@phdthesis{Tsaur2006,
  author    = {Tsaur, Igor},
  title     = {Untersuchungen zum immunologischen Monitoring chronischer Abstoßung bei nierentransplantierten Patienten unter unterschiedlichen immunsuppressiven Protokollen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23017},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Heutzutage existieren verschiedene immunsuppressive Protokolle, die bei Patienten nach Nierentransplantation mit dem Ziel der Unterdr{\"u}ckung der immunologischen Abstoßungs-reaktion eingesetzt werden. Welche von diesen Protokollen aber seine Aufgabe am besten verwirklicht, ist bis jetzt noch offen geblieben. Das relativ neue Pr{\"a}parat MMF findet zu-nehmend im klinischen Alltag im Rahmen dieser Therapie seine Verwendung. In dieser Arbeit wurden die Funktionen regulatorischer T-Zellen aus Patienten nach Nierentrans-plantationen unter MMF basierter Immunsuppression untersucht. Sie wurden mit Hilfe verschiedener Verfahren mit dem Ziel charakterisiert, die g{\"u}nstigste immunsuppressive Kombination zu finden und ihre Wirkungen auf zellul{\"a}rer Ebene zu analysieren. Insgesamt wurde festgestellt, dass die T-Zelllinien aus Patienten mit chronischer Abstoßung vom Th1-Zytokin-Profil und die aus stabilen Patienten vom Th2-Muster gepr{\"a}gt waren. Dies verdeutlicht die Rolle der Th1-Zellen bei der Induktion und Aufrechterhaltung der chroni-schen Abstoßung und die immunregulatorischen Eigenschaften der Th2-Zellen. Alle T-Zelllinien wiesen Spender-Peptid spezifische und signifikante Proliferationsaktivit{\"a}t, wo-bei die Antwort bei den Zelllinien aus chronischen Patienten viel h{\"o}her ausfiel. Diese Tat-sache weist auf die besondere immunologische Aktivit{\"a}t der Th1-Zellen. Unter den T-Zelllinien aus stabilen Patienten unter Tacrolimus, MMF und Prednisolon wurden viel mehr CD4+CD25+ Zellen mit regulatorischen Eigenschaften beobachtet als bei stabilen Patienten unter anderen therapeutischen Kombinationen, was darauf hinweist, dass dieses Regime insbesondere die regulatorischen T-Zellen f{\"o}rdert. Tats{\"a}chlich hat die statistische Analyse des l{\"a}ngerfristigen Verlaufs der Transplantatsituation von den Patienten aus dieser Studie gezeigt, dass unter Tacrolimus, MMF und Prednisolon der geringste Anteil an chro-nischen Abstoßungsreaktionen vorkam. Diese Tatsache k{\"o}nnte enorme Bedeutung f{\"u}r die Klinik haben, denn unsere Arbeit beweist erstmals auf zellul{\"a}rer Ebene, dass gerade diese immunsuppressive Kombination die Toleranzmechanismen am st{\"a}rksten f{\"o}rdert und somit am besten zum langzeitigen Transplantat{\"u}berleben beitr{\"a}gt, wodurch sie in n{\"a}herer Zu-kunft das Therapieregime der Wahl werden kann.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Breer2007,
  author    = {Breer, Claudia},
  title     = {Untersuchung zur Populationsdynamik und Effektorfunktionen peripherer Blutzellen im Verlauf einer Masern-Erkrankung bzw. nach Vakzinierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23293},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit war eine vergleichende Analyse von verschiedenen immunologisch relevanten Parametern im Verlauf einer Masern-Erkrankung bzw. nach einer Masern-Vakzinierung im Hinblick auf ein Verst{\"a}ndnis der Ursache f{\"u}r die mit einer Masern-Infektion einhergehende Immunsuppression. Dabei wurden Blutproben von Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten nach Auftreten des Exanthems bzw. nach der Impfung untersucht. Zun{\"a}chst konnte in einer quantitativen Analyse aufgezeigt werden, dass im Rahmen der auftretenden Leukopenie, der prozentuale Anteil distinkter Zelltypen, wie B-, NK-, \&\#945;/\&\#946;- und \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen, sowie Monozyten und dendritische Zellen (DCs), sowohl bei Patienten mit akuter Masern-Erkrankung, als auch nach einer Masern-Impfung weitgehend konstant blieb. F{\"u}r eine Erfassung des Aktivierungsgrades von \&\#945;/\&\#946;- und \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen wurde der jeweilige Anteil CD11a-, CD54-, CD69- und CD25-exprimierender CD3-positiver Zellen bei Masernpatienten und Impflingen bestimmt. Dabei ergab sich generell in allen o.g. Untersuchungen f{\"u}r \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen auf der Basis distinkter Aktivierungsmarker ein h{\"o}herer Prozentsatz positiver Zellen als f{\"u}r \&\#945;/\&\#946;-T-Zellen. Es konnte sowohl f{\"u}r \&\#945;/\&\#946;-T-Zellen, als auch f{\"u}r \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen ein erh{\"o}hter Prozentsatz CD54 (ICAM-1)-exprimierender Zellen und ein deutlich geringerer Anteil CD69-exprimierender \&\#945;/\&\#946;-T-Zellen gezeigt werden. Diese Unterschiede blieben {\"u}ber den gesamten Zeitraum (d21 nach Vakzinierung bzw. post Exanthem) erhalten. Desweiteren konnte bei den \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen von Masernpatienten f{\"u}r die CD11a-exprimierenden Zellen eine prozentuale Zunahme festgestellt werden; nicht jedoch bei Impflingen. Den regulatorischen CD4+/CD25+/CTLA-4+ T-Zellen werden suppressive Aktivit{\"a}ten im Verlauf einer Immunreaktion zugeschrieben. Ein Vergleich der Proben von Masernpatienten in verschiedenen Infektionsstadien ergab, Anzeichen auf zunehmende Aktivit{\"a}t CD4+/CD25+/CTLA-4+ Treg-Zellen. Beim Vergleich der Akutpatienten und Impflinge bei der Produktion von Typ1 IFN im Rahmen der Immunreaktion zeigten die Ergebnisse, dass im Verlauf der Erkrankung die Mengen an Typ1 IFN allm{\"a}hlich abfielen, w{\"a}hrend sich nach Vakzinierung das Bild uneinheitlich darstellte. Beim Vergleich der Proliferationsf{\"a}higkeit der \&\#945;/\&\#946;- und der \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen von Masernpatienten und Impflingen zeigte sich im Verlauf der Akuterkrankung eine deutliche Reduktion, w{\"a}hrend die Ergebnisse der Impflinge weitgehend unver{\"a}ndert bis progredient waren. F{\"u}r die Ermittlung der Kapazit{\"a}t zur Produktion von inflammatorischen Zytokinen wurden isolierte Monozyten restimuliert und die Produktion von IL-6 mittels ELISA bestimmt. Es zeigte sich, dass die Monozyten von Impflingen im Vergleich zu Kontrollen mit einer erh{\"o}hten IL-6 Produktion reagierten. Dagegen war bei den Monozyten von Masern-Patienten die IL-6 Produktion insgesamt supprimiert. Insgesamt zeigen die Befunde, dass eine Reihe von Parametern im Verlauf der Masernerkrankung und nach einer Vakzinierung bemerkenswert unterschiedliche Reaktionsmuster aufweisen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pfeuffer2002,
  author    = {Pfeuffer, Joanna},
  title     = {Untersuchung der Masernvirus-induzierten Immunsuppression im Baumwollrattenmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4808},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die Infektion mit MV Wildtypvirus f{\"u}hrt zu einer starken Immunsuppression und Sekund{\"a}rinfektionen, die bei der Immunisierung mit einem attenuierten Vakzinestamm nicht auftreten. In vitro Studien zeigen, dass sowohl MV Wildtyp- als auch Impfstamminfizierte Zellen die Mitogen-induzierte Proliferation von humanen Blutlymphozyten inhibieren. Zur Best{\"a}tigung dieser Befunde im Baumwollrattenmodell wurde gezeigt, dass in vitro MV-infizierte Zellen die Proliferation der naiven Milzzellen hemmen und keine Unterschiede zwischen Wildtypen und Impfst{\"a}mmen bestehen. Im Gegensatz dazu wurden nach intranasaler Infektion von Baumwollratten Unterschiede hinsichtlich der Proliferationsinhibition, Virusreplikation und Ausbreitung zwischen Wildtypvirus WTF und Impfstamm Edm gefunden. Nach intranasaler Infektion mit 105 TCID50 WTF war am Tag 4 die Proliferation bis zu 40\% inhibiert. Bis zu 20 Tagen nach Infektion mit WTF wurde eine Proliferationsinhibition gemessen und das Virus in den drainierenden Lymphknoten bis Tag 4 nachgewiesen. Die intranasale Infektion mit Dosen von 103 TCID50 WTF bzw. mit 2-4x106 TCID50 Edm konnten im gleichem Maße die T-Zell- Proliferation hemmen. Somit war eine 1000fach niedrigere Dosis an WTF ausreichend, die gleiche hemmende Wirkung zu erzielen. Der gleiche Effekt wurde bei weiteren Wildtypst{\"a}mmen (Bilthoven, ICB) und Impfst{\"a}mmen gefunden. Eine Ursache f{\"u}r den unterschiedlich immunsuppressiven Effekt zwischen Wildtypen und Impfst{\"a}mmen k{\"o}nnte die unterschiedliche Rezeptornutzung sein. Wildtypviren benutzen CD150 als Rezeptor und Impfst{\"a}mme sowohl CD150 als auch CD46. Die Impfst{\"a}mme wurden urspr{\"u}nglich von Edm Wildtyp durch Passagierung auf Fibroblasten-Zellinien attenuiert und adaptierten an die CD46-Rezeptornutzung. Durch die dabei erfolgte Adaptation an CD46 wurde der Virus attenuiert. Dieses Ph{\"a}nomen konnte auch nach Passagierung eines Wildtypvirus auf verschiedenen Zelllinien gezeigt werden. Der auf lymphoiden Zellen passagierte Wildtyp WTFb und der auf Fibroblasten-Zellen WTFv passagierte haben unterschiedliches immunsuppressives Potential. Interessanterweise zeigte Edm-Wildtyp nach 9 Passagen auf Fibroblasten- Zellinien einen attenuierten Ph{\"a}notyp im Baumwollrattenmodell. Allerdings revertierte dieser Virus bereits nach 3 Passagen in der Baumwollratte zu einem immunsuppressiven, sich ausbreitenden Virus. Die Untersuchung der rekombinanten Viren Edm (WTF H), Edm (WTF F) und Edm (WTF H+F) zeigte, dass Impfst{\"a}mme, welche das Oberfl{\"a}chenprotein H von WTF anstelle des H-Proteins von Edm tragen, proliferationshemmend sind und sich im Organismus ausbreiten. Das F-Protein von Edm oder WTF hatte keinen Einfluß auf Immunsuppression und Virusausbreitung, Die R{\"u}ckmutation in dem WTF H-Protein an der Aminos{\"a}ure-Position 481 von Aspargin zu Tyrosin (N481Y) ver{\"a}nderte die Rezeptornutzung von CD46 auf CD150 und den Ph{\"a}notyp von einem immunsuppressiven, sich ausbreitenden Virus zu einem nichtimmunsuppressiven, nicht-ausbreitenden Virus. Da die Aminos{\"a}ureposition 481 einen starken Einfluß auf die Benutzung von CD46 oder CD150 aus{\"u}bt, scheint somit das HProtein von WTF die immunsuppressive Wirkung und Virusausbreitung maßgeblich zu beeinflussen. Wie beim Menschen konnten in der Baumwollratte MV-infizierte Makrophagen nachgewiesen werden. Durch die Infektion mit einem GFP-MV wurde die Virusreplikation nachgewiesen, das Virus wurde aus Makrophagen r{\"u}ckisoliert und durch Kokultivierung mit Indikatorzellen die Auspr{\"a}gung des zytopathischen Effektes fluoreszenzmikroskopisch beobachtet. Weitere Untersuchungen zeigten Unterschiede zwischen WTF und Edm-infizierten Makrophagen hinsichtlich der Proliferationsinhibition von Milzzellen. Der direkte Kontakt von Wildtyp WTFinfizierten Makrophagen hemmte die T-Zell-Proliferation. Dagegen wurde durch Edminfizierte Makrophagen keine T-Zell-Proliferationinhibition ausgel{\"o}st. Erkl{\"a}ren l{\"a}ßt sich das m{\"o}glicherweise mit dem unterschiedlichen Sekretionsprofil verschiedener Interleukine von WTF und Edm-infizierten Makrophagen, da bei WTF-infizierten Makrophagen eine Unterdr{\"u}ckung der Produktion von IL-12 gefunden wurde. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die im Menschen beobachteten Unterschiede hinsichtlich Virusausbreitung und Immunsuppression zwischen Wildtypenund Impfst{\"a}mmen mit den Befunden in der Baumwollratte {\"u}bereinstimmen. Außerdem konnte festgestellt werden, dass die Interaktion von MV H-Protein und den Rezeptoren mit der Immunsuppression und Virusausbreitung korreliert. Die Unterdr{\"u}ckung der Sekretion von IL-12 in Makrophagen aus der Baumwollratte k{\"o}nnte die Hypothese unterst{\"u}tzen, dass die Immunsuppression w{\"a}hrend der MV-Infektion durch eine fehlgeleitete Th2-Antwort beg{\"u}nstig wird.},
  subject      = {Baumwollratte},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Alb2012,
  author    = {Alb, Miriam},
  title     = {Tumorstroma-Immuntherapie und spontane Immunsuppression im Grm1-transgenen Melanom-Modell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-78890},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {5.1 Immuntherapie mit vom Tumorstroma abgeleiteten Peptiden Tumore bestehen nicht nur aus Tumorzellen, sondern auch aus der sie umgebenden extrazellul{\"a}ren Matrix (EZM), und Stromazellen wie Fibroblasten (cancer-associated fibroblast; CAF) und Endothelzellen (tumor endothelial cell; TEC). Diese Stromazellen haben durch die Aussch{\"u}ttung von Zytokinen, proteolytischen Enzymen, Wachstums- und Angiogenesefaktoren einen entscheidenden Einfluss auf die Tumorprogression. Sie unterscheiden sich von den Stromazellen der normalen Gewebe durch die Expression von sogenannten Tumorstroma-assoziierten Antigenen (TSAA). Damit sollten Therapien, die auf TSAA abzielen, universell einsetzbar und weniger anf{\"a}llig gegen{\"u}ber Resistenzentwicklungen (immune escape Mechanismen) sein, da Stromazellen im Gegensatz zu neoplastischen Zellen genetisch relativ stabil sind. F{\"u}r eine Immuntherapie mit vom Tumorstroma abgeleiteten Peptiden w{\"a}hlten wir die TSAA Endoglin und Fap, welche w{\"a}hrend der Wundheilung und im Tumorstroma induziert werden. Dabei sollte {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob prophylaktische Vakzinierungen in C57Bl/6j M{\"a}usen Peptid-reaktive T-Zellen induzieren k{\"o}nnen, und das Wachstum von transplantieren Grm1-transgenen Tumoren reduziert werden kann. In der Tat konnten wir sowohl bei Endoglin- als auch bei Fap Peptid vakzinierten Tieren in vivo Peptid-reaktive Lymphozyten im Blut und zu einem geringeren Anteil auch in der Milz nachweisen, welche Peptid-gepulste syngene Milzzellen lysieren konnten. Allerdings konnte in beiden F{\"a}llen keine Reduktion des Tumorwachstums gegen{\"u}ber der Kontrollgruppe beobachtet werden. Bei der Fap-Peptid-vakzinierten Gruppe war das Tumorwachstum gegen{\"u}ber der Kontrollgruppe sogar gesteigert. Dies k{\"o}nnte darauf hindeuten, dass die Induktion Fap-Peptid-reaktiver T-Zellen tumorpromovierend wirkt. M{\"o}glicherweise k{\"o}nnte aber durch eine Modifikation des Vakzinierungsprotokolls bzw. durch eine Kombination mit anderen Immuntherapeutika ein verbessertes Ansprechen auf eine Endoglin bzw. Fap basierte Immuntherapie erzielt werden. 5.2 Immunsuppressive Mechanismen im Grm1-transgenen Melanom-Modell Grm1-transgene M{\"a}use entwickeln spontan kutane Melanome. Dieses Modell erlaubte es uns in der vorliegenden Arbeit spontane Immunantworten im Laufe der Melanomentstehung zu untersuchen. Hierf{\"u}r analysierten wir sowohl ex vivo als auch in vitro aus Milz und Lymphknoten gewonnene Lymphozyten von M{\"a}usen, welche keine Tumorl{\"a}sionen bzw. eine niedrige oder hohe Tumorlast aufwiesen. Dabei konnten wir ex vivo einen Anstieg der Frequenz aktivierter CD4+ und CD8+ Lymphozyten mit zunehmender Tumorlast zeigen. Bei tumortragenden Tieren exprimierten jedoch haupts{\"a}chlich CD4+ T-Zellen Aktivierungsmarker nach in vitro Stimulation. Interessanterweise waren diese Zellen tumortragender Tiere auch funktionell beeintr{\"a}chtigt, was sich in einer verminderten Proliferationskapazit{\"a}t nach in vitro Stimulation zeigte. Weitere Analysen ergaben, dass die erh{\"o}hte Frequenz regulatorischer T Zellen bei tumortragenden Tieren ein fr{\"u}hes Ereignis im Laufe der Tumorentstehung ist. Gleichzeitig konnte auch ein starker Anstieg der immunsupprimierenden Zytokine Tgf-β1 und Il-10 sowohl in den Lymphknoten als auch im Tumorgewebe beobachtet werden. Dabei war die Tgf-β1-Expression sowohl im Tumor als auch im tumor-drainierenden Lymphknoten erh{\"o}ht, w{\"a}hrend Il-10 im Tumor nur moderat exprimiert wurde, was eine komplexere Regulation der Il-10-Expression nahe legt. Dies bedeutet, dass in Grm1-transgenen M{\"a}usen {\"a}hnlich wie auch bei Melanompatienten zellul{\"a}re und zytokinabh{\"a}ngige Mechanismen zur Tumorentstehung beitragen und dieses Modell daher geeignet ist, um pr{\"a}klinisch immunmodulierende Therapieans{\"a}tze zu testen.},
  subject      = {Stroma},
  language  = {de}
}
@article{AvotaSchneiderSchaulies2014,
  author    = {Avota, Elita and Schneider-Schaulies, Sibylle},
  title     = {The Role of Sphingomyelin Breakdown in Measles Virus Immunmodulation},
  series = {Cellular Physiology and Biochemistry},
  volume    = {34},
  journal   = {Cellular Physiology and Biochemistry},
  number    = {1},
  issn      = {1015-8987},
  doi       = {10.1159/000362981},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120004},
  pages     = {20-26},
  year      = {2014},
  abstract  = {Measles virus (MV) efficiently causes generalized immunosuppression which accounts to a major extent for cases of measles-asscociated severe morbidity and mortality. MV infections alter many functions of antigen presenting cells (APC) (dendritic cells (DCs)) and lymphocytes, yet many molecular targets of the virus remain poorly defined. Cellular interactions and effector functions of DCs and lymphocytes are regulated by surface receptors. Associating with other proteins involved in cell signaling, receptors form part of receptosomes that respond to and transmit external signals through dynamic interctions with the cytoskeleton. Alterations in the composition and metabolism of membrane sphingolipids have a substantial impact on both processes. In this review we focus on the regulation of sphingomyelinase activity and ceramide release in cells exposed to MV and discuss the immunosuppressive role of sphingomyelin breakdown induced by MV.},
  language  = {en}
}
@article{HaistStegeLangetal.2022,
  author    = {Haist, Maximilian and Stege, Henner and Lang, Berenice Mareen and Tsochataridou, Aikaterini and Salzmann, Martin and Mohr, Peter and Schadendorf, Dirk and Ugurel, Selma and Placke, Jan-Malte and Weichenthal, Michael and Gutzmer, Ralf and Leiter, Ulrike and Kaatz, Martin and Haferkamp, Sebastian and Berking, Carola and Heppt, Markus and Tschechne, Barbara and Schummer, Patrick and Gebhardt, Christoffer and Grabbe, Stephan and Loquai, Carmen},
  title     = {Response to first-line treatment with immune-checkpoint inhibitors in patients with advanced cutaneous squamous cell carcinoma: a multicenter, retrospective analysis from the German ADOReg registry},
  series = {Cancers},
  volume    = {14},
  journal   = {Cancers},
  number    = {22},
  issn      = {2072-6694},
  doi       = {10.3390/cancers14225543},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-297506},
  year      = {2022},
  abstract  = {Cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) is a common malignancy of the skin and has an overall favorable outcome, except for patients with an advanced stage of the disease. The efficacy of checkpoint inhibitors (CPI) for advanced cSCC has been demonstrated in recent clinical studies, but data from real-world cohorts and trial-ineligible cSCC patients are limited. We retrospectively investigated patients with advanced cSCC who have been treated with CPI in a first-line setting at eight German skin cancer centers registered within the multicenter registry ADOReg. Clinical outcome parameters including response, progression-free (PFS) and overall survival (OS), time-to-next-treatment (TTNT), and toxicity were analyzed and have been stratified by the individual immune status. Among 39 evaluable patients, the tumor response rate (rwTRR) was 48.6\%, the median PFS was 29.0 months, and the median OS was not reached. In addition, 9 patients showed an impaired immune status due to immunosuppressive medication or hematological diseases. Our data demonstrated that CPI also evoked tumor responses among immunocompromised patients (rwTRR: 48.1 vs. 50.0\%), although these responses less often resulted in durable remissions. In line with this, the median PFS (11 vs. 40 months, p = 0.059), TTNT (12 months vs. NR, p = 0.016), and OS (29 months vs. NR, p < 0.001) were significantly shorter for this patient cohort. CPI therapy was well tolerated in both subcohorts with 15\% discontinuing therapy due to toxicity. Our real-world data show that first-line CPI therapy produced strong and durable responses among patients with advanced cSCC. Immunocompromised patients were less likely to achieve long-term benefit from anti-PD1 treatment, despite similar tumor response rates.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Euteneuer2006,
  author    = {Euteneuer, Wolfram},
  title     = {Nierentransplantation an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg - eine retrospektive Datenanalyse von 1984 bis 2004},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20759},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Am Klinikum der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg werden seit Dezember 1984 Nierentransplantationen durchgef{\"u}hrt. Die vorliegende Arbeit erfasst retrospektiv den Zeitraum zwischen 1984 und 2004 und versucht, ein Bild von der Entwicklung des Nierentransplantationsprogramms in W{\"u}rzburg und den erreichten Erfolgen zu vermitteln. Im Laufe dieser Zeit unterlag die Population der Organspender und der Organempf{\"a}nger einem stetigen Wandel, w{\"a}hrend sich die eingesetzten immunsuppressiven Schemata h{\"a}ufig ver{\"a}nderten. Viele neue Medikamente wurden im Laufe der Jahre eingef{\"u}hrt und Therapierichtlinien definiert, die zielgenauer das Immunsystem therapeutisch ausschalteten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mueller2006,
  author    = {M{\"u}ller, Nora},
  title     = {Masern Virus Interferenz mit T-Zell-Aktivierung : Einfluß auf Zytoskelettdynamik, Mobilit{\"a}t und Interaktion mit Dendritischen Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17953},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Kontakt humaner T-Zellen mit dem MV Glykoproteinkomplex interferiert mit der CD3/CD28 stimulierten Aktivierung von PI3/Akt-Kinase Signalwegen. Damit verbunden ist der ineffiziente Transport PH-Dom{\"a}nen-enthaltender Proteine in Membran-rafts, wie der Akt-Kinase und Vav, den Guaninnukleotid-Austauschfaktor von Rho GTPasen. Es konnte gezeigt werden, dass infolge des MV-Kontaktes die CD3/CD28 stimulierte Aktivit{\"a}t der Rho GTPasen Cdc42 und Rac1 inhibiert ist. Dagegen war in MV-behandelten Zellen eine leichte RhoA Aktivierung festzustellen. Rho GTPasen spielen eine kritische Rolle in der Regulation von Zytoskelettorganisation von T-Lymphozyten. {\"U}bereinstimmend damit wurde gezeigt, dass der Kontakt mit MV die CD3/CD28 costimulierte Aktivierung und Polymerisation des F-Aktins inhibiert. Damit verbunden ist die reduzierte F{\"a}higkeit MV-behandelter T-Zellen auf Fibronektin- und mit CD3/CD28 Antik{\"o}rpern-beschichteten Objekttr{\"a}gern zu polarisieren. Die Ausbildung F-Aktin-getriebener morphologischer Ver{\"a}nderungen, wie Filopodien, Lamellipodien und Uropodien, ist drastisch reduziert. Rasterelektronenmikroskopische Auf-nahmen zeigten in nicht-stimulierten und CD3/CD28 costimulierten MV-behandelten T-Zellen einen nahezu kompletten Verlust an Mikrovilli und Lamellipodien. Die Bindung von MV induziert die Dephosphorylierung des F-Aktin-bindenden Proteins Cofilin und der ERM-Proteine. Es konnte demonstriert werden, dass der MV-Kontakt die Ausbildung einer reifen immunologischen Synapse st{\"o}rt. Trotz der morphologischen Ver{\"a}nderungen konjugieren MV-behandelte T-Zellen mit DCs. Die Anzahl MV-behandelter T-Zellen, die mit DCs inter-agieren, ist vergleichbar mit der mock-behandelter T-Zellen. Allerdings zeigt die 3-dimensionale Rekonstruktion der DC/T-Zell-Kontaktzone, dass in MV-behandelten T-Zellen die zentrale Akkumulation und Clusterbildung des CD3-Molek{\"u}ls gest{\"o}rt ist und keine monozentrische Synapse ausbildet wird. Desweiteren erfolgt die Relokalisation des MTOC in T-Zellen in Richtung der DC unvollst{\"a}ndig. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der MV Glykoproteinkomplex mit essentiellen Schritten einer erfolgreichen T-Zell-Aktivierung w{\"a}hrend der APC/T-Zell-Interaktion interferiert.},
  subject      = {Masernvirus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klagge2001,
  author    = {Klagge, Ingo M.},
  title     = {Interaktion von Masernviren mit humanen Dendritischen Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1180982},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Das Masernvirus ist ein Mitglied der Familie der Paramyxoviridae. Obwohl eine wirksame attenuierte Lebendvakzine erh{\"a}ltlich ist, bleiben Masern eine bedeutende virale Infektionserkrankung, die j{\"a}hrlich ca. eine Millionen Opfer fordert. Trotz einer w{\"a}hrend der Infektion induzierten protektiven und MV-spezifischen Immunantwort, ruft MV eine generelle Immunsuppression hervor, die zu einer St{\"o}rung der zellul{\"a}ren Immunantwort f{\"u}hrt. Diese Immunsuppression beg{\"u}nstigt bakterielle und virale Superinfektionen, was vor allem in unterentwickelten L{\"a}ndern begleitet von mangelhafter {\"a}rztlicher Versorgung und Untern{\"a}hrung zu einem fatalen Ausgang einer MV-Infektion f{\"u}hrt. Die molekularen Grundlagen der MV-assoziierten Immunsuppression sind noch nicht ausreichend verstanden. Dendritische Zellen (DC) gelten als ein Bindeglied zwischen der angeborenen und der adaptiven Immunantwort. Sie sind entscheidend an der Ausl{\"o}sung einer prim{\"a}ren, adaptiven T-Zellantwort beteiligt und k{\"o}nnten im Falle einer MV-Infektion somit sowohl eine Rolle in der Induktion der protektiven Immunantwort als auch in der Etablierung der MV-assoziierten Immunsuppression spielen. Tats{\"a}chlich sind DC, die in vitro aus humanen Monozyten des peripheren Bluts (MoDC) generiert wurden, durch MV-St{\"a}mme infizierbar. Dabei zeigten sogenannte Wildtypst{\"a}mme im Vergleich mit Vakzinest{\"a}mmen eine schnellere Inektionskinetik einhergehend mit einem st{\"a}rkeren zytopathischen Effekt (CPE) in den MoDC-Kulturen. Zudem konnte festgestellt werden, dass eine Infektion der MoDC-Kulturen zu einer Aktivierung und Ausreifung der Zellen f{\"u}hrte, wobei es zur Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen kam. Neben Tumornekrosefaktor alpha (TNF-a) konnte Typ I-Interferon (IFN) nachgewiesen werden, das die Expression des kostimulatorischen Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}ls CD86 induzierte. MV-Infektionen beeinflussten zudem die Sekretion von Interleukin 12 (IL-12), das als ein Schl{\"u}sselzytokin f{\"u}r die Polarisierung von T-Zellantworten angesehen wird. Infektionen mit einem prototypischen MV-Vakzinestamm (ED-B) f{\"u}hrten unter allen Stimulationsbedingungen zu einer Hemmung oder deutlichen Reduktion der sezernierten Mengen IL-12. Eine Infektion mit dem Wildtypstamm WTF hingegen induzierte bereits ohne weitere Stimulation der MoDC IL-12 und verst{\"a}rkte die Sekretion an IL-12 nach Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS). Trotz der zu beobachtenden Aktivierung der MoDC nach Infektion mit MV zeigten diese MoDC-Kulturen in einem funktionellen Test, einer allogenen mixed leukocyte reaction (MLR), keine Stimulation der T-Zellproliferation. Es zeigte sich, dass das Ausbleiben der T-Zellproliferation mit der Zahl an MV-infizierten MoDC korrelierte. MV-infizierte MoDC-Kulturen hemmten zudem die Proliferation von T-Zellkulturen, die mit Phytoh{\"a}magglutinin (PHA) oder mit Staphylococcusenterotoxin A (SEA) aktiviert worden waren. Diese dominant hemmende Wirkung MV-infizierter MoDC-Kulturen unterblieb, wenn rekombinante MV eingesetzt wurden, denen die MV-spezifischen Glykoproteine H und F fehlten.},
  subject      = {Dendritische Zelle},
  language  = {de}
}
@article{GernertTonyFroehlichetal.2022,
  author    = {Gernert, Michael and Tony, Hans-Peter and Fr{\"o}hlich, Matthias and Schwaneck, Eva Christina and Schmalzing, Marc},
  title     = {Immunosuppressive therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation in systemic sclerosis patients — high efficacy of Rituximab},
  series = {Frontiers in Immunology},
  volume    = {12},
  journal   = {Frontiers in Immunology},
  issn      = {1664-3224},
  doi       = {10.3389/fimmu.2021.817893},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-254345},
  year      = {2022},
  abstract  = {Background Systemic sclerosis (SSc) patients often need immunosuppressive medication (IS) for disease control. If SSc is progressive despite IS, autologous hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) is a treatment option for selected SSc patients. aHSCT is effective with good available evidence, but not all patients achieve a treatment-free remission after aHSCT. Thus far, data about the need of IS after aHSCT in SSc is not published. The aim of this study was to investigate the use of IS after aHSCT, its efficacy, and the occurrence of severe adverse events (SAEs). Methods Twenty-seven patients with SSc who had undergone aHSCT were included in this single-center retrospective cohort study. Clinical data, including IS, SAEs, and lung function data, were collected. Results Sixteen of 27 (59.3\%) patients received IS after aHSCT. Methotrexate, rituximab, mycophenolate, cyclophosphamide, and hydroxychloroquine were most commonly used. The main reason for starting IS was SSc progress. Nine patients received rituximab after aHSCT and showed an improvement in modified Rodnan skin score and a stabilization of lung function 2 years after rituximab. SAEs in patients with IS after aHSCT (50.0\%) were not more common than in patients without IS (54.6\%). SAEs were mostly due to SSc progress, secondary autoimmune diseases, or infections. Two deaths after aHSCT were transplantation related and three during long-term follow-up due to pulmonary arterial hypertension. Conclusion Disease progression and secondary autoimmune diseases may necessitate IS after aHSCT in SSc. Rituximab seems to be an efficacious treatment option in this setting. Long-term data on the safety of aHSCT is reassuring.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Merklein2011,
  author    = {Merklein, Anne Cathrin},
  title     = {Immunbiologie der Transplantatabstoßung : Untersuchungen zum immunmodulatorischen Effekt Transplantat-relevanter Antigene},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65790},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {T-Lymphozyten des Empf{\"a}ngers k{\"o}nnen {\"u}ber den direkten oder indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung Spender-MHC-Molek{\"u}le (Allo-Antigene) erkennen. Hieraufhin werden diese aktiviert und k{\"o}nnen anschließend eine Transplantatabstoßung ausl{\"o}sen. In der Klinik wird die Transplantatabstoßung durch den Einsatz von Immunsuppressiva verhindert. Ein großer Nachteil ist, dass sich die Immunsuppression auf s{\"a}mtliche T-Lymphozyten gleichsam auswirkt - unabh{\"a}ngig von ihrer Spezifit{\"a}t. Somit sind nicht nur T-Lymphozyten betroffen, die Allo-Antigene erkennen, sondern auch solche, die f{\"u}r die Abwehr von Infektionen notwendig sind bzw. die Entstehung von Malignomen verhindern. Dies korreliert mit klinischen Beobachtungen, wonach organtransplantierte Patienten ein h{\"o}heres Risiko aufweisen, an schweren Infektionen oder Neoplasien zu erkranken. W{\"u}nschenswert w{\"a}re somit eine selektive Suppression ausschließlich der an der Abstoßung beteiligten T-Lymphozyten. In dieser Arbeit wurde die biologische Funktion von zwei synthetischen Allopeptid-Antigenen, RT1.B2 und RT1.D2, untersucht. Die Peptide, die mit bestimmten Sequenzen von MHC-Klasse II-Molek{\"u}len des Spenders identisch sind, aktivieren {\"u}ber den indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung alloreaktive T-Lymphozyten des Empf{\"a}ngers. RT1.D2 erwies sich dabei als das immunogenere Peptid. Wurden die Empf{\"a}nger vor Transplantation mit diesen Peptiden immunisiert, so verk{\"u}rzte sich die Transplantatfunktionszeit um 2 Tage. Nicht-immunisierte Empf{\"a}ngertiere wiesen eine Transplantatfunktionszeit von 5,3 +/- 0,5 Tage auf, nach Immunisierung mit RT1.B2 bzw. RT1.D2 verringerte sich die Transplantatfunktionszeit auf 3,5 bzw. 3,3 Tage. Die Verk{\"u}rzung der Transplantatfunktionszeit durch Immunisierung mit Allopeptiden wurde auch nach einer kurzfristigen Immunsuppression mit CsA beobachtet. Im Gegensatz dazu f{\"u}hrte eine Verl{\"a}ngerung der Immunsuppression auf 30 Tage nach Transplantation zu einer Verl{\"a}ngerung der Transplantatfunktionszeit, wenn zuvor mit dem Allopeptid RT1.B2 immunisiert wurde. Das Konzept dieser Arbeit war, die pr{\"a}- und intraoperative Applikation von Allopeptiden, die nachweislich an der Transplantatabstoßung durch Induktion alloreaktiver T-Lymphozyten beteiligt sind, mit einer niedrig-dosierten Immunsuppression zu kombinieren, die alleine nicht in der Lage ist, die sp{\"a}t-akute Abstoßung des D{\"u}nndarmtransplantates zu verhindern, um somit gezielt die alloreaktiven T-Lymphozyten zu eliminieren. Dies gelang nach Applikation des weniger immunogenen Allopeptides RT1.B2 in Kombination mit niedrig dosiertem CsA: Nahezu die H{\"a}lfte der so behandelten Tiere wies nach D{\"u}nndarmtransplantation eine Transplantatlangzeitfunktion auf. Histologische Untersuchungen der Transplantate zeigten keine bzw. allenfalls leichte Ver{\"a}nderungen im Sinne einer chronischen Transplantatabstoßung. Auf zellul{\"a}rer Ebene konnten in derartig behandelten Tieren mittels indirektem Proliferationsassay an Tag 40 nach Transplantation keine RT1.B2-reaktiven T-Lymphozyten mehr nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der Arbeit deuten darauf hin, dass die Kombination aus Immunisierung mit dem Peptid RT1.B2 und einer niedrig dosierten Immunsuppression zu einer selektiven Immunsuppression f{\"u}hrt, bei der die RT1.B2-spezifischen T-Lymphozyten inhibiert bzw. depletiert werden.},
  subject      = {D{\"u}nndarmtransplantation},
  language  = {de}
}
@article{WaagaKrzymanskiUlrichsetal.1993,
  author    = {Waaga, AM and Krzymanski, M. and Ulrichs, Karin and Wierusz-Wysocka, Bogna and M{\"u}ller-Buchholtz, Wolfgang},
  title     = {Hematological effects of the new immunosuppressive drug 15-deoxyspergualin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-44701},
  year      = {1993},
  abstract  = {Since systematic hematological studies on blood and bone marrow changes after treatment with 15-Deoxyspergualin (DOS) are lacking, a quantitative assessment was performed fourteen or twenty eight days after intraperitoneal application of DOS to rats. Further observations done 7 and 14 days after discontinuation of DOS administration allowed analysis of banc marrow regeneration. DOS induced lymphocytopenia, granUlocytopenia and anemia with a decrease of bone marrow cellularity due to suppression of cell maturation. The effect was dose-dependent and bone marrow as well as blood changes were observed in animals treated with doses from 0.5 to 10.0 mg/kg DOS. Within 14 days after termination of the treatment, rapid recovery with normalization of all hematological parameters was observed. In the light of our data, these hematological side effects may not be a major disadvantage, if DOS is used in doses below 2.5 mg/kg, and for a course of therapy which is limited to 7 to 14 days.},
  subject      = {Chirurgie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Begrich2005,
  author    = {Begrich, Daniel},
  title     = {Experimentelle Nebenschilddr{\"u}sentransplantation : Untersuchungen zur Wirksamkeit einer tempor{\"a}ren Immunsuppression auf die Transplantatfunktion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14288},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Erkrankungen der Nebenschilddr{\"u}sen stellen sich pathophysiologisch als Hyper- oder Hypoparathyreoidismus dar. Beim Hypoparathyreoidismus, der auf einer Nebenschilddr{\"u}senunterfunktion basiert, wird zu wenig oder kein Parathormon gebildet. Infolgedessen kommt es pathophysiologisch zu einer Hypokalz{\"a}mie und Hyperphosphat{\"a}mie. Das Blut ist {\"u}bers{\"a}uert, und die Betroffenen leiden unter Tetanie mit Stimmritzenkrampf und Pf{\"o}tchenstellung aufgrund einer erh{\"o}hten neuromuskul{\"a}ren Erregbarkeit der Skelettmuskulatur. L{\"a}ngerfristige Folgen k{\"o}nnen eine gest{\"o}rte Zahnentwicklung, trockene Haut, Katarakt („Tetaniestar") und Haarausfall sein. Seltener wird eine Verkalkung der Stammganglien mit einhergehender geistiger Retardierung beobachtet. Diese Symptome unterstreichen, dass es sich bei einem un¬behandelten Hypoparathyreoidismus um eine schwerwiegende, in einigen F{\"a}llen sogar lebensbedrohliche Erkrankung handelt. Ursache einer solchen Nebenschilddr{\"u}senunterfunktion sind oft medizinische Eingriffe, so z. B. Bestrahlungen oder Schilddr{\"u}senoperationen, wie die radikale Thyreoidektomie aufgrund maligner Neoplasmen. Gerade in den Staaten der ehemaligen Sowjetunion, haupts{\"a}chlich in Russland, Weißrussland und der Ukraine, sind derzeit zahlreiche F{\"a}lle des Hypoparathyreoidismus bekannt. Ursache hierf{\"u}r war die verheerende Reaktorkatastrophe in Tschernobyl im Jahre 1986. Die durch die hohe Strahlenexposition induzierten Schilddr{\"u}sentumore mussten oftmals radikal chirurgisch entfernt werden, wobei h{\"a}ufig die Nebenschilddr{\"u}sen nicht erhalten wurden. Die vorliegende Arbeit befasst sich im Wesentlichen mit der Frage, ob eine kurzfristige immunsuppressive Behandlung die Abstoßung von prim{\"a}r nicht-vaskularisierten Nebenschilddr{\"u}sentransplantaten verhindert. Nach aktuellen Erkenntnissen f{\"u}hrt eine kurzfristige, d.h. eine weniger als drei Monate dauernde niedrigdosierte immunsuppressive Therapie nicht zu den gef{\"u}rchteten Nebenwirkungen. Diese Strategie ist zwar f{\"u}r vaskularisierte Großorgane wie Niere, Leber oder Herz nicht anwendbar, doch sind gegenw{\"a}rtig keine Informationen vorhanden, ob nicht-vaskularisierte allogene Nebenschilddr{\"u}sentransplantate durch ein solches immunsuppressives Regime vor der Ab¬stoßung gesch{\"u}tzt werden. Um dies zu untersuchen, wurden Therapieans{\"a}tze an transplantierten hypokalz{\"a}mischen Lewis-Ratten getestet, die zuvor allogene Nebenschilddr{\"u}sentransplantate erhalten hatten. Dar{\"u}ber hinaus sollte f{\"u}r das Experimentalmodell Ratte die Frage gekl{\"a}rt werden, inwieweit der Transplantationsort, Glutaeusmuskel oder Nierenkapsel, die Wirkung der Immunsuppression beeinflusst.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwarz2006,
  author    = {Schwarz, Rebekka},
  title     = {Effizienz der Ciclosporin-2-Stunden-Spiegelbestimmung nach Nierentransplantation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22746},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Mikroemulsion von Ciclosporin A als weiterhin am h{\"a}ufigsten verwendetes Basisimmunsuppressivum nach Nierentransplantation gilt als ein Critical-dose-Pharmakon mit engem therapeutischen Fenster. Aufgrund dessen sollte ein therapeutisches Medikamentenmonitoring anhand von Blutspiegelmessungen durchgef{\"u}hrt werden. Die Bestimmung der Ciclosporin-Konzentration zwei Stunden nach Einnahme des Medikaments - das sogenannte C2-Monitoring - ist eine neue Methode, die CsA-Exposition besser zu gewichten und somit eine genauere Aussage {\"u}ber klinische Ereignisse wie Rejektionen, Infektionen und Nebenwirkungen machen zu k{\"o}nnen. Mit dieser Studie sollte ermittelt werden, ob das C2-Spiegel-Monitoring {\"u}ber sechs Monate nach Nierentransplantation Vorteile bez{\"u}glich der Effektivit{\"a}t der immunsuppressiven Therapie mit sich bringt, klassische CsA-Nebenwirkungen vermindert und im klinischen Alltag einsetzbar ist. Es handelt sich um eine prospektive Kohortenanalyse von 40 konsekutiv nierentransplantierten Patienten unter sequentieller Quadrupeltherapie mit simultaner Erfassung von C0 und C2, wobei die Therapiesteuerung ausschließlich nach den Talspiegeln erfolgte. In die Auswertung gingen 71,3 Prozent der C2-Messungen ein. {\"U}ber den gesamten Beobachtungszeitraum wurden die in den internationalen Konsensuskonferenzen empfohlenen C2-Zielspiegel deutlich unterschritten (mittlere C2-Spiegel nach einer Woche: 776,4±311,9 ng/ml, nach einem Monat: 684,2±230,7 ng/ml, nach sechs Monaten: 682,2±208 ng/ml). Dennoch erlitten nur sechs von 40 Patienten (15\%) eine akute Rejektion, wobei zwei dieser Patienten je zwei Episoden einer Abstoßungsreaktion durchmachten. Davon wurden sieben Episoden als Banff Ia, eine als Banff III klassifiziert. Die H{\"a}lfte an akuten Rejektionen ereignete sich in den ersten zwei Wochen. Es zeigte sich keine Abh{\"a}ngigkeit von den C2-Spiegeln. Allgemeine Infektionen einerseits sowie und CMV-Infektionen andererseits zeigten die Tendenz, eher bei niedrigen C2-Werten aufzutreten, ohne dass diese Beobachtung eine statistische Signifikanz aufwies. 55 Prozent der Studienteilnehmer litten an einer oder mehreren Infektionen, 25 Prozent an einer Infektion mit dem Cytomegalievirus. Die Transplantatfunktion, gemessen an Serum-Kreatinin, Kreatininclearance, Harnstoff und der Eiweißausscheidung im Urin, zeigte ebenfalls keine Beziehung zu den C2-Spiegeln. Gleiches galt f{\"u}r den arteriellen Blutdruck, Parameter des Lipidstoffwechsels sowie das Auftreten typischer Nebenwirkungen wie Hypertonie, Hyperurik{\"a}mie, Hypertrichose und Gingivahyperplasie. Es ergab sich also weder eine Verbesserung der Effektivit{\"a}t der immunsuppressiven Therapie unter einem C2-Monitoring noch ein Anhalt f{\"u}r eine bessere Steuerbarkeit der Therapie in Hinsicht auf Nebenwirkungen. Daher ist trotz insgesamt vertretbar h{\"o}herem Aufwand f{\"u}r das Personal eine Umstellung von konventioneller Talspiegelmessung auf das C2-Monitoring nicht sinnvoll.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bieback2002,
  author    = {Bieback, Karen},
  title     = {Die Rolle definierter Subpopulationen humaner peripherer Blutzellen f{\"u}r die Masernvirus-induzierte Immunsuppression und Immunaktivierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3787},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Eine Masernvirus- (MV) Infektion induziert eine effiziente virus-spezifische Immunantwort. Aber parallel erfolgt eine generelle Suppression immunologischer Funktionen, die sekund{\"a}re Infektionen erm{\"o}glichen und verst{\"a}rken kann. Eine Lymphopenie und die ex vivo beobachtete stark verminderte proliferative Antwort peripherer Lymphozyten auf polyklonale oder antigenspezifische Aktivierung gilt als zentraler Befund f{\"u}r diese Immunsuppression. Bislang konnte in vitro keine Interferenz mit dem von den MV-Glykoproteinen generierten negativen Proliferationssignal nachgewiesen werden. Die in der vorliegenden Arbeit dargestellten Befunde zeigen jedoch, daß der MV induzierte Proliferationsarrest unter bestimmten Bedingungen in IPP/IL-2 (Isopentenylpyrophosphat und Interleukin-2) stimulierten gd T Zellen aufgehoben werden kann. Die Sensitivit{\"a}t der gd T Zellen gegen{\"u}ber dem von den MV-Glykoproteinen vermittelten Signal gleicht der der konventionellen T Zellen. Dennoch reicht der Kontakt zu Monozyten und mit dem MV Vakzinestamm Edmonston (ED)-infizierten B Zellen oder dendritischen Zellen (DC) aus, eine ungehemmte Expansion der g9d2 T Zellen zu induzieren. Durch eine Interaktion mit ED-infizierten B Zellen und DC reagieren Monozyten wahrscheinlich mit einer Regulation stimulatorischer oder inhibitorischer Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}le, die bei dem Kontakt mit gd T Zellen einen additiven Stimulus liefert, der das negative Proliferationssignal von MV neutralisiert. Auch Funktionen antigenpr{\"a}sentierender Zellen (APC) scheinen differentiell durch MV-St{\"a}mme regulierbar zu sein. Die Erkennung von molekularen Mustern von Pathogenen {\"u}ber die Toll-{\"a}hnlichen Rezeptoren (TLR) ist eine wichtiger Schritt bei der Aktivierung einer Immunantwort durch APCs. Nachdem die F{\"a}higkeit, mikrobieller Produkte APC {\"u}ber TLRs zu aktivieren, dokumentiert ist, sind nur zwei virale Proteine bekannt, die mit TLR4 interagieren. Mithilfe transgener Reporterzellen konnte demonstriert werden, daß MV-Wildtypst{\"a}mme, nicht aber Vakzinest{\"a}mme humanes und murines TLR2, wahrscheinlich mit CD14 als Korezeptor, und nicht TLR4, aktivieren. Die TLR2 agonistische Eigenschaft konnte dem MV-Wildtyp H{\"a}magglutininprotein (H) zugeordnet werden. Der Austausch einer einzigen Aminos{\"a}ure im WTF-H, Asparagin zu Tyrosin an der Positon 481, welche in an CD46 adaptierten Vakzinest{\"a}mmen zu finden ist, reichte f{\"u}r den Verlust TLR agonistischer Aktivit{\"a}t aus. Auch in humanen Monozyten konnten Viren, die das authentische WTF-H Protein enthielten, die Expression TLR responsiver Gene wie IL-6 induzieren. Gleichzeitig verursachte die Aktivierung der Monozyten durch die TLR Agonisten, einschließlich der Wildtyp MV, die Expression des allgemeinen MV Rezeptors CD150, der von ruhenden Monozyten nicht exprimiert wird. Die Spezifit{\"a}t der WTF-H und TLR2 Interaktion konnte durch blockierende Antik{\"o}rper und TLR2-/- M{\"a}use, die kein IL-6 nach Stimulation mit WTF freisetzen, gezeigt werden. Die F{\"a}higkeit von MV-Wildtypst{\"a}mmen TLR2 zu aktivieren, k{\"o}nnte wesentlich zu der Immunaktivierung, aber auch zur Ausbreitung und Pathogenese der Infektion beitragen und die Attenuierung von Vakzinest{\"a}mmen erkl{\"a}ren. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit Hinweise auf eine MV-stammspezifische Aktivierung angeborener Immunantworten, welche die adaptive Immunit{\"a}t modulieren k{\"o}nnen.},
  subject      = {Masernvirus},
  language  = {de}
}
@article{WagnerDrouetTeschnerWolschkeetal.2021,
  author    = {Wagner-Drouet, Eva and Teschner, Daniel and Wolschke, Christine and Sch{\"a}fer-Eckart, Kerstin and G{\"a}rtner, Johannes and Mielke, Stephan and Schreder, Martin and Kobbe, Guido and Hilgendorf, Inken and Klein, Stefan and Verbeek, Mareike and Ditschkowski, Markus and Koch, Martina and Lindemann, Monika and Schmidt, Traudel and Rascle, Anne and Barabas, Sascha and Deml, Ludwig and Wagner, Ralf and Wolff, Daniel},
  title     = {Comparison of cytomegalovirus-specific immune cell response to proteins versus peptides using an IFN-γ ELISpot assay after hematopoietic stem cell transplantation},
  series = {Diagnostics},
  volume    = {11},
  journal   = {Diagnostics},
  number    = {2},
  issn      = {2075-4418},
  doi       = {10.3390/diagnostics11020312},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-228843},
  year      = {2021},
  abstract  = {Cytomegalovirus (CMV) infection is a major cause of morbidity and mortality following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Measuring CMV-specific cellular immunity may improve the risk stratification and management of patients. IFN-γ ELISpot assays, based on the stimulation of peripheral blood mononuclear cells with CMV pp65 and IE-1 proteins or peptides, have been validated in clinical settings. However, it remains unclear to which extend the T-cell response to synthetic peptides reflect that mediated by full-length proteins processed by antigen-presenting cells. We compared the stimulating ability of pp65 and IE-1 proteins and corresponding overlapping peptides in 16 HSCT recipients using a standardized IFN-γ ELISpot assay. Paired qualitative test results showed an overall 74.4\% concordance. Discordant results were mainly due to low-response tests, with one exception. One patient with early CMV reactivation and graft-versus-host disease, sustained CMV DNAemia and high CD8\(^+\) counts showed successive negative protein-based ELISpot results but a high and sustained response to IE-1 peptides. Our results suggest that the response to exogenous proteins, which involves their uptake and processing by antigen-presenting cells, more closely reflects the physiological response to CMV infection, while the response to exogenous peptides may lead to artificial in vitro T-cell responses, especially in strongly immunosuppressed patients.},
  language  = {en}
}
@article{RiegerLissMellinghoffetal.2018,
  author    = {Rieger, C. T. and Liss, B. and Mellinghoff, S. and Buchheidt, D. and Cornely, O. A. and Egerer, G. and Heinz, W. J. and Hentrich, M. and Maschmeyer, G. and Mayer, K. and Sandherr, M. and Silling, G. and Ullmann, A. and Vehreschild, M. J. G. T. and von Lilienfeld-Toal, M. and Wolf, H. H. and Lehners, N.},
  title     = {Anti-infective vaccination strategies in patients with hematologic malignancies or solid tumors-Guideline of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO)},
  series = {Annals of Oncology},
  volume    = {29},
  journal   = {Annals of Oncology},
  number    = {6},
  doi       = {10.1093/annonc/mdy117},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-226196},
  pages     = {1354-1365},
  year      = {2018},
  abstract  = {Infectious complications are a significant cause of morbidity and mortality in patients with malignancies specifically when receiving anticancer treatments. Prevention of infection through vaccines is an important aspect of clinical care of cancer patients. Immunocompromising effects of the underlying disease as well as of antineoplastic therapies need to be considered when devising vaccination strategies. This guideline provides clinical recommendations on vaccine use in cancer patients including autologous stem cell transplant recipients, while allogeneic stem cell transplantation is subject of a separate guideline. The document was prepared by the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO) by reviewing currently available data and applying evidence-based medicine criteria.},
  language  = {en}
}