bis hin zu Muskelatrophie und bedeuten f{\"u}r die betroffenen Patienten eine starke Einschr{\"a}nkung der Lebensqualit{\"a}t. Anhand fr{\"u}herer Studien wurde Makrophagen, als Teil des angeborenen Immunsystems, eine entscheidende Rolle in der Pathogenese dreier CMT1-Unterformen zugeschrieben. Abgesehen von den morphologischen Manifestationen der demyelinisierenden CMT1-Erkrankungen, wie simultanes Auftreten von Dedifferenzierung, sowie Hypo-, und Demyelinisierung erkrankter Schwann-Zellen, sind pathologische Ver{\"a}nderungen der Dom{\"a}nengliederung der Ranvier'schen Schn{\"u}rringe betroffener Nervenfasern ebenfalls von der Aktivierung pathogener Makrophagen abh{\"a}ngig. Auf der Basis verschiedener ver{\"o}ffentlichter Studien, welche sowohl demyelinisierende Erkrankungen des ZNS, aber auch prim{\"a}r durch axonale Sch{\"a}den gekennzeichnete Erkrankungen des PNS beinhalten, besteht ein m{\"o}glicher r{\"a}umlicher Zusammenhang zwischen Architekturst{\"o}rungen der RS und aktivierten pathogenen Mikrogliazellen bzw. Makrophagen. In dieser Studie konnte, anhand morphologischer Analysen von peripherem Nervengewebe, in Wt-M{\"a}usen erstmals eine unerwartete pr{\"a}ferentielle Lokalisation von Makrophagen im r{\"a}umlichen Umfeld von RS beobachtet werden. Hierbei scheint, trotz des Fehlens einer direkten Zell-Zell-Interaktion zwischen Makrophagen und RS, vor allem im Hinblick auf die ebenfalls im r{\"a}umlichen Umfeld von RS nachweisbare EZM und Fibroblasten, eine funktionelle Relevanz der assoziierten Makrophagen f{\"u}r die Aufrechterhaltung der Dom{\"a}nengliederung bzw. elektrophysiologischen Eigenschaften myelinisierter peripherer Nervenfasern denkbar. Im Gegensatz dazu wurde trotz der signifikanten Zunahme der Makrophagenanzahlen in den drei untersuchten CMT1-Mausmodellen keine erh{\"o}hte r{\"a}umliche Assoziation mit den RS der mutierten Schwann-Zellen beobachtet. Vielmehr konnten anhand des Vergleiches mit wildtypischen Kontrollm{\"a}usen signifikant erniedrigte Assoziationsraten beider Strukturen in den CMT1-Modelltieren festgestellt werden. Folglich scheint die von der Einwanderung und Aktivierung pathogener Makrophagen abh{\"a}ngige St{\"o}rung der Dom{\"a}nengliederung der RS der mutierten Schwann-Zellen, nicht durch eine direkte Interaktion bzw. r{\"a}umliche Assoziation von Makrophagen mit RS ausgel{\"o}st zu werden.},
  subject      = {Makrophagen},
  language  = {de}
}
@article{MartiniWillison2016,
  author    = {Martini, Rudolf and Willison, Hugh},
  title     = {Neuroinflammation in the peripheral nerve: cause, modulator, or bystander in peripheral neuropathies?},
  series = {GLIA},
  volume    = {64},
  journal   = {GLIA},
  number    = {4},
  doi       = {10.1002/glia.22899},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-189696},
  pages     = {475-486},
  year      = {2016},
  abstract  = {The role of innate and adaptive inflammation as a primary driver or modifier of neuropathy in premorbidly normal nerves, and as a critical player in amplifying neuropathies of other known causes (e.g., genetic, metabolic) is incompletely understood and under-researched, despite unmet clinical need. Also, cellular and humoral components of the adaptive and innate immune system are substantial disease modifying agents in the context of neuropathies and, at least in some neuropathies, there is an identified tight interrelationship between both compartments of the immune system. Additionally, the quadruple relationship between Schwann cell, axon, macrophage, and endoneurial fibroblast, with their diverse membrane bound and soluble signalling systems, forms a distinct focus for investigation in nerve diseases with inflammation secondary to Schwann cell mutations and possibly others. Identification of key immunological effector pathways that amplify neuropathic features and associated clinical symptomatology including pain should lead to realistic and timely possibilities for translatable therapeutic interventions using existing immunomodulators, alongside the development of novel therapeutic targets.},
  language  = {en}
}
@article{KleinGrohWeishauptetal.2015,
  author    = {Klein, Dennis and Groh, Janos and Weishaupt, Andreas and Martini, Rudolf},
  title     = {Endogenous antibodies contribute to macrophage-mediated demyelination in a mouse model for CMT1B},
  series = {Journal of Neuroinflammation},
  volume    = {12},
  journal   = {Journal of Neuroinflammation},
  number    = {49},
  doi       = {10.1186/s12974-015-0267-y},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125036},
  year      = {2015},
  abstract  = {Background We could previously identify components of both the innate and the adaptive immune system as disease modifiers in the pathogenesis of models for Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathies type 1B and 1X. As part of the adaptive immune system, here we investigated the role of antibodies in a model for CMT1B. Methods Antibodies were localized and characterized in peripheral nerves of the CMT1B model by immunohistochemistry and Western blot analysis. Experimental ablation of antibodies was performed by cross breeding the CMT1B models with mutants deficient in B-lymphocytes (JHD-/- mutants). Ameliorated demyelination by antibody deficiency was reverted by intravenous injection of mouse IgG fractions. Histopathological analysis was performed by immunocytochemistry and light and quantitative electron microscopy. Results We demonstrate that in peripheral nerves of a mouse model for CMT1B, endogenous antibodies strongly decorate endoneurial tubes of peripheral nerves. These antibodies comprise IgG and IgM subtypes and are preferentially, but not exclusively, associated with nerve fiber aspects nearby the nodes of Ranvier. In the absence of antibodies, the early demyelinating phenotype is substantially ameliorated. Reverting the neuropathy by reconstitution with murine IgG fractions identified accumulating antibodies as potentially pathogenic at this early stage of disease. Conclusions Our study demonstrates that in a mouse model for CMT1B, endogenous antibodies contribute to early macrophage-mediated demyelination and disease progression. Thus, both the innate and adaptive immune system are mutually interconnected in a genetic model for demyelination. Since in Wallerian degeneration antibodies have also been shown to be involved in myelin phagocytosis, our study supports our view that inherited demyelination and Wallerian degeneration share common mechanisms, which are detrimental when activated under nonlesion conditions.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kerscher2018,
  author    = {Kerscher, Susanne Regina},
  title     = {Die Rolle von Makrophagen an der motorischen Endplatte bei der Pathogenese neuromuskul{\"a}rer Erkrankungen am Beispiel von Tiermodellen peripherer Neuropathien vom Charcot-Marie-Tooth-Typ},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169412},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Bei den Charcot-Marie-Tooth (CMT) Neuropathien handelt es sich um erbliche Erkrankungen des peripheren Nervensystems, die progredient zu motorischen und sensorischen Defiziten f{\"u}hren und f{\"u}r die bislang keine kausalen Therapieoptionen existieren. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass Entz{\"u}ndungsreaktionen, insbesondere durch Lymphozyten und Makrophagen vermittelt, eine bedeutende Rolle bei der Pathogenese dieser Erkrankung spielen. Neben neuronaler und axonaler Sch{\"a}digung, sowie Demyelinisierung ist in untersuchten Myelin Mutanten auch eine erh{\"o}hte Anzahl an denervierten neuromuskul{\"a}rer Endplatten zu erkennen. Eine genetische Blockade der Makrophagen-Aktivierung konnte in den Studien eine Verbesserung s{\"a}mtlicher neuropathologischer Merkmale bei gleichzeitig reduzierter Makrophagenanzahl zeigen. Ob und welche Rolle Makrophagen bei der Denervation neuromuskul{\"a}rer Endplatten spielen, blieb bislang ungekl{\"a}rt. In dieser Studie konnte in allen untersuchten Myelin Mutanten im Vergleich zum Wildtyp eine Zunahme an neuromuskul{\"a}ren Synapsen beobachtet werden, die mit Makrophagen r{\"a}umlich assoziiert waren. Daneben zeigten entsprechende Myelin Mutanten eine Zunahme denervierter und partiell denervierter Endplatten und zwar interessanterweise direkt proportional zur Anzahl an Synapsen in Assoziation mit Makrophagen. Das bedeutet, dass die Anzahl an Endplatten in Assoziation mit Makrophagen verh{\"a}ltnism{\"a}ßig parallel zur Anzahl an denervierten Endplatten zunahm, w{\"a}hrend die Anzahl an Makrophagen im gesamten Muskel nahezu unver{\"a}ndert blieb. Dies deutet eine m{\"o}gliche Rolle der r{\"a}umlich mit Endplatten assoziierten Makrophagen an deren Denervation an. Dabei waren alle Synapsen in Assoziation mit Makrophagen innerviert und damit morphologisch intakt. Bei doppel-mutanten M{\"a}usen mit genetischer Blockade der Makrophagen-Aktivierung waren die beschriebenen pathologischen Merkmale an der neuromuskul{\"a}ren Synapse deutlich reduziert bei gleichzeitig signifikanter Abnahme an Makrophagen in Assoziation mit Endplatten. {\"A}hnliche pathologische Auff{\"a}lligkeiten wie bei Myelin Mutanten fanden sich in geringerer Auspr{\"a}gung auch im Wildtyp im Rahmen des Alterungsprozesses sowie auch bei M{\"a}usen mit Defizienz des neurotrophen Faktors CNTF. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass sowohl in der Pathogenese der CMT Neuropathie wie auch im Rahmen altersbedingter Neurodegeneration ein Makrophagen-vermittelter Schaden an der neuromuskul{\"a}ren Endplatte entsteht. Wesentliche Mediatoren scheinen hierbei das von Fibroblasten und vermutlich auch perisynaptischen Fibroblasten exprimierte CSF-1 zu sein, sowie MCP-1, das durch Schwann Zellen und m{\"o}glicherweise auch von terminalen Schwann Zellen freigesetzt wird. Auch eine Defizienz des neurotrophen Faktors CNTF bewirkt zumindest in geringem Ausmaß eine Zunahme der pathologischen Merkmale Denervation und Makrophagen-Endplatten-Assoziation im Vergleich zum Wildtyp. Diese Ergebnisse erweitern insbesondere das Wissen um Pathomechanismen an der neuromuskul{\"a}ren Endplatte und er{\"o}ffnen neue M{\"o}glichkeiten der Behandlung f{\"u}r CMT und weitere neuromuskul{\"a}re Erkrankungen.},
  subject      = {CMT},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Patzko2012,
  author    = {Patzk{\´o}, {\´A}gnes},
  title     = {CSF-1 receptor as a target for the treatment of Charcot-Marie-Tooth disease 1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85325},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Previous studies by our group revealed that chronic low grade inflammation implicating phagocytosing macrophages is a highly relevant mechanism in the pathogenesis of Charcot-Marie-Tooth disease. The lack of CSF-1, the primary regulator of macrophage function and survival, led to a robust and persistent amelioration of the phenotype in two authentic mouse models of CMT. Moreover, a close contact between CSF-1 producing fibroblasts and endoneurial macrophages carrying CSF-1R has been confirmed in nerve biopsies of CMT patients, further supporting the clinical significance of this pathway. In the current study we treated 3 distinct mouse models of CMT1: the PMP22tg mice as a model for CMT1A, the P0+/- mice as a model for CMT1B and the Cx32def mice as a model for CMT1X, with a CSF-1R specific kinase (c-FMS) inhibitor (800-1200 mg PLX5622/ kg chow) according to different treatment regimes mimicking an ideal early onset treatment, a late onset treatment and the withdrawal of the drug. Using the above mentioned doses of PLX5622, we documented a dramatic decrease in macrophage numbers in the PNS of all 3 myelin mutants, except for the quadriceps nerve of Cx32def mice. Fibroblast numbers remained unchanged in treated animals. Surprisingly, in spite of the decrease in the number of detrimental macrophages we could not detect an unequivocal phenotypic improvement. CMAP amplitudes were reduced in both wild type and myelin mutant mice treated with CSF-1R inhibitor in comparison to untreated littermates. Corresponding to the electrophysiological findings, the axon number and the percentage of large diameter axons were reduced in the quadriceps nerve of treated P0+/- and Cx32def mice. By contrast we observed a higher number of fully myelinated axons, in parallel with a decrease in the percentage of demyelinated (and hypermyelinated in PMP22tg mice) fibers in the ventral roots of P0+/- mice treated with CSF-1R inhibitor from 3 months up to 6 months of age and PMP22tg animals treated from 9 months up to 15 months of age. Our results indicate that CSF-1R inhibitor has the potential to improve the demyelinating phenotype of at least two models of CMT1. Nevertheless, further studies are necessary (for example with lower doses of the inhibitor) to minimize or even eliminate the putative neurotoxic effect we observed with high dose treatment conditions.},
  subject      = {Makrophage},
  language  = {en}
}