@phdthesis{Lankl2024,
  author    = {Lankl, Sebastian},
  title     = {Untersuchung des Einflusses von Myokardinfarkten auf die Wandbewegungsgeschwindigkeit der linken midventrikul{\"a}ren Segmente mittels Phasenkontrast-MRT},
  doi       = {10.25972/OPUS-34682},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-346826},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Letalit{\"a}t des Myokardinfarktes ist in Deutschland r{\"u}ckl{\"a}ufig, die Bedeutung von Folgeerkrankungen des Myokardinfarktes nimmt daher zu. Durch pathologische Umbauprozesse (Remodeling) nach Myokardinfarkten kann die Mechanik des linken Ventrikels beeintr{\"a}chtigt werden, sodass eine isch{\"a}mische Kardiomyopathie entsteht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss von Myokardinfarkten auf die Wandbewegungsgeschwindigkeit des linken Ventrikels mittels Tissue Phase Mapping untersucht. Tissue Phase Mapping ist eine MRT-basierte Untersuchungstechnik, welche die Wandbewegung des linken Ventrikels als Gewebegeschwindigkeit mit hoher zeitlicher und r{\"a}umlicher Aufl{\"o}sung in drei Dimensionen quantifiziert. Bisher durchgef{\"u}hrte Tissue Phase Mapping-Studien bei Infarktpatienten werden in ihrer Aussagekraft durch eine veraltete Sequenztechnik und ein heterogenes Patientenkollektiv limitiert. In dieser Arbeit wurden daher selektiv Patienten mit stattgehabtem Vorderwandinfarkt mit einem bisher unver{\"o}ffentlichten aktuellen Tissue Phase Mapping-Protokoll untersucht und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hierbei wurden statistisch signifikante pathologische Ver{\"a}nderungen der lokalen myokardialen Rotation und der diastolischen Expansion in radialer Richtung in postisch{\"a}misch vernarbten Segmenten identifiziert. Aus anderen MRT-basierten Messmethoden (unter anderem Strain-Encoded Magnetic Resonance und Displacement Encoding With Stimulated Echos) ist bereits bekannt, dass die Rotationsbewegung in postisch{\"a}misch vernarbten Segmenten pathologisch ver{\"a}ndert ist. In dieser Arbeit wurde jedoch erstmals eine Reduktion und zum Teil eine Umkehr der lokalen myokardialen Rotation in vernarbten Segmenten mittels Tissue Phase Mapping nachgewiesen. Limitationen dieser Arbeit sind insbesondere die hohe Messzeit und die Anf{\"a}lligkeit der Untersuchungstechnik f{\"u}r Bewegungsartefakte. Zudem konnten in anderen Studien Ver{\"a}nderungen der linksventrikul{\"a}ren Mechanik in vernarbten Segmenten mittels Strain-Parametern mit h{\"o}herer Sensitivit{\"a}t erfasst werden. Nichtsdestotrotz k{\"o}nnten Weiterentwicklungen des Tissue Phase Mappings in Zukunft dazu beitragen, die linksventrikul{\"a}re Mechanik im Rahmen des Remodelings besser zu verstehen und die isch{\"a}mische Kardiomyopathie fr{\"u}her zu diagnostizieren.},
  subject      = {Kernspintomografie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Seer2024,
  author    = {Seer, Nadja},
  title     = {Prognostische Relevanz des Komorbidit{\"a}tenprofils bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (HFpEF)},
  doi       = {10.25972/OPUS-34796},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-347969},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbidit{\"a}ten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbidit{\"a}ten einer von sechs Ph{\"a}nogruppen zuzuteilen und diese Ph{\"a}nogruppen prognostisch einzusch{\"a}tzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., ver{\"o}ffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgef{\"u}hrt. Mithilfe einer poLCA k{\"o}nnen innerhalb einer Population Subgruppen mit {\"a}hnlichen Merkmalsauspr{\"a}gungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg. Zus{\"a}tzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabh{\"a}ngige poLCA f{\"u}r die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zus{\"a}tzlich die H{\"o}he des NT-proBNP ber{\"u}cksichtigte. Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen {\"u}bertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA f{\"u}r das AHF-Register erzielt. Die H{\"o}he des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Cejka2024,
  author    = {Cejka, Vladimir},
  title     = {Prognostische Relevanz von Fettgewebesurrogaten bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz - Auswertungen der prospektiven German Chronic Kidney Disease Studie},
  doi       = {10.25972/OPUS-34926},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-349266},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Einleitung: In dieser Arbeit wurde die Auswirkung der Fettgewebesurrogate Halsumfang (HU), Taillenumfang (TU) und Body Mass Index (BMI) auf die Prognose bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht. Methoden: Datengrundlage dieser Arbeit war die German Chronic Kidney Disease (GCKD) Beobachtungsstudie. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit GFR 30-60 ml/min/1,73m² oder GFR > 60 ml/min/1,73m² mit offensichtlicher Proteinurie. Ausschlusskriterien waren: nicht-kaukasische Ethnie, Organtransplantation, Malignome und Herzinsuffizienz NYHA IV. Untersuchte kombinierte Endpunkte (EP) waren: 1) 4P-MACE (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskul{\"a}rer Tod, pAVK-Ereignis) 2) Tod jeglicher Ursache 3) Nierenversagen (Dialyse, Transplantation). Es wurden Cox-Regressionen mit HU, TU, und BMI f{\"u}r jeden EP, adjustiert f{\"u}r Alter, Geschlecht, Nikotinkonsum, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, LDL-Cholesterin, GFR, Urin-Albumin/Kreatinin Ratio (UACR) und CRP berechnet. Interaktionsterme des jeweiligen Surrogats mit dem Geschlecht wurden eingeschlossen. Ergebnisse: Von den 4537 analysierten Studienteilnehmern, waren 59\% M{\"a}nner mit einem Durchschnittsalter von 60 (±12) Jahren, einer mittleren GFR von 50 (±18) ml/min/1,73m² und einem UACR-Median von 49 (10-374) mg/g. Der mittlere HU war 42,7 (±3,6) cm bei M{\"a}nnern und 37,2 (±3,7) cm bei Frauen, der mittlere TU 107,6 (±13,6) cm bei M{\"a}nnern und 97,0 (±16,3) cm bei Frauen und der mittlere BMI 29,7 (±5,9) kg/m². Die mittlere Beobachtungszeit betrug 6,5 Jahre. Der TU war signifikant mit Tod assoziiert, mit einer HR von 1,014 pro cm (95\% KI 1,005-1,024). HU war signifikant mit Tod bei Frauen assoziiert, Interaktionsterm HR 1,080 pro cm (95\% KI 1,009-1,155). Der BMI hatte keinen signifikanten Einfluss auf untersuchte EP. Schlussfolgerung: Bei Patienten mit mittel- bis schwergradig eingeschr{\"a}nkter Nierenfunktion steigern ein erh{\"o}hter TU (bei beiden Geschlechtern), sowie bei Frauen ein erh{\"o}hter HU das Risiko f{\"u}r Tod jeglicher Ursache.},
  subject      = {Fettsucht},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Liebner2024,
  author    = {Liebner, Felix},
  title     = {Linksschenkelblock als Prognosemarker f{\"u}r das Mortalit{\"a}tsrisiko bei Herzinsuffizienz-PatientInnen mit mittelgradiger oder reduzierter Ejektionsfraktion und normaler Nierenfunktion},
  doi       = {10.25972/OPUS-34848},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-348487},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Wie diese und auch weitere Studien gezeigt haben, ist die Pr{\"a}valenz der PatientInnen mit einer LVEF zwischen 36-49\% und einem begleitenden LSB nicht zu untersch{\"a}tzen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, zu untersuchen, ob ein LSB einen signifikanten Einfluss auf die Mortalit{\"a}t und kardiovaskul{\"a}re Sterblichkeit bei sowohl HFmrEF- als auch HFrEF-PatientInnen hat und zum anderen, ob es einen Zusammenhang zwischen einem LSB und der Nierenfunktion gibt. Methoden: Unsere retrospektive Studie untersuchte 2152 PatientInnen mit echokardiographisch best{\"a}tigter HI, die sich zwischen 2009 und 2017 in der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg vorstellten. Das mittleres Alter betrug 69 Jahre (±13 Jahre) und 72,5\% der HFmrEF-Gruppe und 75,7\% der HFrEF-Gruppe waren m{\"a}nnlich. Jeder Patient erhielt ein durchschnittliches Follow-Up-von 25 Monaten (13-39 Monate). Zun{\"a}chst wurden beide Gruppen direkt bez{\"u}glich des Vorhandenseins eines LSB miteinander verglichen. Die mit in die Studie aufgenommenen PatientInnen wurden anschließend in zwei gr{\"o}ßere Gruppen eingeteilt. Dabei konnten 1011 PatientInnen der HFmrEF-Gruppe zugeteilt werden, 125 PatientInnen mit und 886 ohne LSB. In der HFrEF-Gruppe befanden sich 1141 PatientInnen, 281 mit und 860 ohne LSB. Die HFrEF-Gruppe wurde zudem erneut hinsichtlich der Nierenfunktion aufgeteilt. Von den 1141 HFrEF-PatientInnen wurden 648 in die Gruppe mit erhaltener Nierenfunktion aufgeteilt und 493 HFrEF-PatientInnen in die Gruppe mit eingeschr{\"a}nkter Nierenfunktion. Ergebnisse: In der HFmrEF-Subgruppe zeigten sich keine relevanten Auswirkungen durch das Vorhandensein oder Fehlen eines LSB auf die Gesamtmortalit{\"a}t und die kardiovaskul{\"a}re Mortalit{\"a}t. Auch in der HFrEF-Gruppe hatte das Vorhandensein eines LSB keine signifikante Relevanz f{\"u}r die Gesamtmortalit{\"a}t (34,5\% vs. 31,6\%, p=0,165). Das Risiko an einem kardiovaskul{\"a}ren Ereignis zu versterben war allerdings f{\"u}r HFrEF-PatientInnen mit LSB deutlich h{\"o}her als f{\"u}r PatientInnen ohne LSB (86,3\% vs. 82,2\%, p=0,041). Nach Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, KHK sowie Schlaganfall war der Einfluss eines LSB nicht mehr signifikant. Es zeigte sich jedoch, dass HFrEF-PatientInnen mit LSB und normaler Nierenfunktion eine mehr als zweifach erh{\"o}hte kardiovaskul{\"a}re Sterblichkeit haben (8,2\% vs. 16,2\%, p=0,002). Nach dieser Feststellung wurde gesondert auf weitere Komorbidit{\"a}ten als m{\"o}gliche Einflussfaktoren eingegangen. Unabh{\"a}ngig von dem Vorhandensein eines LSB hatten PatientInnen mit eingeschr{\"a}nkter Nierenfunktion eine deutlich erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t verglichen mit PatientInnen ohne Nierendysfunktion. Hingegen beeinflusste ein LSB bei HFrEF-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion das {\"U}berleben deutlich. LSB-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion verstarben h{\"a}ufiger an einem kardiovaskul{\"a}ren Ereignis als HFrEF-PatientInnen mit normaler Nierenfunktion ohne LSB (86,3\% vs. 82,2\%, p=0,041). Um diese Untersuchung weiter zu vertiefen, wurde die HFrEF-Gruppe anhand der EF erneut in drei Subgruppen eingeteilt. Hierbei konnte eindeutig festgestellt werden, dass PatientInnen mit LSB, erhaltener Nierenfunktion und einer BLEF ≤ 30\% vor Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, Schlaganfall und KHK signifikant h{\"a}ufiger kardiovaskul{\"a}r verstarben als PatientInnen ohne LSB. Des Weiteren fiel besonders die Subgruppe mit einer BLEF zwischen 36 und 39\% auf. Denn vor Adjustierung der kardiovaskul{\"a}ren Mortalit{\"a}t zeigte sich ein signifikant erh{\"o}hte Mortalit{\"a}tsrate f{\"u}r PatientInnen mit LSB. Nach Adjustierung der Einflussfaktoren war der prozentuale Anteil immer noch erh{\"o}ht, lediglich nicht mehr signifikant. Somit gibt diese Studie den Anreiz, weitere prospektive Studien mit einem gr{\"o}ßeren Stichprobenumfang durchzuf{\"u}hren, um diese Annahme zu best{\"a}tigen. Zudem sollte in weiteren Studien untersucht werden, ob speziell f{\"u}r HFrEF-PatientInnen mit LSB und einer EF zwischen 36 und 39\% eine CRT einen positiven therapeutischen Effekt bringen k{\"o}nnte.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Huthmacher2024,
  author    = {Huthmacher, Ann-Caitlin},
  title     = {Auswirkungen einer Vordilatation bei interventionellem Aortenklappenersatz},
  doi       = {10.25972/OPUS-35075},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-350755},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Der kathetergest{\"u}tzte Aortenklappenersatz nimmt auch bei Patienten mit niedrigem OP-Risiko einen zunehmend gr{\"o}ßeren Stellenwert zur Behandlung der hochgradigen Aortenklappenstenose ein.45 Umso wichtiger ist es, die einzelnen Schritte der Intervention zu optimieren. In einigen Arbeiten wurde bereits die Vordilatation als obsolet bezeichnet, da sie lediglich die OP-Zeit verl{\"a}ngere und Komplikationen wie Schlaganf{\"a}lle und AV-Blockierungen beg{\"u}nstige.22,52,53,57,59 Ziel dieser Studie war es, die Vor- und Nachteile der Vordilatation zu untersuchen. Hierzu wurden 625 Patienten, die im Zeitraum von 2016-2020 eine TAVI am UKW erhielten, retrospektiv analysiert (323 mit, 302 ohne Vordilatation). Es wurden demographische sowie pr{\"a}-, peri- und post-interventionelle Daten analysiert. Statistisch signifikante Unterschiede wurden bei den Schlaganf{\"a}llen beobachtet (p=0,01), die mit 2,2\% lediglich bei Patienten mit Vordilatation auftraten, sodass bei einem hohen Schlaganfallrisiko hierauf verzichtet werden sollte. Zus{\"a}tzlich war in der Gruppe mit Vordilatation die passagere Schrittmacherabh{\"a}ngigkeit signifikant h{\"a}ufiger (p=0,01). Alle anderen Komplikationen waren nicht signifikant. In beiden Gruppen zeigte sich zu >95\% ein Device-Success, sodass der Verzicht auf eine Pr{\"a}dilatation nicht mit einem schlechteren Outcome assoziiert und somit sicher ist.53,57,58,59,61 Die Auswertung der TTE-Daten zeigte, dass eine Pr{\"a}dilatation durchgef{\"u}hrt wurde, wenn die Klappe signifikant h{\"o}hergradig stenosiert war (Pmean 50,17 vs. 46,79mmHG). Ferner wurde bei leichtgradigen Aortenklappeninsuffizienzen signifikant h{\"a}ufiger auf eine Vordilatation verzichtet (p=0,04). Eine Vordilatation kann also bei komplexeren anatomischen Verh{\"a}ltnissen sinnvoll sein, um einen optimalen Klappensitz zu gew{\"a}hrleisten.52,53 Nach TAVI zeigte sich die LV-EF in der Gruppe mit Pr{\"a}dilatation signifikant h{\"o}her (p=0,002). H{\"o}hergradige Aortenklappeninsuffizienzen scheinen nicht durch eine Vordilatation beg{\"u}nstigt zu sein, die AI°II wurde nur bei 4 Patienten ohne Vordilatation beobachtet. In den postinterventionellen EKG-Daten zeigten sich in der Gruppe ohne Vordilatation signifikant h{\"a}ufiger Linksschenkelbl{\"o}cke sowie ein AVB °II, Typ II, was vermutlich durch die fehlende Vorbereitung der Klappe und den damit assoziierten ung{\"u}nstigeren Prothesensitz zu erkl{\"a}ren ist.53 Die Nachdilatation wurde nicht durch eine vorausgegangene Vordilatation beeinflusst. Bez{\"u}glich der implantierten Klappenarten wurde die S3 Ultra signifikant h{\"a}ufiger bei Patienten ohne Vordilatation eingesetzt. Die in vielen Arbeiten beschriebene k{\"u}rzere OP-Dauer ließ sich in dieser Studie nicht best{\"a}tigen.52,53,56 Stattdessen war bei TAVIs ohne Vordilatation die Eingriffsdauer im Schnitt 4min l{\"a}nger (p=0,11). Es best{\"a}tigte sich, dass bei einer Pr{\"a}dilatation signifikant mehr Kontrastmittel verwendet wurde (p=0,001) und die Strahlenbelastung h{\"o}her war. Dies ist insbesondere f{\"u}r Patienten mit einer Niereninsuffizienz von Bedeutung.42 Ob eine Vordilatation durchgef{\"u}hrt wird, sollte also individuell aufgrund der Begleiterkrankungen und Risikofaktoren entschieden werden.},
  subject      = {Transkatheter-Aortenklappenimplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sokalski2024,
  author    = {Sokalski, Victoria Luisa Sarah},
  title     = {Klinische und echokardiografische Pr{\"a}diktoren des Kurz- und Langzeit{\"u}berlebens bei PatientInnen nach einer kathetergest{\"u}tzten Aortenklappenimplantation},
  doi       = {10.25972/OPUS-35277},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-352770},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Aortenklappenstenose stellt eine der h{\"a}ufigsten Herzklappenerkrankungen der westlichen Welt mit steigender Inzidenz dar. Mithilfe der kathetergest{\"u}tzten Aortenklappenimplantation (TAVI) ist es heutzutage m{\"o}glich, auch chirurgisch inoperable PatientInnen mit einer Klappenprothese zielgerichtet zu behandeln. Ziel dieser Arbeit war es, klinische und echokardiografische Pr{\"a}diktoren der Gesamtmortalit{\"a}t sowie des Kurz- (30 Tage) und Langzeit{\"u}berlebens (12 Monate) nach TAVI zu ermitteln. Es wurden zahlreiche klinische und echokardiografische Parameter bei 618 PatientInnen, die zwischen Juli 2009 und Oktober 2018 eine TAVI erhielten, untersucht. Anschließend erfolgte ein Follow-up mittels Telefoninterview oder haus{\"a}rztlicher Auskunft. Es folgten statistische Analysen zur Ermittlung signifikanter Unterschiede zwischen verstorbenen und lebenden PatientInnen. Abschließend wurden m{\"o}gliche Pr{\"a}diktoren der Mortalit{\"a}t mithilfe multivariabler Cox Regressionmodelle identifiziert. In den Analysen ergaben sich zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen Lebenden und Verstorbenen. Klinische Pr{\"a}diktoren, die ein h{\"o}heres Risiko der Gesamt- sowie Langzeitmortalit{\"a}t anzeigen, sind der Zugangsweg (transapikal), pAVK, Vorhofflimmern, erh{\"o}hte CRP-Level sowie eine Amiodaroneinnahme. Letztere erwies sich als der einzige Pr{\"a}diktor der Kurzzeitmortalit{\"a}t. Als echokardiografische Pr{\"a}diktoren (nach Adjustierung bez{\"u}glich klinischer Parameter) der Gesamtmortalit{\"a}t pr{\"a}sentieren sich eine erniedrigte TAPSE (≤14mm), erniedrigte septale MAPSE (≤6mm) sowie erh{\"o}htes septales E/e' (≥28). Dieses ist auch ein Pr{\"a}diktor des Lang- und Kurzzeit{\"u}berlebens. Zus{\"a}tzlich zeigt ein sPAP-Anstieg pro 5mmHg eine erh{\"o}hte Kurzzeitsterblichkeit an. F{\"u}r die Mortalit{\"a}t nach einem TAVI-Eingriff sind neben kardiovaskul{\"a}ren Komorbidit{\"a}ten auch echokardiografisch messbare kardiale Faktoren entscheidend, insbesondere eine systolische Dysfunktion (erniedrigte TAPSE und MAPSE), diastolische Dysfunktion (erh{\"o}hter F{\"u}llungsdruckindex E/e') sowie erh{\"o}hte pulmonalarterielle Dr{\"u}cke (sPAP). Wenn PatientInnen schon vor dem Eingriff diese pathologischen Werte zeigen, sind sie als einem „Hochrisikokollektiv" zugeh{\"o}rig aufzufassen, was in der Aufkl{\"a}rung wie auch Vor- und in der Nachsorge solcher PatientInnen zuk{\"u}nftig Ber{\"u}cksichtigung finden sollte.},
  subject      = {Transkatheter-Aortenklappenimplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Albrecht2024,
  author    = {Albrecht, Jacqueline},
  title     = {Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbidit{\"a}ten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell},
  doi       = {10.25972/OPUS-35256},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-352568},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbidit{\"a}ten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell untersucht.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weber2024,
  author    = {Weber, Justus C.},
  title     = {Development and preclinical assessment of ROR2-specific CAR-T cells for the treatment of clear cell renal cell carcinoma and multiple myeloma},
  doi       = {10.25972/OPUS-31039},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-310399},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Adoptive immunotherapy using chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells is an effective treatment for hematological malignancies that are refractory to conventional chemotherapy. To address a wider variety of cancer entities, there is a need to identify and characterize additional target antigens for CAR-T cell therapy. The two members of the receptor tyrosine kinase-like orphan receptor family, ROR1 and ROR2, have been found to be overexpressed on cancer cells and to correlate with aggressive cancer phenotypes. Recently, ROR1-specific CAR-T cells have entered testing in phase I clinical trials, encouraging us to assess the suitability of ROR2 as a novel target for CAR-T cell therapy. To study the therapeutic potential of targeting ROR2 in solid and hematological malignancies, we selected two representative cancer entities with high unmet medical need: renal cell carcinoma and multiple myeloma. Our data show that ROR2 is commonly expressed on primary samples and cell lines of clear cell renal cell carcinoma and multiple myeloma. To study the efficacy of ROR2-specific CAR T cell therapy, we designed two CAR constructs with 10-fold binding affinity differences for the same epitope of ROR2. We found both cell products to exhibit antigen-specific anti-tumor reactivity in vitro, including tumor cell lysis, secretion of the effector cytokines interleukin-2 (IL-2) and interferon-gamma (IFNγ), and T cell proliferation. In vivo studies revealed ROR2 specific CAR-T cells to confer durable responses, significant survival benefits and long-term persistence of CAR-expressing T cells. Overall, there was a trend towards more potent anti-tumor efficacy upon treatment with T cells that expressed the CAR with higher affinity for ROR2, both in vitro and in vivo. We performed a preclinical safety and toxicology assessment comprising analyses of ROR2 expression in healthy human and murine tissues, cross-reactivity, and adoptive T cell transfer in immunodeficient mice. We found ROR2 expression to be conserved in mice, and low-level expression was detectable in the male and female reproductive system as well as parts of the gastrointestinal tract. CAR-T cells targeting human ROR2 were found to elicit similarly potent reactivity upon recognition of murine ROR2. In vivo analyses showed transient tissue-specific enrichment and activation of ROR2-specific CAR-T cells in organs with high blood circulation, such as lung, liver, or spleen, without evidence for clinical toxicity or tissue damage as determined by histological analyses. Furthermore, we humanized the CAR binding domain of ROR2-specific CAR-T cells to mitigate the risk of adverse immune reactions and concomitant CAR-T cell rejection. Functional analyses confirmed that humanized CARs retained their specificity and functionality against ROR2-positive tumor cells in vitro. In summary, we show that ROR2 is a prevalent target in RCC and MM, which can be addressed effectively with ROR2-specific CAR-T cells in preclinical models. Our preliminary toxicity studies suggest a favorable safety profile for ROR2-specific CAR-T cells. These findings support the potential to develop ROR2-specific CAR-T cells clinically to obtain cell products with broad utility.},
  subject      = {CAR-T-Zell-Therapie},
  language  = {en}
}
@article{JanzWalzCirnuetal.2024,
  author    = {Janz, Anna and Walz, Katharina and Cirnu, Alexandra and Surjanto, Jessica and Urlaub, Daniela and Leskien, Miriam and Kohlhaas, Michael and Nickel, Alexander and Brand, Theresa and Nose, Naoko and W{\"o}rsd{\"o}rfer, Philipp and Wagner, Nicole and Higuchi, Takahiro and Maack, Christoph and Dudek, Jan and Lorenz, Kristina and Klopocki, Eva and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Duff, Henry J. and Gerull, Brenda},
  title     = {Mutations in DNAJC19 cause altered mitochondrial structure and increased mitochondrial respiration in human iPSC-derived cardiomyocytes},
  series = {Molecular Metabolism},
  volume    = {79},
  journal   = {Molecular Metabolism},
  issn      = {2212-8778},
  doi       = {10.1016/j.molmet.2023.101859},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-350393},
  year      = {2024},
  abstract  = {Highlights • Loss of DNAJC19's DnaJ domain disrupts cardiac mitochondrial structure, leading to abnormal cristae formation in iPSC-CMs. • Impaired mitochondrial structures lead to an increased mitochondrial respiration, ROS and an elevated membrane potential. • Mutant iPSC-CMs show sarcomere dysfunction and a trend to more arrhythmias, resembling DCMA-associated cardiomyopathy. Background Dilated cardiomyopathy with ataxia (DCMA) is an autosomal recessive disorder arising from truncating mutations in DNAJC19, which encodes an inner mitochondrial membrane protein. Clinical features include an early onset, often life-threatening, cardiomyopathy associated with other metabolic features. Here, we aim to understand the metabolic and pathophysiological mechanisms of mutant DNAJC19 for the development of cardiomyopathy. Methods We generated induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) of two affected siblings with DCMA and a gene-edited truncation variant (tv) of DNAJC19 which all lack the conserved DnaJ interaction domain. The mutant iPSC-CMs and their respective control cells were subjected to various analyses, including assessments of morphology, metabolic function, and physiological consequences such as Ca\(^{2+}\) kinetics, contractility, and arrhythmic potential. Validation of respiration analysis was done in a gene-edited HeLa cell line (DNAJC19tv\(_{HeLa}\)). Results Structural analyses revealed mitochondrial fragmentation and abnormal cristae formation associated with an overall reduced mitochondrial protein expression in mutant iPSC-CMs. Morphological alterations were associated with higher oxygen consumption rates (OCRs) in all three mutant iPSC-CMs, indicating higher electron transport chain activity to meet cellular ATP demands. Additionally, increased extracellular acidification rates suggested an increase in overall metabolic flux, while radioactive tracer uptake studies revealed decreased fatty acid uptake and utilization of glucose. Mutant iPSC-CMs also showed increased reactive oxygen species (ROS) and an elevated mitochondrial membrane potential. Increased mitochondrial respiration with pyruvate and malate as substrates was observed in mutant DNAJC19tv HeLa cells in addition to an upregulation of respiratory chain complexes, while cellular ATP-levels remain the same. Moreover, mitochondrial alterations were associated with increased beating frequencies, elevated diastolic Ca\(^{2+}\) concentrations, reduced sarcomere shortening and an increased beat-to-beat rate variability in mutant cell lines in response to β-adrenergic stimulation. Conclusions Loss of the DnaJ domain disturbs cardiac mitochondrial structure with abnormal cristae formation and leads to mitochondrial dysfunction, suggesting that DNAJC19 plays an essential role in mitochondrial morphogenesis and biogenesis. Moreover, increased mitochondrial respiration, altered substrate utilization, increased ROS production and abnormal Ca\(^{2+}\) kinetics provide insights into the pathogenesis of DCMA-related cardiomyopathy.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schindler2024,
  author    = {Schindler, Paul},
  title     = {Stellenwert der Strahlentherapie beim fortgeschrittenen adrenokortikalen Karzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-34930},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-349304},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist eine seltene Tumorerkrankung der Nebennierenrinde. Die Prognose ist im Allgemeinen ung{\"u}nstig und vom Tumorstadium sowie von weiteren tumor- und patientenspezifischen Faktoren abh{\"a}ngig. Die chirurgische Komplettresektion stellt das bisher einzige kurative Behandlungsverfahren dar. Dabei gibt es bisher f{\"u}r sonstige Lokaltherapien beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC kaum umfangreiche Daten, welche die entsprechende lokale Wirksamkeit belegen. Neben der Operation stellt die Strahlentherapie eine bisher effektive Therapieoption bei verschiedenen anderen Tumorerkrankungen hinsichtlich Tumorkontrolle, Vertr{\"a}glichkeit und Zug{\"a}nglichkeit dar. Allerdings ist diese Option in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC als Lokaltherapie bislang nicht mit zufriedenstellenden Datens{\"a}tzen umf{\"a}nglich untersucht. Ziel dieser Studie war es, anhand einer retrospektiven Datenanalyse aus dem European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) den Stellenwert der Strahlentherapie als Lokaltherapie beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC zu untersuchen. Es wurden insgesamt 132 F{\"a}lle hinsichtlich strahlentherapeutischer Dosis, Lokalkontrolle, progressionsfreiem {\"U}berleben, Gesamt{\"u}berleben, objektivem Ansprechen, Vertr{\"a}glichkeit und Risikofaktoren untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer hohen biologischen Effektivdosis mit einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle einhergeht. Insgesamt zeigte sich eine gute Vertr{\"a}glichkeit der strahlentherapeutischen Behandlung. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass wahrscheinlich weitere Risikofaktoren mit Rezidiven dieser Tumorart einhergehen, allerdings weitere Untersuchungen (z.B. randomisierte prospektive Studien) erfordern. Letztendlich stellt diese Arbeit auch die angewandten Dosis- und Fraktionierungskonzepte der vergangenen Jahrzente bei der Behandlung des ACC dar.},
  subject      = {Nebennierenrindenkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hammel2024,
  author    = {Hammel, Clara},
  title     = {Einfluss longitudinaler Ver{\"a}nderungen der linksventrikul{\"a}ren Ejektionsfraktion auf das Langzeit{\"u}berleben bei Herzinsuffizienzpatienten mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion oder reduzierter Ejektionsfraktion},
  doi       = {10.25972/OPUS-36002},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360025},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Diese retrospektive Studie an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalit{\"a}t bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine isch{\"a}mische oder nicht-isch{\"a}mische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ {\"a}hnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten. Die Ver{\"a}nderung der LVEF {\"u}ber die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant h{\"a}ufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche {\"u}ber die Zeit signifikant h{\"a}ufiger eine stabile LVEF aufwiesen. Außerdem war nach Auswertung der {\"U}berlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unver{\"a}nderte LVEF {\"u}ber die Zeit mit einem besseren {\"U}berleben verbunden, vor allem bei Patienten mit isch{\"a}mischer {\"A}tiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit isch{\"a}mischer als auch mit nicht-isch{\"a}mischer {\"A}tiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unver{\"a}nderten LVEF {\"u}ber die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen. Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-isch{\"a}mischer {\"A}tiologie ein schlechteres Outcome. Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Ver{\"a}nderung der LVEF {\"u}ber die Zeit und der Prognose des Langzeit{\"u}berlebens beider Gruppen. Ziel f{\"u}r die Zukunft sollte sein, auch f{\"u}r HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren.},
  subject      = {Transthorakale Echokardiographie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Adam2024,
  author    = {Adam, Pia Sophie},
  title     = {Expression von PD-L1 und FGFR1-4 beim anaplastischen und gering differenzierten Schilddr{\"u}senkarzinom - Evaluation als pr{\"a}klinische diagnostische Marker},
  doi       = {10.25972/OPUS-35939},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-359391},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Background: Treatment options for poorly differentiated (PDTC) and anaplastic (ATC) thyroid carcinoma are unsatisfactory and prognosis is generally poor. Lenvatinib (LEN), a multi-tyrosine kinase inhibitor targeting fibroblast growth factor receptors (FGFR) 1-4 is approved for advanced radioiodine refractory thyroid carcinoma, but response to single agent is poor in ATC. Recent reports of combining LEN with PD-1 inhibitor pembrolizumab (PEM) are promising. Materials and methods: Primary ATC (n=93) and PDTC (n=47) tissue samples diagnosed 1997-2019 at five German tertiary care centers were assessed for PD-L1 expression by immunohistochemistry using Tumor Proportion Score (TPS). FGFR 1-4 mRNA was quantified in 31 ATC and 14 PDTC with RNAscope in-situ hybridization. Normal thyroid tissue (NT) and papillary thyroid carcinoma (PTC) served as controls. Disease specific survival (DSS) was the primary outcome variable. Results: PD-L1 TPS≥50\% was observed in 42\% of ATC and 26\% of PDTC specimens. Mean PD-L1 expression was significantly higher in ATC (TPS 30\%) than in PDTC (5\%; p<0.01) and NT (0\%, p<0.001). 53\% of PDTC samples had PD-L1 expression ≤5\%. FGFR mRNA expression was generally low in all samples but combined FGFR1-4 expression was significantly higher in PDTC and ATC compared to NT (each p<0.001). No impact of PD-L1 and FGFR 1-4 expression was observed on DSS. Conclusion: High tumoral expression of PD-L1 in a large proportion of ATCs and a subgroup of PDTCs provides a rationale for immune checkpoint inhibition. FGFR expression is low thyroid tumor cells. The clinically observed synergism of PEM with LEN may be caused by immune modulation.},
  subject      = {Schilddr{\"u}senkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kirchhof2023,
  author    = {Kirchhof, Jan},
  title     = {Detektion subklinischer Plaques in der Allgemeinbev{\"o}lkerung - Assoziation mit kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren und m{\"o}gliche Relevanz f{\"u}r Screeningstrategien (Ergebnisse der populationsbasierten STAAB Studie)},
  doi       = {10.25972/OPUS-30372},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303722},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Herzkreislauferkrankungen sind sowohl in Deutschland als auch weltweit die f{\"u}hrende Todesursache. Große epidemiologische Studien erm{\"o}glichten das Erkennen von kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren, das Modellieren von Scores zur Risikostratifizierung und das Erarbeiten von Pr{\"a}ventions- und Therapiestrategien. Trotz steter Anpassungen und Validierungen basieren Risikoscores auf konservativen Ergebnissen, deren limitierte Sensitivit{\"a}t, mit Akzentuierung f{\"u}r Frauen, Personen relativ jungem und fortgeschrittenem Alters, die Mehrheit unerwarteter kardiovaskul{\"a}rer Erstereignisse bei bis dato asymptomatischen Individuen mitverantwortet. Modalit{\"a}ten zur Erhebung eines Gef{\"a}ßstatus zeigten erg{\"a}nzende, respektive alternative M{\"o}glichkeiten zur Identifizierung von vermeintlichen Hochrisikopatienten mit signifikanter Verbesserung in der Risikopr{\"a}diktion. Die hier vorgelegte Arbeit war prospektiv geplant als Subanalyse „Plaque- Screening" der populationsbasierten STAAB Kohortenstudie W{\"u}rzburg. Im Zentrum der Arbeit stand das Ultraschall-basierte Plaque-Screening peripherer Arterien. Die Arbeit adressierte die Fragestellungen „Pr{\"a}valenz subklinischer Atherosklerose in der Allgemeinbev{\"o}lkerung in W{\"u}rzburg", „Zusatznutzen einer Femoraluntersuchung", „Einfluss traditioneller Risikofaktoren auf die Plaquepr{\"a}valenz" und „{\"U}bereinstimmung der Risikoklassifizierung des ESC SCORES mit dem Plaquestatus". Die STAAB Kohortenstudie analysiert die Pr{\"a}valenz und Inzidenz von Vorstufen der Herzinsuffizienz (Stadien A und B gem{\"a}ß der AHA/ACC Klassifikation) in der Allgemeinbev{\"o}lkerung von W{\"u}rzburg. Studienbeginn war Dezember 2013. Der geplante Probandenumfang war n=5000. Die Auswahl der Studienteilnehmer erfolgte geschlechts- und altersstratifiziert {\"u}ber das Einwohnermeldeamt nach Zufallsprinzip. Einschlusskriterien waren Alter zwischen 30-79 Jahren und Hauptwohnsitz im Landkreis W{\"u}rzburg, einziges Ausschlusskriterien war eine diagnostizierte Herzinsuffizienz Stadium C oder D. Die Subanalyse „Plaque Screening" umfasste eine Stichprobe aus der STAAB Kohorte ab Oktober 2015, n=250, nach Anwendung des zus{\"a}tzlichen Einschlusskriterium Alter 40-69 Jahre und Ausschluss von Probanden mit inkonklusiven Daten oder zur{\"u}ckgezogenem Einverst{\"a}ndnis. Die Resultate unserer Fragestellungen waren mit Ergebnissen in der Literatur kongruent. So detektierten wir eine relevante Plaquepr{\"a}valenz (50\%) in der Allgemeinbev{\"o}lkerung von W{\"u}rzburg, insbesondere auch unter Personen mit niedrigem Risiko (34\%). Wir wiesen einen quantifizierbaren Zusatznutzen f{\"u}r die Femoraluntersuchung, nebst etablierter Karotisuntersuchung, durch eine relevante Zunahme der Plaquepr{\"a}valenz (+15\% absolut) und Reklassifizierungsrate (+11\% absolut) nach. Wir dokumentierten eine erwartet positive Assoziation zwischen traditionellen Risikofaktoren und Plaquepr{\"a}valenz mit geschlechtsspezifischer Akzentuierung. Wir belegten eine Diskrepanz zwischen der Risikoklassifizierung des ESC SCORE und den Ergebnissen des Plaque-Screenings. In Konklusion interpretieren wir, dass das Inkorporieren eines ultraschallbasierten Gef{\"a}ß-Screenings in bestehende Pr{\"a}ventionsstrategien zur Steigerung der Sensitivit{\"a}t aktueller Risikomodelle beitragen k{\"o}nnte. Daraus w{\"a}re eine Verbesserung der Risikopr{\"a}diktion, eine fr{\"u}here und gezieltere Pr{\"a}vention, sowie eine Reduktion von Morbidit{\"a}t, Mortalit{\"a}t und Gesundheitskosten ableiten l{\"a}sst, muss in weiteren prospektiven Studien untersucht werden. Unsere Daten legen jedoch nahe, dass insbesondere f{\"u}r das weibliche Geschlecht und Personen in niedrigem und sehr fortgeschrittenem Alter von diesem Ansatz profitieren k{\"o}nnten.},
  subject      = {Atherosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gernert2023,
  author    = {Gernert, Judith Barbara Maria},
  title     = {Verlauf der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry: Eine prospektive Kohortenstudie des FAZiT W{\"u}rzburg},
  doi       = {10.25972/OPUS-30345},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303456},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Fabry-Nephropathie z{\"a}hlt zu den h{\"a}ufigsten Manifestationen des Morbus Fabry und ist als Indikator f{\"u}r die Schwere der Erkrankung prognosebestimmend. Daher ist die Erforschung des Verlaufs der Nierenfunktion bei den betroffenen Patientinnen und Patienten von großer Bedeutung, um sie bestm{\"o}glich und vor allem rechtzeitig therapieren zu k{\"o}nnen. Aufgrund der X-chromosomalen Vererbung der seltenen lysosomalen Speicherkrankheit variieren die Krankheitsverl{\"a}ufe sowohl zwischen M{\"a}nnern und Frauen als auch innerhalb eines Geschlechts, sodass die Unterteilung des Patientenkollektivs in klassische und nicht klassische Auspr{\"a}gungsformen eine g{\"a}ngige Methode zur Beantwortung von Fragestellungen zu Morbus Fabry darstellt. Dies erfolgte in der vorgelegten Arbeit f{\"u}r das Studienkollektiv des FAZiT W{\"u}rzburg nach Arends et al. auf Grundlage der ph{\"a}notypischen Merkmale der Angiokeratome und der Cornea verticillata. Gegenstand dieser Dissertation war die Untersuchung der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry in Abh{\"a}ngigkeit ihres Geschlechts und ihrer Klassifikation. Hierzu wurden im Studienkollektiv des FAZiT W{\"u}rzburg die Ver{\"a}nderungen der gesch{\"a}tzten glomerul{\"a}ren Filtrationsrate (eGFR) im Zeitverlauf analysiert. Es hat sich gezeigt, dass sich der Verlauf der Fabry-Nephropathie zwischen M{\"a}nnern und Frauen in der Kohorte statistisch signifikant unterschied und zudem die Klassifikation in Abh{\"a}ngigkeit des Geschlechts prognostisch relevante Informationen f{\"u}r den Verlauf der Nierenerkrankung enthielt. Demnach ist bei M{\"a}nnern im Vergleich zu Frauen im Allgemeinen sowie bei klassischen M{\"a}nnern im Vergleich zu nicht klassischen M{\"a}nnern im Speziellen von einer gr{\"o}ßeren Abnahme der glomerul{\"a}ren Filtrationsrare im Verlauf auszugehen. Diese Erkenntnis kann zu einer individuelleren Vorsorge und Therapie der Erkrankung bei M{\"a}nnern beitragen. Unter Voraussetzung einer pr{\"a}zisen und zuverl{\"a}ssigen Diagnose der Angiokeratome und der Cornea verticillata w{\"a}re es im m{\"a}nnlichen Kollektiv auf diese Weise m{\"o}glich, durch nichtinvasive klinische Untersuchungen Risikopatienten zu identifizieren. F{\"u}r die Differenzierung der unterschiedlichen Krankheitsverl{\"a}ufe zwischen klassischen und nicht klassischen Frauen haben sich im Studienkollektiv des FAZiT die ph{\"a}notypischen Merkmale nicht bew{\"a}hrt. Die Krankheitsauspr{\"a}gung im weiblichen Kollektiv ist durch die X-chromosomale Vererbung und das Ph{\"a}nomen der Lyoniserung komplexer und bisher nicht vollends verstanden. Weitere Forschungsbem{\"u}hungen zu bisher unbekannten Risikofaktoren oder epigenetischen Einfl{\"u}ssen auf den Verlauf der Fabry-Nephropathie bei Frauen sind daher notwendig und k{\"o}nnten zu einem besseren Verst{\"a}ndnis beitragen.},
  subject      = {Nierenfunktion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bisenius2023,
  author    = {Bisenius, Fabian},
  title     = {Zum Stand der Versorgung chronisch herzinsuffizienter Patienten durch niedergelassene Kardiologen in Bayern - Ein Qualit{\"a}tssicherungsprojekt},
  doi       = {10.25972/OPUS-30303},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303032},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten aus der niedergelassenen kardiologischen Betreuung in Bayern analysiert und auf die Umsetzung der zum Zeitpunkt der HF-Bavaria Studie g{\"u}ltigen Leitlinien untersucht. Dabei wurde das Patientenkollektiv nach dem Geschlecht und zus{\"a}tzlich auch nach den neu definierten Herzinsuffizienz-Klassen der aktuell g{\"u}ltigen Leitlinien eingeteilt, um Unterschiede und Gemeinsamkeiten innerhalb dieser Differenzierungen darstellen zu k{\"o}nnen und einen Vergleich zu den Studien der j{\"u}ngeren Vergangenheit zu erm{\"o}glichen. Die Patienten der HF-Bavaria Studie waren zu 65,9 \% m{\"a}nnlich (n = 3569) und zu 34,1 \% weiblich (n = 1848). Die Frauen litten h{\"a}ufiger unter HFpEF, waren seit k{\"u}rzerer Zeit herzinsuffizient und waren in der Vergangenheit seltener zur Therapieintensivierung oder Intervention hospitalisiert. Die Patientinnen berichteten dabei weniger h{\"a}ufig Komorbidit{\"a}ten. So fanden sich bei den Frauen seltener KHK, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, hingegen h{\"a}ufiger Herzklappenerkrankungen und Vorhofflimmern. Weiterhin wurden die Patientinnen weniger h{\"a}ufig mit ACE-Hemmer, Betablocker und MRA, dagegen h{\"a}ufiger mit ARB und Digitalis behandelt. Im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie hatten 29,0 \% eine HFrEF (n = 1581), 28,9 \% eine HFmrEF (n = 1577) und 42,0 \% eine HFpEF (n = 2291). Patienten mit HFrEF waren {\"u}berwiegend m{\"a}nnlich, zum gr{\"o}ßten Teil seit mehr als 5 Jahren herzinsuffizient und im Vergleich zu den anderen Herzinsuffizienz-Klassen h{\"a}ufiger in den NYHA-Stadien III und IV eingestuft. HFrEF Patienten hatten den gr{\"o}ßten Anteil an bereits erfolgten Interventionen und Device-Therapien und die durchschnittlich h{\"o}chste Anzahl an Komorbidit{\"a}ten. Das Komorbidit{\"a}tenspektrum bei Patienten mit HFmrEF lag prozentual in den meisten Kategorien zwischen den beiden anderen Herzinsuffizienz-Klassen. Patienten mit HFpEF waren {\"u}berThe ewiegend weiblich, wiesen vergleichsweise am h{\"a}ufigsten eine komorbide Hypertonie oder ein Vorhofflimmern auf, w{\"a}hrend eine KHK deutlich seltener vorlag, als es in den anderen Herzinsuffizienz-Klassen der Fall war. Die Pr{\"u}fung der leitliniengerechten Pharmakotherapie bei HFrEF-Patienten ergab eine insgesamt gleichwertige Verschreibungsh{\"a}ufigkeit im geschlechtsspezifischen Vergleich der nach NYHA-Stadium indizierten Medikamentenklassen und Kombinationstherapien. Lediglich im NYHA-Stadium III konnte gezeigt werden, dass M{\"a}nner signifikant h{\"a}ufiger mit einem Betablocker therapiert wurden. Weiterhin zeigte sich, bis auf wenige Ausnahmen, eine auch im nationalen und internationalen Vergleich hohe prozentuale Einnahme der stadienabh{\"a}ngig indizierten Medikamente. Die Einnahmerate von MRAs war vergleichsweise noch geringer als zu erwarten w{\"a}re, jedoch konnte das begleitende Vorliegen relevanter Kontraindikationen nicht zuverl{\"a}ssig genug erfasst werden, um die tats{\"a}chliche Versorgungsl{\"u}cke zu quantifizieren. Die Analyse der Pharmakotherapie von HFmrEF- und HFpEF-Patienten zeigte, trotz bisher fehlender wissenschaftlicher Erkenntnisse zur optimalen medikament{\"o}sen Therapie dieser Patientengruppen, sehr {\"a}hnliche Einnahmeh{\"a}ufigkeiten der verschiedenen Substanzklassen im Vergleich zu den HFrEF-Patienten. Die Therapie mit Devices war im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie vergleichsweise selten und dabei h{\"a}ufiger bei m{\"a}nnlichen Patienten vorzufinden. Die Analyse der leitliniengetreuen Indikationen von ICDs, CRTs und CRT-ICDs zu den tats{\"a}chlich implantierten Devices ergab Hinweise auf eine Unterversorgung vermittels apparativer Therapiem{\"o}glichkeiten. Die Auswertung der HF-Bavaria Studie best{\"a}tigte die von uns erwartete Heterogenit{\"a}t und Komplexit{\"a}t der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Betreuung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bedeutsame Unterschiede im Hinblick auf das Profil, den Verlauf und die Therapie von m{\"a}nnlichen und weiblichen herzinsuffizienten Patienten bestehen. Die Therapieempfehlungen der Leitlinien richten sich trotz dieser Unterschiede vorrangig nach der Herzinsuffizienz-Klasse der Patienten. Bisher existierten in den Leitlinien vorrangig Therapieempfehlungen f{\"u}r Patienten mit einer HFrEF (und LVEF <40 \%). Im Patientenkollektiv fanden sich jedoch zu 71 \% Patienten mit einer LVEF ≥40 \%. Dies bedeutet, dass f{\"u}r den Großteil der Patienten in unserer Studie bisher keine evidenzbasierten Behandlungsalgorithmen existieren, insbesondere zur Pharmakotherapie. K{\"u}nftig sollte die Forschung vermehrt auf diese Evidenzl{\"u}cken eingehen und idealerweise eine personalisierte Therapie erm{\"o}glichen. Abschließend l{\"a}sst sich feststellen, dass die leitliniengerechte Therapie der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Versorgung in Bayern eine im nationalen und internationalen Kontext fortgeschrittene Qualit{\"a}t besitzt. Dennoch wurden erwartungsgem{\"a}ß M{\"o}glichkeiten zur Qualit{\"a}tsverbesserung im vorliegenden Projekt identifiziert.},
  subject      = {Chronische Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kiefer2023,
  author    = {Kiefer, Niclas Leonard},
  title     = {Einfluss von Geschwindigkeit, Richtung und Temperatur des Plasmaflusses auf die Selektivit{\"a}t einer Fraktionierungsmembran w{\"a}hrend der Doppelfiltrationsplasmapherese am Großtiermodell},
  doi       = {10.25972/OPUS-30614},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-306147},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Doppelfiltrationsapherese stellt eine Therapieform zur extrakorporalen Entfernung von atherogenen Lipoproteinen bei Patienten mit schweren Lipidstoffwechselst{\"o}rungen und konsekutiven kardiovaskul{\"a}ren Erkrankungen dar. Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, optimale Behandlungsbedingungen f{\"u}r eine neuere synthetische Fraktionierungsmembran (FractioPESTM 200; 3M Deutschland GmbH, Neuss) f{\"u}r die Doppelfiltrations-Lipoproteinapherese im Rahmen eines In-vivo-Modells am Schaf zu definieren. In einer prospektiven und randomisierten "Crossover-Studie" an vier Schafen wurde hierzu die Permselektivit{\"a}t der Fraktionierungsmembran unter unterschiedlichen Plasmaflussraten (PF 30, 36 und 42 ml/min), umgekehrter Plasmaflussrichtung (Outside- In-Filtration) und erh{\"o}hter Plasmatemperatur untersucht. Nach definierten behandelten Plasmavolumina wurde daf{\"u}r die In-vivo-Performance der Fraktionierungsmembran anhand von Reduktionsrationes und Siebkoeffizienten f{\"u}r die relevanten Molek{\"u}le LDL, HDL, Fibrinogen, Albumin und IgG gemessen. Entsprechend des Therapieziels war die Fraktionierungsmembran f{\"u}r LDL-Cholesterin w{\"a}hrend aller Behandlungseinstellungen nahezu undurchl{\"a}ssig, was sich an niedrigen SK und statistisch sich nicht unterscheidenden Reduktionsrationes (49,0 ± 8,9 (Outside-In) bis 60,6 ± 9,7 \% (PF 36)) zeigte. Lediglich bei 600 ml behandeltem Plasmavolumen wurde unter PF 42 und Outside-In ein signifikant h{\"o}herer LDL-SK (0,165 ± 0,022 bzw. 0,194 ± 0,068) im Vergleich zu PF 30 und 36 (p < 0,05) bestimmt. Eine gew{\"u}nschte geringe Membrandurchl{\"a}ssigkeit fand sich ebenfalls f{\"u}r Fibrinogen, wobei signifikant h{\"o}here und damit ung{\"u}nstigere SK f{\"u}r Outside-In nach 600 ml (0,229 ± 0,03 (p < 0,05)) gegen{\"u}ber allen anderen Behandlungsmethoden und nach 900 ml (SK 0,369 ± 0,12 (p < 0,05)) im Vergleich zu PF 30 und PF 42 gemessen wurden. Bez{\"u}glich der unerw{\"u}nscht entfernten Substanzen waren zwischen den Behandlungsmethoden keine Unterschiede bei HDL-Cholesterin und Albumin nachweisbar. Lediglich f{\"u}r IgG lag nach 900 ml ein h{\"o}herer SK (1,047 ± 0,070 (p = 0,049)) bei PF 42 im Vergleich zu PF 30 (0,573 ± 0,321) vor.Grunds{\"a}tzlich stiegen bei allen Behandlungsarten die SK f{\"u}r alle Substanzen mit zunehmendem Plasmavolumen teilweise signifikant an. Eine Ausnahme stellte der Outside-In-Modus dar, bei dem es nach 600 ml zu einem Abfall der SK kam. Bei PF 42 war die g{\"u}nstigste HDL/LDL-Ratio der Reduktionsrationes nachweisbar, d.h. die h{\"o}chste Retention atherogenen LDL bei geringster Entfernung des vasoprotektiven HDL. Die Anwendung verschiedener Behandlungsbedingungen bei Verwendung der FractioPESTM 200-Membran f{\"u}hrte nur zu geringen Unterschieden bei der Entfernung der Zielsubstanzen. Als g{\"u}nstigste Einstellung erwies sich die h{\"o}chste Plasmaflussrate, PF 42 ml/min, in standardm{\"a}ßiger Flussrichtung, w{\"a}hrend sich die Outside-In-Filtration nachteilig auswirkte. Der Grund daf{\"u}r d{\"u}rfte im asymmetrischen Wandaufbau der Fraktionierungsmembran mit den kleinsten Poren, d.h. der Separationsschicht, innen liegen, der zu Unterschieden beim Verstopfen („Clogging") der Membranporen f{\"u}hrt. Das Schafsmodell erwies sich erneut als zuverl{\"a}ssiges und auf die klinische Doppelfiltrations-Lipoproteinapherese {\"u}bertragbares In-vivo-Experiment.},
  subject      = {Plasmapherese},
  language  = {de}
}
@article{KrieterRuethLemkeetal.2023,
  author    = {Krieter, Detlef H. and R{\"u}th, Marieke and Lemke, Horst-Dieter and Wanner, Christoph},
  title     = {Clinical performance comparison of two medium cut-off dialyzers},
  series = {Therapeutic Apheresis and Dialysis},
  volume    = {27},
  journal   = {Therapeutic Apheresis and Dialysis},
  number    = {2},
  doi       = {10.1111/1744-9987.13919},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318643},
  pages     = {284 -- 292},
  year      = {2023},
  abstract  = {Introduction Medium-cut-off (MCO) dialyzers may beneficially impact outcomes in patients on hemodialysis. Methods In a randomized, controlled trial in maintenance hemodialysis patients, the new Nipro ELISIO-17HX MCO dialyzer was compared to the Baxter Theranova 400 filter regarding middle molecule removal. Furthermore, the suitability of two assays for free lambda-light chain (λFLC) detection (Freelite vs. N-Latex) was verified. Results ELISIO-HX achieved slightly lower reduction ratios for β2-microglobulin (71.8 ± 6.0 vs. 75.3 ± 5.8\%; p = 0.001), myoglobin (54.7 ± 8.6 vs. 64.9 ± 8.7\%; p < 0.001), and kappa-FLC (62.1 ± 8.8 vs. 56.3 ± 7.7\%; p = 0.021). λFLC reduction ratios were more conclusive with the Freelite assay and not different between ELISIO-HX and Theranova (28.4 ± 3.9 vs. 38.7 ± 13.4\%; p = 0.069). The albumin loss of Theranova was considerably higher (2.14 ± 0.45 vs. 0.77 ± 0.25 g; p = 0.001) and the Global Removal ScoreLoss alb largely inferior (30.6 ± 7.4 vs. 82.4 ± 29.2\%/g; p = 0.006) to ELISIO-HX. Conclusions The new ELISIO-HX expands the choice of dialyzers for MCO hemodialysis.},
  language  = {en}
}
@article{DawoodBreuerStebanietal.2023,
  author    = {Dawood, Peter and Breuer, Felix and Stebani, Jannik and Burd, Paul and Homolya, Istv{\´a}n and Oberberger, Johannes and Jakob, Peter M. and Blaimer, Martin},
  title     = {Iterative training of robust k-space interpolation networks for improved image reconstruction with limited scan specific training samples},
  series = {Magnetic Resonance in Medicine},
  volume    = {89},
  journal   = {Magnetic Resonance in Medicine},
  number    = {2},
  doi       = {10.1002/mrm.29482},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-312306},
  pages     = {812 -- 827},
  year      = {2023},
  abstract  = {To evaluate an iterative learning approach for enhanced performance of robust artificial-neural-networks for k-space interpolation (RAKI), when only a limited amount of training data (auto-calibration signals [ACS]) are available for accelerated standard 2D imaging. Methods In a first step, the RAKI model was tailored for the case of limited training data amount. In the iterative learning approach (termed iterative RAKI [iRAKI]), the tailored RAKI model is initially trained using original and augmented ACS obtained from a linear parallel imaging reconstruction. Subsequently, the RAKI convolution filters are refined iteratively using original and augmented ACS extracted from the previous RAKI reconstruction. Evaluation was carried out on 200 retrospectively undersampled in vivo datasets from the fastMRI neuro database with different contrast settings. Results For limited training data (18 and 22 ACS lines for R = 4 and R = 5, respectively), iRAKI outperforms standard RAKI by reducing residual artifacts and yields better noise suppression when compared to standard parallel imaging, underlined by quantitative reconstruction quality metrics. Additionally, iRAKI shows better performance than both GRAPPA and standard RAKI in case of pre-scan calibration with varying contrast between training- and undersampled data. Conclusion RAKI benefits from the iterative learning approach, which preserves the noise suppression feature, but requires less original training data for the accurate reconstruction of standard 2D images thereby improving net acceleration.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Jung2023,
  author    = {Jung, Constanze},
  title     = {Pr{\"a}valenz, Charakteristika und prognostischer Einfluss von An{\"a}mie, Niereninsuffizienz und Eisenmangel w{\"a}hrend der Index-Hospitalisierung nach akut dekompensierter Herzinsuffizienz und 1 Jahr nach Entlassung},
  doi       = {10.25972/OPUS-31376},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-313762},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {An{\"a}mie (A), Niereninsuffizienz (NI) und Eisenmangel (EM) sind h{\"a}ufige Komorbidit{\"a}ten bei akuter Herzinsuffizienz (AHF) in Folge derer sich die Langzeitprognose verschlechtert. Ihr Einfluss auf Verlauf und Dauer der Index-Hospitalisierung waren bisher nicht systematisch untersucht. Ziele der vorliegenden Arbeit waren deshalb, die H{\"a}ufigkeiten von A, NI und EM bei Aufnahme und Entlassung zu beschreiben, ihren Einfluss auf den Krankheitsverlauf, die Dauer des station{\"a}ren Aufenthaltes und die 1-Jahresprognose zu untersuchen sowie die Zusammenh{\"a}nge der Ver{\"a}nderungen des Eisenstatus mit Ver{\"a}nderungen der Herzinsuffizienzschwere und der Inflammation zu {\"u}berpr{\"u}fen. Von 399 Patienten wiesen bei Aufnahme 57\% A, 74\% NI und 65\% EM auf. 93\% hatten mindestens 1 Komorbidit{\"a}t und etwa 1/3 alle 3. Das Vorliegen der Komorbidit{\"a}ten erh{\"o}hte die Rate der intrahospitalen Zustandsverschlechterungen und verl{\"a}ngerte die Dauer des station{\"a}ren Aufenthalts individuell und additiv. Hb, eGFR und TSAT, nicht jedoch Ferritin waren mit dem 1-Jahres-Outcome (Tod oder Hospitalisierung) assoziiert. W{\"a}hrend der Index-Hospitalisierung ver{\"a}nderten sich die Pr{\"a}valenzraten von A und NI nicht, die H{\"a}ufigkeit von EM nahm jedoch ab. Eine Ver{\"a}nderung des Ferritins korrelierte mit hsCRP und Leukozytenzahl, nicht jedoch mit Ver{\"a}nderungen des NT-proBNPs. Unsere Daten zeigten, dass A, NI und EM bei Aufnahme h{\"a}ufig sind. Nur der EM nahm gem{\"a}ß {\"u}blicher Definition ab. A, NI und EM wirkten sich individuell und additiv negativ auf den Krankheitsverlauf, die Dauer der Hospitalisierung und die 1-Jahresprognose aus. Nicht-kardiale Komorbidit{\"a}ten spielen damit f{\"u}r Krankheitsverlauf und Prognose der Herzinsuffizienz eine zentrale Rolle und m{\"u}ssen ad{\"a}quat diagnostiziert und bei der Prognoseabsch{\"a}tzung ber{\"u}cksichtigt werden. Zudem ist die Definition des EM auf Basis von Ferritin bei AHF wegen des Zusammenhangs zwischen dem Akut-Phase Protein Ferritin und systemischer Inflammation kritisch zu hinterfragen.},
  subject      = {Eisenmangel},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schreiner2023,
  author    = {Schreiner, Jochen Josef},
  title     = {Etablierung und Charakterisierung einer humanen adrenokortikalen Zelllinie},
  doi       = {10.25972/OPUS-31211},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-312119},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Background: The response of advanced adrenocortical carcinoma (ACC) to current chemotherapies is unsatisfactory and a limited rate of response to immunotherapy was observed in clinical trials. High tumour mutational burden (TMB) and the presence of a specific DNA signature are characteristic features of tumours with mutations in the gene MUTYH encoding the mutY DNA glycosylase. Both have been shown to potentially predict the response to immunotherapy. High TMB in an ACC cell line model has not been reported yet. Design and methods: The JIL-2266 cell line was established from a primary ACC tumour, comprehensively characterised and oxidative damage, caused by a dysfunctional mutY DNA glycosylase, confirmed. Results: Here, we characterise the novel patient-derived ACC cell line JIL-2266, which is deficient in mutY-dependent DNA repair. JIL-2266 cells have a consistent STR marker profile that confirmed congruousness with primary ACC tumour. Cells proliferate with a doubling time of 41 ± 13 h. Immunohistochemistry revealed positivity for steroidogenic factor-1. Mass spectrometry did not demonstrate significant steroid hormone synthesis. JIL-2266 have hemizygous mutations in the tumour suppressor gene TP53 (c.859G>T:p.E287X) and MUTYH (c.316C>T:p.R106W). Exome sequencing showed 683 single nucleotide variants and 4 insertions/deletions. We found increased oxidative DNA damage in the cell line and the corresponding primary tumour caused by impaired mutY DNA glycosylase function and accumulation of 8-oxoguanine. Conclusion: This model will be valuable as a pre-clinical ACC cell model with high TMB and a tool to study oxidative DNA damage in the adrenal gland.},
  subject      = {Nebennierenrindenkarzinom},
  language  = {de}
}