@phdthesis{Gliem2011, author = {Gliem, Martin}, title = {Die Rolle des Zytoskeletts in der Pathogenese des Pemphigus vulgaris}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74052}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Pemphigus vulgaris (PV) ist eine blasenbildende Autoimmunerkrankung der Haut. Ein wesentliches Charakteristikum der Erkrankung sind Autoantik{\"o}rper, welche gegen die humanen Zell-Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le Desmoglein (Dsg) 3 und 1 gerichtet sind und zu zunehmender Zell-Dissoziation der Keratinozyten f{\"u}hren (Akantholyse). Neben der Dsg3-Reorganisation sind zytoskelettale Ver{\"a}nderungen in Form einer ZK-Retraktion und einer Reorganisation des Actin-Zytoskeletts als ein wichtiges Merkmal akantholytischer Zellen beschrieben worden. Dennoch ist der zeitliche Verlauf und die funktionelle Relevanz dieser zytoskelettalen Ver{\"a}nderungen im Vergleich zu anderen Prozessen, wie der Dsg3-Reorganisation oder der Zell-Dissoziation, unklar. In dieser Arbeit wurde daher die Rolle der ZK-Filamente und der Actinfilamente f{\"u}r die PV-Pathogenese untersucht. Inkubation von kultivierten Keratinozyten mit PV-IgG resultierte in einer ZK-Retraktion, welche eng mit dem Beginn der Dsg3-Reorganisation und der Zell-Dissoziation korrelierte. Weiterhin fand sich eine Abh{\"a}ngigkeit der PV-IgG-induzierten ZK-Retraktion und der Zell-Dissoziation von der p38MAPK-Signalkaskade, w{\"a}hrend die Beteiligung der p38MAPK an der Dsg3-Reorganisation von untergeordneter Rolle zu sein scheint. {\"U}bereinstimmend dazu f{\"u}hrte eine {\"U}berexpression von E-Cadherin zu einer Hemmung der p38MAPK-Aktivierung, der ZK-Retraktion und der Zell-Dissoziation, so dass den Cadherinen eine {\"u}bergeordnete Rolle in der Vermittlung der PV-Pathogenese zuzukommen scheint. Neben einer ZK-Retraktion zeigten die Zellen als Reaktion auf eine Inkubation mit PV-IgG auch wesentliche Reorganisationen der Actinfilamente, welche ebenfalls eng mit der Dsg3-Reorganisation und der Zell-Dissoziation korrelierten. Dar{\"u}ber hinaus interferierte die pharmakologische Modulation des Actin-Zytoskeletts mit den PV-IgG-Effekten. So f{\"u}hrte eine Stabilisierung der Actinfilamente zu einer Reduktion sowohl der Dsg3-Reorganisation als auch der Zell-Dissoziation, w{\"a}hrend eine Zerst{\"o}rung der Filamente die Effekte verst{\"a}rkte. Zur Unterst{\"u}tzung dieser Ergebnisse wurde die Rolle des Actins f{\"u}r die durch Rho-GTPasen vermittelte Hemmung von PV-IgG-Effekten untersucht. Eine Aktivierung der Rho-GTPasen f{\"u}hrte neben einer Hemmung PV-IgG-vermittelter Effekte auch zu einer Verst{\"a}rkung des kortikalen Actin-Rings, w{\"a}hrend eine Hemmung der Actin-Polymerisation die protektiven Effekte der Rho-GTPasen-Aktivierung aufheben konnte. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass die Ergebnisse dieser Arbeit eine {\"u}bergeordnete Rolle sowohl der desmosomalen als auch der klassischen Cadherine f{\"u}r die PV-Pathogenese zeigen. Daneben scheint auch der Actin-Reorganisation eine wesentliche Position zuzukommen. Die ZK-Retraktion hingegen scheint, zumindest im Bezug auf die Dsg3-Reorganisation, sekund{\"a}r zu sein, tr{\"a}gt aber m{\"o}glicherweise im Anschluss an eine p38MAPK-Aktivierung wesentlich zum Verlust der Zell-Zell-Adh{\"a}sion bei.}, subject = {Pemphigus}, language = {de} } @phdthesis{Slobodda2011, author = {Slobodda, J{\"o}rg Thomas}, title = {Therapie des ziliolentikul{\"a}ren Blocks (malignen Glaukoms) nach intraokularer Chirurgie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73520}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Therapie des malignen Glaukoms mittels Pars-Plana-Vitrektomie.}, subject = {Sekund{\"a}rglaukom}, language = {de} } @phdthesis{Jank2011, author = {Jank, Christoph}, title = {Die Bedeutung von Osteoklasten f{\"u}r das Wachstum des Multiplen Myeloms}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74692}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Multiple Myelom ist eine Neoplasie die (fast) ausschließlich im Knochenmark lokalisiert ist. Verschiedene l{\"o}sliche Faktoren und Zellinteraktionen sind f{\"u}r das Wachstum der Myelomzellen notwendig. Gute Untersuchungen zum Support der Myelomzellen gibt es f{\"u}r die Knochenmarkstromazellen. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass auch Osteoklasten zum Zellwachstum der Myelomzellen beitragen. Es gibt Hinweise darauf dass dies z.T. durch Zell-zell-Interaktionen vermittelt wird. In der Analyse der Signalwege (MAPK-ERK-, STAT-3-, NF-Kappa-B- und AKT-Signalweg)zeigt sich ein unterschiedliches Aktivierungsmuster bei Support durch Osteoklasten oder Knochenmarkstromazellen. Weitere Signalwege sind wahrscheinlich an der Unterst{\"u}tzung des Wachstums der Myelomzellen beteiligt. Diese bed{\"u}rfen einer weiteren Analyse.}, subject = {Plasmozytom}, language = {de} } @phdthesis{Miller2011, author = {Miller, Anne}, title = {Klassifizierung der Hyponatri{\"a}mie - Copeptin ein hilfreicher Parameter?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74168}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Untersuchung der diagnostischen Wertigkeit eines standardisierten Algorithmus in der Differentialdiagnostik der Hyponatri{\"a}mie, der diagnostischen Wertigkeit von Copeptin (Spaltprodukt von ADH) als erg{\"a}nzender Diagnosemarker der Hyponatri{\"a}mie und Vergleich mit der diagnostischen Wertigkeit bekannter Volumenparameter.}, subject = {Hyponatri{\"a}mie}, language = {de} } @phdthesis{Moeller2011, author = {M{\"o}ller, Christian}, title = {Mutationen im Gen der Dihydrolipoamid-Dehydrogenase bei Patienten mit famili{\"a}rer dilatativer Kardiomyopathie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74278}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Arbeitsgruppe Zimmer am Institut f{\"u}r Klinische Biochemie und Pathobiochemie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg detektierte im Gen der Dihydrolipoamid-Dehydrogenase (DLD) eine bisher nicht bekannte Mutation, die f{\"u}r die Entwicklung einer famili{\"a}ren Form der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) verantwortlich ist. Die DLD spielt als Teil von mitochondrialen Enzymkomplexen eine wichtige Rolle im Energie- und Aminos{\"a}urestoffwechsel der Zelle. Mutationen im DLD-Gen f{\"u}hren dabei meist zu neurologischen Syndromen mit Erscheinungsbildern wie mentaler Entwicklungsverz{\"o}gerung, Krampfanf{\"a}llen und spastischen Bewegungsst{\"o}rungen. F{\"a}lle von Herzinsuffizienz und fr{\"u}hkindlicher Hypertropher Kardiomyopathie wurden ebenfalls beschrieben. Von den zahlreichen Gendefekten, die als Ausl{\"o}ser f{\"u}r die dilatative Kardiomyopathie bekannt sind, ist bisher noch keiner im Gen der DLD beschrieben worden. Vielmehr sind DCM-Mutationen in Genen zu finden, die f{\"u}r muskelspezifische Proteine kodieren. Dadurch f{\"u}hren sie oft zu einer Beeinflussung der Kraft{\"u}bertragung im Sarkomer. Die durch die Arbeitsgruppe Zimmer beschriebene DLD-Mutation wurde in einer portugiesischen Großfamilie entdeckt, in welcher das Auftreten der dilatativen Kardiomyopathie {\"u}ber mehrere Generationen hinweg zu verfolgen ist. {\"A}hnliche F{\"a}lle außerhalb dieser Familie sind nicht bekannt. Demnach gibt es keine Daten, die die H{\"a}ufigkeit DCM-assoziierter Mutationen im Gen der Dihydrolipoamid-Dehydrogenase beschreiben. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich damit weitere Zusammenh{\"a}nge zwischen genetischen Alterationen im DLD-Gen und dem Auftreten einer DCM aufzudecken. In diesem Rahmen wurden DCM-Patienten, die erwiesenermaßen an einer famili{\"a}ren Form dieser Erkrankung leiden, gezielt auf Ver{\"a}nderungen in den Exons des DLD-Gens untersucht. Insgesamt wurden die Exons von 88 Patienten auf das Vorhandensein heterozygoter Mutationen {\"u}berpr{\"u}ft. Hierf{\"u}r wurden PCR-Produkte, die die jeweiligen Exons enthielten, mit Hilfe der Denaturing High-Performance Liquid Chromatography (DHPLC) untersucht. Diese Methode erm{\"o}glicht eine hochsensitive und gleichermaßen {\"a}ußerst spezifische Detektion heterozygoter Mutationen. Auff{\"a}llige Ergebnisse wurden anschließend mittels Sequenzierung verifiziert. Insgesamt wurden bei elf Patienten f{\"u}nf unterschiedliche Mutationen nachgewiesen. Es handelte sich um vier bereits bekannte Einzelnukleotid-Polymorphismen und eine bisher nicht beschriebene Mutation. Dabei lagen vier Mutationen in nicht n{\"a}her bezeichneten Intron-Bereichen, eine Mutation in einer 3' Spleißstelle und eine weitere Mutation in der 3' UTR (untranslated region) der mRNA. Somit befanden sich also einige Mutationen an f{\"u}r die Regulation der Genfunktion strategisch wichtigen Positionen. Da es sich dabei um bekannte Polymorphismen handelte, wurde mit Hilfe der Daten des HapMap Projekts {\"u}berpr{\"u}ft, ob es bereits Hinweise f{\"u}r eine klinische Assoziation gab. Die Daten zeigten, dass bisher keiner der hier detektierten SNPs mit klinischen Erscheinungsbildern in Verbindung gebracht werden konnte. Es gab auch keine Hinweise daf{\"u}r, dass die erfassten SNPs im Patientenkollektiv h{\"a}ufiger vorkamen als in der Normalbev{\"o}lkerung. Einer der hier beschriebenen Mutationen war nicht in den verwendeten Datenbanken aufgef{\"u}hrt. Daher kann ein pathologischer Einfluss dieser Mutation zwar nicht ausgeschlossen werden, erscheint aber aufgrund ihrer Lage in einem weit vom Exon entfernten Intron-Bereich nicht offensichtlich. Es ließen sich also f{\"u}r keine der detektierten Mutationen pathogene Eigenschaften nachweisen. In Protein-kodierenden Sequenzbereichen konnten keine Mutationen nachgewiesen werden. Abschließend l{\"a}sst sich also sagen, dass eine Assoziation zwischen Mutationen im DLD-Gen und dem Auftreten einer famili{\"a}ren DCM im Rahmen dieser Arbeit nicht best{\"a}tigt werden konnte. Es ist jedoch m{\"o}glich, dass DCM-assoziierte Mutationen im DLD-Gen nur {\"a}ußerst selten auftreten oder aber die durch die Arbeitsgruppe Zimmer detektierte Mutation im DLD-Gen die bisher einzige ist, die mit DCM in Verbindung gebracht werden kann. Um diese Frage zu kl{\"a}ren m{\"u}ssen Untersuchungen mit gr{\"o}ßeren Patientenkollektiven angeschlossen werden.}, subject = {Kongestive Herzmuskelkrankheit}, language = {de} } @phdthesis{Schneider2011, author = {Schneider, Christian}, title = {Konzepte zur skalierbaren Realisierung von effizienten, halbleiterbasierten Einzelphotonenquellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73506}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Dem Einsatz niederdimensionaler Nanostrukturen als optisch aktives Medium wird enormes Potential vorausgesagt sowohl in den klassischen optoelektronischen Bauteilen (wie z.B. Halbleiterlasern) als auch in optischen Bauteilen der n{\"a}achsten Generation (z.B. Einzelphotonenquellen oder Quellen verschr{\"a}nkter Photonenpaare). Dennoch konnten sich quantenpunktbasierte Halbleiterlaser, abgesehen von einigen wenigen Ausnahmen (QDLaser inc.), im industriellen Maßstab bisher nicht gegen Bauelemente mit h{\"o}herdimensionalen Quantenfilmen als optisch aktivem Element durchsetzen. Deshalb scheint der Einsatz von Quantenpunkten (QPen) in nichtklassischen Lichtquellen gegenw{\"a}rtig vielversprechender. Um jedoch solche Bauteile bis zur letztendlichen Marktreife zu bringen, m{\"u}ssen neben der starken Unterdr{\"u}ckung von Multiphotonenemission noch wesentliche Grundvoraussetzungen erf{\"u}llt werden: In dieser Arbeit wurden grundlegende Studien durchgef{\"u}hrt, welche insbesondere dem Fortschritt und den Problemen der Effizienz, des elektrischen Betriebs und der Skalierbaren Herstellung der Photonenqullen dienen sollte. Zum Einen wurden hierf{\"u}r elektrisch betriebene Einzelphotonenquellen basierend auf gekoppelten QP-Mikroresonatoren realisiert und de ren Bauteileffizienz gezielt optimiert, wobei konventionelle selbstorganisierte InAs-QPe als aktives Medium eingesetzt wurden. F{\"u}r die skalierbare Integration einzelner QPe in Mikroresonatoren wurde des Weiteren das gesteuerte QP-Wachstum auf vorstrukturierten Substraten optimiert und auf diese Art ortskontrollierte QPe in Bauteile integriert. F{\"u}r die Realisierung hocheffizienter, elektrisch gepumpter inzelphotonenquellen wurde zun{\"a}chst das Wachstum von bin{\"a}ren InAs-QPen im Stranski-Krastanov-Modus optimiert und deren optische Eigenschaften im Detail untersucht. Durch das Einbringen einer Schicht von Siliziumatomen nahe der QP-Schicht konnten die Emitter negativ geladen werden und der helle Trionenzustand der QPe als energetischer Eigenzustand des Systems zur effizienten Extraktion einzelner Photonen ausgenutzt werden. Durch die Integration dieser geladenen QPe in elektrisch kontaktierte, auf Braggspiegel basierte Mikrot{\"u}rmchen konnten Einzelphotonenquellen realisiert werden, in denen gezielt Licht-Materie- Wechselwirkungseffekte zur Steigerung der Bauteileffizienz ausgenutzt wurden. Basierend auf theoretischen {\"U}berlegungen wurde die Schichtstruktur soweit optimiert, dass letztendlich experimentell eine elektrisch gepumpte Einzelphotonenquelle mit einer Photonenemissionsrate von 47 MHz sowie einer zuvor unerreichten Bauteileffizienz von 34 \% im Regime der schwachen Licht-Materie-Kopplung demonstriert werden konnte. Da Effekte der Licht-Materie-Wechselwirkung zwischen QP und Resonator neben der spektralen Resonanz ebenfalls von der relativen Position von Resonator und QP zueinander abh{\"a}ngen, ist eine Kombination von positionierten QPen und Bauteilausrichtung nahezu unumg¨anglich f{\"u}r die skalierbare, deterministische Herstellung von Systemen aus perfekt angeordnetem Emitter und Resonator. Deshalb wurden bestehende Konzepte zum geordneten Wachstum von QPen weiterentwickelt: Hierbei wurde geordnetes InAs-QP-Wachstum mit Perioden realisiert, die vergleichbare Abmessungen wie optische Resonatoren aufweisen, also Nukleationsperioden zwischen 500 nm und 4 μm. Durch ein genaues Anpassen der Wachstums- und Prozessbedingungen konnte des Weiteren die Bildung von QP-Molek{\"u}len auf den Nukleationspl{\"a}tzen nahezu unterdr{\"u}ckt beziehungsweise gesteuert werden. Durch eine systematische Optimierung der optischen Eigenschaften der QPe konnten Emitter mit Einzelquantenpunktlinienbreiten um 100 μeV realisiert werden, was eine Grundvoraussetzung zur Studie ausgepr{\"a}gter Licht-Materie-Wechselwirkungseffekte in Mikroresonatoren darstellt. Letztendlich konnten durch die Integration derartiger QPe in optisch sowie elektrisch betriebene Mikroresonatoren erstmals Bauteile realisiert werden, welche einige der prinzipiellen, an eine Einzelphotonenquelle gestellten Anforderungen erf{\"u}llen. Insbesondere konnten deutliche Signaturen der schwachen Licht-Materie-Kopplung einzelner positionierter QPe in photonische Kristallresonatoren, Mikroscheibenresonatoren sowie Mikrot{\"u}rmchenresonatoren festgestellt werden. Dar{\"u}berhinaus konnte an einem spektral resonanten System aus einem positionierten QP und der Grundmode eines Mikrot{\"u}rmchenresonators eindeutig Einzelphotonenemission unter optischer Anregung demonstriert werden. Ebenfalls konnten Mikrot{\"u}rmchenresonatoren mit integrierten positionierten QPen erstmals elektrisch betrieben werden und somit die Grundvoraussetzung f{\"u}r eine der skalierbaren Herstellung effizienter Einzelphotonenquellen geschaffen werden.}, subject = {Einzelphotonenemission}, language = {de} } @phdthesis{Dettling2011, author = {Dettling, Aurelia Katharina [verh.: Filser]}, title = {Plakophilin-2-Gen und Troponin-I-Gen als Krankheitskandidatengene f{\"u}r die arrhythmogene rechtsventrikul{\"a}re Kardiomyopathie und die restriktive Kardiomyopathie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74803}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die arrhythmogene rechtsventrikul{\"a}re Kardiomyopathie ARVC ist eine seltene Erkrankung des Herzmuskels. Die ARVC tritt oft famili{\"a}r geh{\"a}uft auf und geht meist mit einer autosomal dominanten Vererbung einher. Durch molekulargenetische Untersuchungen konnten bisher neun Genmutationen identifiziert werden, davon ein Großteil in Bestandteilen der kardialen Desmosomen, am h{\"a}ufigsten im Plakophilin-2-Gen. Das Protein Plakophilin 2 ist Bestandteil kardialer Desmosomen und geh{\"o}rt zur Familie der Armadillo-Proteine. Es wird vermutet, dass Ver{\"a}nderungen im Protein Plakophilin 2 zu Sch{\"a}digungen der Zell-Zell-Verbindungen f{\"u}hren. Der Verlust der Myocytenadh{\"a}sion f{\"u}hrt zum Zelltod und regionalen Fibrosierung. Da Mutationen im PKP-2-Gen am h{\"a}ufigsten in den westlichen L{\"a}ndern f{\"u}r die famili{\"a}r auftretende ARVC verantwortlich sind, entschieden wir uns f{\"u}r das PKP-2-Gen als Kandidatengen f{\"u}r Familie A, die f{\"u}r ein signifikantes Ergebnis einer Kopplungsanalyse zu klein war. Bei der direkten Sequenzierung der 14 Exons des PKP2-Gens, konnte auf Exon 11 von Patient II-2 ein Einzelnucleotidpolymorphismus SNP identifiziert werden, der sich allerdings auch in gesunder Kontroll-DNA best{\"a}tigte und somit als nicht krankheitsrelevant gewertet werden konnte. Die restriktive Kardiomyopathie RCM ist ebenfalls eine sehr seltene Herzmuskelerkrankung. Sie ist durch eine Verminderung der diastolischen Dehnbarkeit der Ventrikel charakterisiert. Die RCM kann im Rahmen systemischer Erkrankungen auftreten oder genetisch bedingt sein. Bisher wurden 6 Mutationen im kardialen Troponin-I-Gen als Ursache identifiziert. Troponin I geh{\"o}rt zusammen mit Troponin C und T zum kardialen Troponinkomplex und ist f{\"u}r die Regulation der Ca2+-abh{\"a}ngigen Kontraktion der kardialen Myocyten verantwortlich. Kommt es zu Ver{\"a}nderungen im Troponin I, wird die physiologische Relaxation des myokardialen Gewebes gest{\"o}rt. Da Mutationen im TNNI3-Gen h{\"a}ufig an der Pathogenese der famili{\"a}ren RCM beteiligt sind, untersuchten wir bei Familie B das TNNI3-Gen durch Direktsequenzierung. Dabei wurden bei der Sequenzierung des Exon 2 des erkrankten Kindes III-1 vier zus{\"a}tzliche, intronisch gelegene Basen auf einem Strang entdeckt, die zu einer Verschiebung des Leserasters f{\"u}hrten. Die Kontrolle der Auff{\"a}lligkeit durch die Sequenzierung des DNA-Abschnitts bei der ebenfalls erkrankten Mutter II-1, der Tante II-3 und des gesunden Vaters II-2 zeigten, dass die vier zus{\"a}tzlichen Basen vom gesunden Vater II-2 auf das Kind III-1 vererbt wurden und somit nicht mit der monogen vererbten Krankheit korrelieren. Die Charakterisierung der genetischen Ursachen von famili{\"a}r bedingten Kardiomyopathien bringt weitere Erkenntnisse der pathophysiologischen Mechanismen der Erkrankungen. Dies ist die Voraussetzung zur Entwicklung und Verbesserung von pr{\"a}ventiven, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Sollte sich bei Patienten, die an einer idiopathischen Kardiomyopathie erkrankt sind, eine genetische Ursache finden, so ist es f{\"u}r Verwandte empfehlenswert sich ebenfalls einer klinischen und genetischen Untersuchung zu unterziehen, um im Falle eines positiven Ergebnisses rechtzeitig Komplikationen der Erkrankung vermeiden und eine pr{\"a}ventive Therapie einleiten zu k{\"o}nnen.}, subject = {Herzmuskelkrankheit}, language = {de} } @phdthesis{Azima2011, author = {Azima, Yasmin Jessica Narges}, title = {Evaluation eines Telepathologieprojekts zwischen dem Pathologischen Institut der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg und einem Missionskrankenhaus der Benediktiner im S{\"u}dwesten Tansanias}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70397}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war es, die telepathologische Zusammenarbeit mit einem Krankenhaus eines medizinisch unterentwickelten Landes zu {\"u}berpr{\"u}fen und zu bewerten. F{\"u}r die Untersuchungen wurden die Daten von 545 Patienten aus Peramiho/Tansania {\"u}bermittelten F{\"a}lle analysiert. Dabei wurden die telepathologisch erstellten Diagnosen anhand der nachtr{\"a}glich nach W{\"u}rzburg {\"u}bersandten Paraffinbl{\"o}ckchen der Gewebeproben und dort erfolgten Nachbegutachtung nach deutschen Standards {\"u}berpr{\"u}ft. Die Ergebnisse zeigten, dass der Einsatz telepathologischer Techniken f{\"u}r die Unterst{\"u}tzung unterentwickelter L{\"a}nder geeignet ist und die Qualit{\"a}t der medizinischen Versorgung langfristig verbessert.}, subject = {Telepathologie}, language = {de} } @phdthesis{Gutberlet2011, author = {Gutberlet, Marcel}, title = {K-Raum-Symmetrie und dichtegewichtete Bildgebung: Optimierung der Magnet-Resonanz-Bildgebung hinsichtlich Signal-zu-Rauschverh{\"a}ltnis, Abbildungsqualit{\"a}t und Messzeit}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71834}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Magnet-Resonanz (MR)-Bildgebung ist mit vielf{\"a}ltigen Anwendungen ein nicht mehr wegzudenkendes Instrument der klinischen Diagnostik geworden. Dennoch f{\"u}hrt die stark limitierte Messzeit h{\"a}ufig zu einer Einschr{\"a}nkung der erzielbaren r{\"a}umlichen Aufl{\"o}sung und Abdeckung, einer Beschr{\"a}nkung des Signal-zu-Rauschverh{\"a}ltnis (Signal-to-Noise Ratio) (SNR) sowie einer Signalkontamination durch benachbartes Gewebe. Bereits bestehende Methoden zur Reduktion der Akquisitionszeit sind die partielle Fourier (PF)-Bildgebung und die parallele Bildgebung (PPA). Diese unterscheiden sich zum einen im Schema zur Unterabtastung des k-Raums und zum anderen in der verwendeten Information zur Rekonstruktion der fehlenden k-Raum-Daten aufgrund der beschleunigten Akquisition. W{\"a}hrend in der PPA die unterschiedlichen Sensitivit{\"a}ten einer Mehrkanal-Empfangsspule zur Bildrekonstruktion verwendet werden, basiert die PF-Bildgebung auf der Annahme einer langsamen Variation der Bildphase. Im ersten Abschnitt dieser Arbeit wurde das Konzept der Virtuellen Spulendekonvolutions (Virtual Coil Deconvolution) (VIDE)-Technik vorgestellt, das das gleiche Schema der Unterabtastung des k-Raums wie die konventionelle PPA verwendet, aber anstelle der Spulensensitivit{\"a}t die Bildphase als zus{\"a}tzliche Information zur Herstellung der fehlenden Daten der beschleunigten Bildgebung verwendet. Zur Minimierung der Rekonstruktionsfehler und der Rauschverst{\"a}rkung in der VIDE-Technik wurde ein optimiertes Akquisitionsschema entwickelt. Die Kombination der PPA und PF-Bildgebung zur Beschleunigung der MR-Bildgebung wird durch das unterschiedliche Unterabtastschema erschwert. Wie Blaimer et al. in ihrer Arbeit gezeigt haben, kann das Prinzip der VIDE-Technik auf Mehrkanal-Spulen {\"u}bertragen werden, sodass mit dieser Methode die PPA und die PF-Bildgebung optimal vereint werden k{\"o}nnen. Dadurch kann die Rauschverst{\"a}rkung aufgrund der Spulengeometrie ohne zus{\"a}tzliche Messungen deutlich reduziert werden. Obwohl die Abtastung des k-Raums in der MR-Bildgebung sehr variabel gestaltet werden kann, wird bis heute nahezu ausschließlich die regelm{\"a}ßige k-Raum-Abtastung in der klinischen Bildgebung verwendet. Der Grund hierf{\"u}r liegt, neben der schnellen Rekonstruktion und der einfachen Gestaltung der Variation des Bild-Kontrasts, in der Robustheit gegen Artefakte. Allerdings f{\"u}hrt die regelm{\"a}ßige k-Raum-Abtastung zu einer hohen Signalkontamination. Die Optimierung der SRF durch nachtr{\"a}gliches Filtern f{\"u}hrt jedoch zu einem SNR-Verlust. Die dichtegewichtete (DW-) Bildgebung erm{\"o}glicht die Reduktion der Signal-Kontamination bei optimalem SNR, f{\"u}hrt aber zur einer Reduktion des effektiven Gesichtsfelds (FOV) oder einer Erh{\"o}hung der Messzeit. Letzteres kann durch eine Kombination der PPA und DW-Bildgebung umgangen werden. Der zweite Teil dieser Arbeit befasste sich mit neuen Aufnahme- und Rekonstruktionsstrategien f{\"u}r die DW-Bildgebung, die eine Erh{\"o}hung des FOVs auch ohne Einsatz der PPA erlauben. Durch eine Limitierung der minimalen k-Raum-Abtastdichte konnte durch eine geringf{\"u}gige Reduktion des SNR-Vorteils der DW-Bildgebung gegen{\"u}ber der kartesischen, gefilterten Bildgebung eine deutliche Verringerung der Artefakte aufgrund der Unterabtastung in der DW-Bildgebung erreicht werden. Eine asymmetrische Abtastung kann unter der Voraussetzung einer homogenen Bildphase das Aliasing zus{\"a}tzlich reduzieren. Durch die Rekonstruktion der DW-Daten mit der Virtuelle Spulendekonvolution f{\"u}r die effektive DW-Bildgebung (VIDED)-Bildgebung konnten die Artefakte aufgrund der Unterabtastung eliminiert werden. In der 3d-Bildgebung konnte durch Anwendung der modifizierten DW-Bildgebung eine Steigerung des FOVs in Schichtrichtung ohne Messzeitverl{\"a}ngerung erreicht werden. Die nicht-kartesische k-Raum-Abtastung f{\"u}hrt im Fall einer Unterabtastung zu deutlich geringeren, inkoh{\"a}renten Aliasingartefakten im Vergleich zur kartesischen Abtastung. Durch ein alternierendes DW-Abtastschema wurde eine an die in der MR-Mammografie verwendete Spulengeometrie angepasste k-Raum-Abtastung entwickelt, das bei gleicher Messzeit die r{\"a}umliche Aufl{\"o}sung, das SNR und das FOV erh{\"o}ht. Im dritten Teil dieser Arbeit wurde die Verallgemeinerung der DW-Bildgebung auf signalgewichtete Sequenzen, d.h. Sequenzen mit Magnetisierungspr{\"a}paration (Inversion Recovery (IR), Saturation Recovery (SR)) sowie Sequenzen mit einer Relaxation w{\"a}hrend der Datenaufnahme (Multi-Gradienten-Echo, Multi-Spin-Echo) vorgestellt, was eine Steigerung der Bildqualit{\"a}t bei optimalem SNR erlaubt. Die Methode wurde auf die SR-Sequenz angewendet und deren praktischer Nutzen wurde in der Herz-Perfusions-Bildgebung gezeigt. Durch die Verwendung der in dieser Arbeit vorgestellten Technik konnte eine Reduktion der Kontamination bei einem SNR-Gewinn von 16\% im Vergleich zur konventionellen, kartesischen Abtastung bei gleicher Messzeit erreicht werden.}, subject = {Kernspintomografie}, language = {de} } @phdthesis{Schubert2011, author = {Schubert, Sabrina}, title = {Funktionelle Analyse des „Multidrug-Resistance"-Regulators MRR1 im humanpathogenen Hefepilz Candida albicans}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70916}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Der Hefepilz Candida albicans geh{\"o}rt zu den fakultativ pathogenen Infektionserregern und ist Teil der nat{\"u}rlichen Mikroflora der Schleimh{\"a}ute des Verdauungs- und Urogenitaltraktes der meisten gesunden Menschen. Ist das Gleichgewicht der Flora gest{\"o}rt, kann es zu oberfl{\"a}chlichen Mykosen kommen, wie z.B. der oropharyngealen Candidiasis (Mundsoor), die in der Regel durch die Gabe eines Antimykotikums in wenigen Tagen zu behandeln sind. In seltenen F{\"a}llen kann es auch zu schwerwiegenden Infektionsverl{\"a}ufen bis hin zu lebensbedrohlichen systemischen Mykosen kommen. Haupts{\"a}chlich immunsupprimierte Patienten, wie z.B. AIDS-Patienten oder Personen, die k{\"u}rzlich einer Organ- oder Knochenmarkstransplantation unterzogen wurden, leiden h{\"a}ufig an oberfl{\"a}chlichen C. albicans-Infektionen. Insbesondere bei wiederkehrenden Infektionen ist der Pilz in der Lage, gegen das h{\"a}ufig verabreichte Medikament Fluconazol eine Resistenz zu entwickeln. Ein wichtiger Mechanismus dieser Resistenzentwicklung ist die {\"U}berexpression von Effluxpumpen, die das Medikament aus der Zelle heraustransportieren. Zwei Arten von Effluxpumpen, die eine Rolle in der Resistenzentwicklung in C. albicans spielen, konnten bisher identifiziert werden, die ABC (ATP binding cassette)-Transporter Cdr1 und Cdr2 sowie der MFS (major facilitator superfamily)-Transporter Mdr1. Der Zinc-Cluster Transkriptionsfaktor Mrr1 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation der MDR1-E¬ffluxpumpe. Er kontrolliert die MDR1-Expression in Anwesenheit induzierender Substanzen und sogenannte "gain-of-function" Mutationen in MRR1 konnten als die Ursache der konstitutiven MDR1-Hochregulierung und der "Multidrug-Resistance" in C. albicans identifiziert werden. In dieser Arbeit konnte ein Ortholog zu MRR1 aus C. albicans in Candida dubliniensis, einer zu C. albicans nahe verwandten Hefe, identifiziert werden. Es wurde gezeigt, dass in den untersuchten klinischen und in vitro generierten Fluconazol-resistenten C. dubliniensis-St{\"a}mmen ebenfalls gain-of-funcion Mutationen in MRR1 die MDR1-{\"U}berexpression und eine Resistenz bewirken. Die Ergebnisse demonstrieren, dass der Transkriptionsfaktor Mrr1 eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Resistenz in diesen humanpathogenen Pilzen spielt. Bisher ist nicht bekannt, wie der Zinc-Cluster Transkriptionsfaktor MRR1 durch induzierende Substanzen oder gain-of-function Mutationen aktiviert wird. Um zu verstehen, wie die Mrr1- Aktivit{\"a}t reguliert wird, wurden in dieser Arbeit durch Deletionsstudien funktionelle Dom{\"a}nen des Transkriptionsfaktors identifiziert. Um einen besseren Einblick in die Regulation der MDR1-vermittelten Resistenz in C. albicans zu bekommen, wurde in dieser Arbeit die gegenseitige Abh{\"a}ngigkeit von Mrr1 und Cap1 bzw. Upc2 in Bezug auf die MDR1-Expression untersucht. Es wurden ChIP-on-chip Analysen und Transkriptionsprofile mit aktiviertem Mrr1 durchgef{\"u}hrt, um direkte Targets von Mrr1 zu identifizieren. Mit der vorliegenden Arbeit wurde ein wichtiger Beitrag zum Verst{\"a}ndnis der Entwicklung der Multidrug-Resistenz in C. albicans geleistet. E¬ffluxpumpen und deren Regulatoren stellen in der Bek{\"a}mpfung von C. albicans-Infektionen ein interessantes Angriffsziel f{\"u}r die Entwicklung neuer Medikamente und die Weiterentwicklung bereits vorhandender Antimykotika dar.}, subject = {Candida albicans}, language = {de} } @phdthesis{Brenner2011, author = {Brenner, Sophie Anna}, title = {Optimierte Lungenbildgebung an einem offenen MRT bei Patienten mit Mukoviszidose - Darstellung der Morphologie und Funktion}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71805}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Ziel dieser Arbeit war die Evaluierung von morphologischen und funktionellen Techniken zur Untersuchung der Lunge am Niederfeld MRT bei Patienten mit Mukoviszidose. Patienten mit Mukoviszidose und lungengesunde Probanden wurden an einem Niederfeld-MRT (0,2 Tesla) mittels coronaren TrueFISP, FLASH 2D und FLASH 3D Sequenzen untersucht. T1 und T2*-Messungen wurden w{\"a}hrend Atmung von Raumluft und Atmung von 100 \% Sauerstoff durchgef{\"u}hrt und die Parameterkarten pixelweise berechnet. Die f{\"u}r die Lungenbildgebung am Niederfeld-MRT optimierten 2D und 3D FLASH Sequenzen zeigten ein signifikant besseres Signalverhalten als die Standardsequenz TrueFISP. Zur Beurteilung der Parenchymver{\"a}nderungen wurde ein MR-Score in Anlehnung an den Chrispin-Norman-Score angewandt. Es zeigte sich eine gute Korrelation zwischen dem MR-Score der FLASH-Sequenzen und dem etablierten CN-Score der konventionellen Bildgebung mit einer geringen Interobservariabili{\"a}t f{\"u}r die 2D und 3D FLASH Sequenzen. Schließlich konnte eine O2-gest{\"u}tze funktionelle Bildgebung der Lunge bei Patienten mit Mukoviszidose am offenen Niederfeld-MRT etabliert werden. Es zeigten sich gute Korrelationen zwischen der relativen {\"A}nderung der T1 Relaxationszeit und der spirometrisch bestimmten Lungenfunktion. Ein solcher Zusammenhang konnte f{\"u}r die T2*-Messungen nicht hergestellt werden. Aufgrund der Patientenfreundlichkeit ist diese Technik insbesondere f{\"u}r die Untersuchung von Kindern geeignet.}, subject = {MRT}, language = {de} } @phdthesis{Herrmann2011, author = {Herrmann, Claudia}, title = {Parodontaler Status bei Typ-1-Diabetikern und insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71271}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Hintergrund: Ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und Parodontitis wird durch zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten best{\"a}tigt. Bislang weitgehend unerforscht bleibt jedoch die Frage, ob die beiden pathophysiologisch verschiedenen Krankheitsbilder des Typ-1- und des Typ-2-Diabetes bez{\"u}glich H{\"a}ufigkeit und Ausmaß parodontaler Erkrankungen Divergenzen aufzeigen. Zielstellung: Ziel der vorliegenden Untersuchung war es die parodontale Gesundheit eines Patientenkollektivs alterskorrelierter Diabetiker mit inad{\"a}quat eingestelltem Blutzucker in Abh{\"a}ngigkeit vom vorliegenden Diabetestyp (Typ-1 bzw. Typ-2) zu evaluieren. Material und Methoden: 101 insulinpflichtige Diabetiker (Typ-1: n=47, Typ-2: n=54.), welche in der Klinik Saale im Rahmen einer station{\"a}ren Reha-Maßnahme behandelt wurden, nahmen an der Studie teil. Dabei mussten sie folgende Einschlusskriterien erf{\"u}llen: Alter 35-60J., HbA1c≥7\%, Insulintherapie, Nichtraucher, ≥10 nat{\"u}rliche Z{\"a}hne, keine parodontale Therapie oder syste¬mische Antibiose in den letzten 6 Monaten. Erfasst wurden die Zahl der nat{\"u}rlichen Z{\"a}hne sowie an den Z{\"a}hnen 16,21,24,36,41,44 (Ramfjord-Z{\"a}hne) die Parameter Taschentiefe, Attachmentniveau, Gingiva-Index (GI) nach L{\"o}e\&Silness und Plaque-Index (PI) nach Quigley\&Hein. Basierend auf Attachmentniveau und Sondie-rungstiefen wurden die Patienten zudem gem{\"a}ß den Kriterien der CDC/AAP-Arbeitsgruppe zur Klassifizierung parodontaler Erkrankungen einer von drei parodontalen Erkrankungskategorien (gesund-mild/moderat/schwer) zugeordnet. Des Weiteren wurden den {\"a}rztlichen Entlassungsbriefen der Klinik Saale zahlreiche charakteristische Daten entnommen, wie Patientenalter, Krankheitsdauer, HbA1c, Ausmaß von Folge- und Begleiterkrankungen sowie insbesondere auch BMI und CRP. Ergebnisse: Trotz erheblich k{\"u}rzerer Krankheitsdauer (11,7 vs. 20,3 Jahre) und bei vergleichbarer Altersstruktur (51,3 vs. 48,3 Jahre) zeigten Typ-2-Diabetiker gegen{\"u}ber Typ-1-Diabetikern eine signifikant geringere Zahnzahl (24,5 vs. 26,2 Z{\"a}hne; p<0,05), einen signifikant erh{\"o}hten GI-Score (4,8 vs. 2,9; p<0,001), einen signifikant erh{\"o}hten PI-Score (8,8 vs. 6,4), einen signifikant h{\"o}heren Anteil schwerer Parodontalerkankungen gem{\"a}ß CDC/AAP-Kriterien (40,7\% vs. 23,4\%; p<0,05), signifikant h{\"o}here CRP-Werte (0,66 vs.0,31 mg/dl; p<0,001) und einen signifikant h{\"o}heren BMI (37,08 vs. 27,05 kg/m²; p<0,001). Die HbA1c-Werte beider Gruppen waren nicht statistisch signifikant unterschiedlich (8,88 vs. 8,39\%). Schlussfolgerung: Im Vergleich von Typ-1- und insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern mit ann{\"a}hernd vergleichbarer Altersstruktur und Diabeteseinstellung zeigen Typ-2-Diabetiker, trotz deutlich k{\"u}rzerer Diabetesdauer, signifikant h{\"a}ufiger Symptome einer schweren Parodontitis. Dies deutet darauf hin, dass neben Hyperglyk{\"a}mien weitere f{\"u}r Typ-2-Diabetes typische {\"a}tiologische Faktoren, insbesondere subklinische Inflammationen im Rahmen des Metabolischen Syndroms, f{\"u}r die erh{\"o}hte Pr{\"a}valenz parodontaler Erkrankungen unter Diabetikern von Bedeutung sind. F{\"u}r detaillierte Aussagen sind weitere gezielte klinische Studien notwendig.}, subject = {Parodontitis}, language = {de} } @phdthesis{Winterberg2011, author = {Winterberg, Torsten}, title = {Klinische Parameter und deren Einfluss auf den Verlauf der prim{\"a}ren Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71203}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In dieser Arbeit wurden die Daten von 90 konsekutiven Patienten mit Multiplem Myelom, welche im Zeitraum vom 11.04.2005 bis zum 08.11.2010 mit einer Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation in den Kliniken Essen S{\"u}d behandelt wurden, retrospektiv untersucht und statistisch ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass ein gutes Ansprechen nach den Induktionstherapien mit einem guten Ansprechen sechzig Tage nach der Transplantation korreliert. Einen Zusammenhang zwischen dem initialen Ausmaß der Endorgansch{\"a}den und dem Verlauf oder dem Ansprechen der Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation konnte nicht gefunden werden. Das kalendarische Alter spielt im Gegensatz zum Allgemeinzustand und den Vorerkrankungen bei der Einsch{\"a}tzung der zu erwartenden Toxizit{\"a}t eine untergeordnete Rolle. Die beiden Hauptfaktoren, die den Verlauf einer Hochdosischemotherapie mit anschließender peripherer Stammzelltransplantation beeinflussten, waren die Dauer der G-CSF Therapie und die Anzahl der {\"u}bertragenen Stammzellen. W{\"a}hrend die unterschiedlich lange G-CSF Gabe (ab Tag „+3" vs. Tag „+7") nur zu einer schnelleren Regeneration der Leukozyten f{\"u}hrt und keinen relevanten Effekt auf die untersuchten klinischen Parameter Fieber, Dauer der intraven{\"o}sen Antibiotikatage, Ausmaß der Mukositis und die Aufenthaltsdauer der Patienten hatte, f{\"u}hrte die Steigerung der Anzahl der {\"u}bertragenen Stammzellen zu einer signifikant schnelleren Regeneration von Thrombozyten und Leukozyten, einem R{\"u}ckgang der Transfusionsh{\"a}ufigkeit an Erythrozyten und einem geringeren Verbrauch an intraven{\"o}sen Antibiotika. Zusammenfassend ist die G-CSF Gabe ab Tag „+7" nach Hochdosistherapie ausreichend, eine l{\"a}ngere Gabe erbringt keinen relevanten klinischen Vorteil. Zudem sollte auf eine ausreichende Menge an {\"u}bertragenen Stammzellen geachtet werden. Zur Beurteilung der zu erwartenden Toxizit{\"a}t ist die Anwendung des HCT-CI-Score einfach und praktikabel.}, subject = {Plasmozytom}, language = {de} } @phdthesis{Gaudron2011, author = {Gaudron, Philipp}, title = {Differenzierung von frischen und alten linksventrikul{\"a}ren Thromben mittels Gewebedoppler- Echokardiographie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71175}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Nach einem fulminanten Myokardinfarkt k{\"o}nnen sich, basierend auf Ver{\"a}nderungen der Blutstr{\"o}mungseigenschaften im Bereich von dys- /akinetischen Bereichen und Aneurysmen des linken Ventrikels, Thromben bilden. Da ein frischer Thrombus mit einem hohen Risiko f{\"u}r eine systemische Embolie einhergeht (13\%) und eine umgehende Vollantikoagulation des betroffenen Patienten erfordert, w{\"a}re es von klinischer Bedeutung eine Untersuchungsmethode zur Verf{\"u}gung zu haben, mit der man frische von alten Thromben eindeutig unterscheiden kannIm Rahmen dieser Studie wurden innerhalb von 2 Jahren 52 Patienten mit linksventrikul{\"a}ren Thromben nach Myokardinfarkt untersucht. Es wurden eine echokardio-graphische Standarduntersuchung und zus{\"a}tzlich Gewebedoppleraufnahmen angefertigt. Alle Studienteilnehmer wurden auf 2 verschiedene Studienteile aufgeteilt. In Studienteil 1 (n= 20) wurden die detektierten Thromben anhand der bekannten Altersanamnese des Thrombus als frisch (<3 Monate) oder alt (>3 Monate) klassifiziert. In Studienteil 2 (n=32) wurden die echokardiographischen Datens{\"a}tze der Patienten ohne Kenntnis der individuellen Krankheitsgeschichte, von einer untersucherunabh{\"a}ngigen Person analysiert und ausgewertet. Die Thromben wurden anhand der in Studienteil 1 gewonnen Erkenntnisse als frisch (n=17) oder alt (n=15) klassifiziert. Alle Patienten erhielten unabh{\"a}ngig vom Alter des Thrombus eine Therapie mittels Phenprocoumon zur systemischen Vollantikoagulation.Die Patienten des 2. Studienteils wurden nach 6 Monaten zu einem Follow-Up eingeladen. Im Rahmen eigener Vorarbeiten im 1. Studienteil konnte gezeigt werden, dass der signifikanteste Unterscheidungsparameter zwischen Thromben verschiedenen Alters in der Messung der Strain- Rate (SR 1/s)zu finden war. Hierzu wurde der maximale SR- Peak in der isovolumetrischen Relaxationsperiode gemessen. Es ließ sich bei einem Cut-off Wert von 1s-1 eine eindeutige Klassifikation nach Frisch und Alt durchf{\"u}hren. Im Rahmen der Follow-Up Untersuchungen nach 6 Monaten sahen wir alle 32 Patienten erneut. Es konnte gezeigt werden, dass die Thromben die anhand der geschilderten Kriterien als frisch (SR- Peak ≥ 1s-1) klassifiziert worden waren, sich in 16 von 17 F{\"a}llen unter antikoagulativer Therapie aufgel{\"o}st hatten. In 1 von 17 F{\"a}llen fand eine Gr{\"o}ßenreduktion um mehr als 50\% statt und das Residuum entsprach den Kriterien f{\"u}r einen alten Thrombus. Die als alt (SR- Peak < 1s-1) klassifizierten Thromben konnten, ebenfalls unter Therapie mit Phenprocoumon, in 14 von 15 F{\"a}llen unver{\"a}ndert in Ihrer Position, Gr{\"o}ße, Morphologie und Verformungseigenschaft gefunden werden. Es konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass nach Durchf{\"u}hrung der beschriebenen Messmethoden und somit unter Kenntnis des Alters eines Thrombus, eine Wahrscheinlichkeit zur Aufl{\"o}sung von Thromben angegeben werden kann. F{\"u}r einen frischen Thrombus unter Therapie mit Phenprocoumon liegt diese Wahrscheinlichkeit bei 95 \%. Patienten mit alten Thromben profitieren bezogen auf die Aufl{\"o}sung von Thromben nicht von einer Therapie mit Phenprocoumon.}, subject = {Kardiologie}, language = {de} } @phdthesis{Marschelke2011, author = {Marschelke, Julia Caterine}, title = {Handlungs{\"u}berwachung bei Schizophrenien und Zykloiden Psychosen - Ein Vergleich der diagnostischen Untergruppen anhand der "error-related negativity" (ERN)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71169}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit sollte anhand der error-related negativity (ERN) eine eingeschr{\"a}nkte Fehlerwahrnehmung und im weiteren Sinne eine eingeschr{\"a}nkte Handlungskontrolle bei Patienten mit Erkrankungn aus dem schizophrenen Formenkreis im Vergleich zu gesunden Probanden dargestellt werden. F{\"u}r diesen Vergleich wurde zus{\"a}tzlich die error- positivity (Pe) herangezogen. Anhand dieser Parameter erfolgte zus{\"a}tzlich ein Vergleich der Patienten mit einer klassischen Schizophrenie und solchen mit einer Zykloiden Psychose mit Blick auf die bereits existierende klinische Differenzierung gem{\"a}ß Leonhard. Als Ergebnis ließen sich im Vergleich zu den Kontrollprobanden eine eingeschr{\"a}nkte ERN und eine eingeschr{\"a}nkte Pe bei beiden Patientengruppen feststellen. Die Hypothese, dass Patienten mit einer Zykloiden Psychose sich nicht nur klinisch, sondern auch elektrophysiologisch von den Patienten mit einer klassischen Schizophrenie unterscheiden, ließ sich anhand der ERN und der Pe nicht untermauern. Anders als angenommen wiesen die Patienten mit einer Zykloiden Psychose keine weniger starke Einschr{\"a}nkung der beiden elektrophysiologischen Parameter auf.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} } @phdthesis{Fischer2011, author = {Fischer, Regina Maria}, title = {Einfluß verschiedener extrakorporaler Dialyseverfahren auf endotheliale Vorl{\"a}uferzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71353}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Zirkulierende endotheliale Vorl{\"a}uferzellen, kurz EPCs, werden als Biomarker f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Erkrankungen genutzt. In einer prospektiven, randomisierten Cross-over-Studie wurden 18 chronische Dialysepatienten w{\"a}hrend jeweils vier Wochen mit Low-Flux-HD, High-Flux-HD sowie H{\"a}modiafilatration behandelt. EPCs wurden zu Beginn sowie am Ende jedes Intervalls bestimmt. Trotz deutlicher Unterschiede bez{\"u}glich der Toxinentfernung im mittelmolekularen Bereich zeigte sich kein Einfluss auf Qualit{\"a}t und Quantit{\"a}t der EPCs}, subject = {endotheliale Vorl{\"a}uferzellen}, language = {de} } @phdthesis{Weber2011, author = {Weber, Conrad}, title = {Charakterisierung von Foamyvirus-Adenovirus-Hybridvektoren zur Gentherapie bei der Rheumatoiden Arthritis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70345}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, progressive und systemische Autoimmunerkrankung, in deren Zentrum das dauerhaft entz{\"u}ndete Synovialgewebe der Gelenke steht. Aufgrund vielf{\"a}ltiger Knochen- und Knorpel-destruierender Prozesse kommt es zu irreversiblen Funktionalit{\"a}tsverlusten der betroffenen Gelenke. Eine tragende Rolle bei der Auspr{\"a}gung der klinischen Manifestationen wird dabei der exzessiven Synthese des proinflammatorischen Cytokins IL-1 zugesprochen. Dessen Aktivit{\"a}t kann durch kompetitive Blockade des IL-1 Rezeptors Typ I mit dem nat{\"u}rlich vorkommenden, antiinflammatorischen IL-1 Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) inhibiert werden. Der Cytokin-blockierende Therapieansatz mit Anakinra, einem rekombinant hergestellten IL-1Ra, konnte die pharmakologischen Behandlungsm{\"o}glichkeiten der RA seit 2001 wesentlich erweitern. Gleichwohl erfordern die geringen Halbwertszeiten von IL-1Ra regelm{\"a}ßige subkutane Injektionen, um hinreichende therapeutische Wirkstoffspiegel im Patienten aufrecht zu erhalten. Vor diesem Hintergrund bieten somatische Gentherapiekonzepte eine vielversprechende Alternative zu den konventionellen Behandlungsstrategien bei der RA-Therapie. Ein IL-1Ra-Gentransfer ins Gelenk soll die persistierende, lokale, endogene Synthese des therapeutischen IL-1Ra-Proteins erm{\"o}glichen und l{\"a}sst in dieser Hinsicht eine nachhaltige Verbesserung der klinischen Symptomatik erwarten. In dieser Arbeit wurden daf{\"u}r gentherapeutische Foamyvirus-Adenovirus-Hybridvektoren (FAD) zur Expression des IL-1Ra entwickelt und die Funktionalit{\"a}t der Konstrukte evaluiert. Die Vektoren sollten die effizienten adenoviralen Transduktionsmechanismen mit dem Potential der foamyviralen somatischen Integration f{\"u}r einen direkten in vivo Gentransfer kombinieren. Das System besteht aus einem adenoviralen Hochkapazit{\"a}tsvektor vom Serotyp 5, der eine selbstinaktivierende PFV-Vektorkassette unter Kontrolle des Reversen Tetracyclin Transaktivator Systems (Tet-On) enth{\"a}lt. In FAD-transduzierten Zellen wurde die funktionelle Induzierbarkeit der PFV-Vektorexpression nachgewiesen und die Kinetik der PFV-Partikelfreisetzung charakterisiert. Nach Induktion der PFV-Vektorkassette konnte in FAD-transduzierten Zellen ein langfristig-stabiler IL-1Ra-Gentransfer gezeigt werden. Ferner konnten protektive Effekte eines FAD-vermittelten IL-1Ra-Gentransfers im Zellkulturmodell nachgewiesen werden. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten eine erfolgreiche Transduktion von Synovialzellen nach intraartikul{\"a}rer Applikation von FAD-Vektoren. Das Tetracyclin-regulierbare Hybridvektorsystem zur Expression des IL-1Ra, das in der vorliegenden Arbeit geschaffen wurde, k{\"o}nnte zuk{\"u}nftig die Basis f{\"u}r ein effektives Werkzeug zum intraartikul{\"a}ren Gentransfer in der klinischen Praxis bieten.}, subject = {Rheumatoide Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{Vorndran2011, author = {Vorndran, Elke}, title = {Rapid-Prototyping hydraulisch h{\"a}rtender Calcium- und Magnesiumphosphatzemente mit lokaler Wirkstoffmodifikation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70245}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war die Herstellung individuell formbarer Strukturen mittels des 3D-Pulverdrucks auf Basis von bei Raumtemperatur hydraulisch abbindenden Knochenzementpulvern. Neben der Entwicklung neuartiger Zementformulierungen auf Basis von Magnesiumphosphaten war vor allem die gleichzeitige Ausstattung der Werkstoffe mit temperaturlabilen und bioaktiven Verbindungen ein wichtiger Entwicklungsschritt. Die Lokalisation der Wirkstoffe korreliert dabei mit entsprechenden Farbinformationen im Design der Konstrukte, die durch einen Mehrfarbendrucker physikalisch abgebildet werden. Das auf Calciumphosphat basierende System hat den Nachteil, dass die Abbindereaktion bei stark sauren pH-Werten abl{\"a}uft, was negative Auswirkungen auf die gleichzeitige Ausstattung mit sensitiven Wirkstoffen hat. Zur L{\"o}sung dieser Problematik wurde ein neues Knochenzementpulver auf Magnesiumphosphatbasis entwickelt, welches unter neutralen pH-Bedingungen mit ammoniumhaltigem Binder zu dem Mineral Struvit abbindet. Das Zementpulver aus Trimagnesiumphosphat wurde bez{\"u}glich der pulvertechnologischen Eigenschaften, wie Partikelgr{\"o}ße, Partikelgr{\"o}ßenverteilung, Gl{\"a}ttungseigenschaften und Sch{\"u}ttdichte sowie hinsichtlich des Abbindeverhaltens charakterisiert und f{\"u}r den Druckprozess optimiert. Die hohe Strukturgenauigkeit erm{\"o}glichte die Darstellung von makropor{\"o}sen Strukturen mit einem minimalen Porendurchmesser von ca. 200 µm. Gute mechanische Kennwerte der gedruckten Strukturen, sowie eine hohe Umsetzungsrate zur gew{\"u}nschten Phase Struvit wurden durch eine Nachh{\"a}rtung in Ammoniumphosphatl{\"o}sung erhalten. Die Druckfestigkeit betrug > 20 MPa und der Phasenanteil von Struvit konnte auf insgesamt 54 \% gesteigert werden. Die Darstellung von wirkstoffmodifizierten Calciumphosphat- und Magnesiumphosphatstrukturen durch Verwendung eines Mehrfarbendruckers wurde beginnend vom Design der Strukturen bis hin zur experimentellen Bestimmung der Korrelation von Farbinformation und Binderapplikation etabliert. Zur Sicherstellung einer hohen Druckqualit{\"a}t und der Ortsst{\"a}ndigkeit gedruckter Wirkstoffe erwies sich eine zus{\"a}tzliche Modifikation des Tricalciumphosphatpulvers mit quellf{\"a}higen Polymeren (Hydroxypropylmethyl-cellulose (HPMC) bzw. Chitosan) als erfolgreich. Eine maximale Aufl{\"o}sung von ca. 400 µm konnte f{\"u}r eine HPMC/Chitosan/Calciumphosphat-Variante erreicht werden, w{\"a}hrend das hochreaktive Magnesiumphosphat/Magnesiumoxid-System eine Aufl{\"o}sung von 480 µm aufwies. Die Ortsst{\"a}ndigkeit eingebrachter L{\"o}sungen war Voraussetzung f{\"u}r die Steuerung der Freisetzungskinetik. Das Freisetzungsverhalten in vitro wurde in Abh{\"a}ngigkeit von der Wirkstofflokalisation (homogen, Depot, Gradient) innerhalb der Matrix und unter Einbringung zus{\"a}tzlicher polymerer Diffusionsbarrieren f{\"u}r den Wirkstoff Vancomycin untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Modifikation der Matrices mit Polymeren zu einer verz{\"o}gerten Freisetzung f{\"u}hrte. Die lokale Wirkstoffmodifikation der Matrices in Form eines Depots oder Gradienten hatte Einfluss auf die Freisetzungskinetik, wobei eine lineare Freisetzung mit der Zeit (Kinetik 0. Ordnung) erreicht werden konnte. Die applizierten Wirkstoffe umfassten sowohl niedermolekulare Verbindungen, wie etwa das Antibiotikum Vancomycin oder das Polysaccharid Heparin, als auch proteinbasierte Faktoren wie den Knochenwachstumsfaktor rhBMP-2. Beurteilt wurde die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen nach dem Druck, sowie nach der Freisetzung aus einer Calciumphosphatmatrix f{\"u}r den Wirkstoff Vancomycin. Es konnte belegt werden, dass die biologische Aktivit{\"a}t nach dem Druckprozess zu {\"u}ber 80 \% erhalten blieb. Limitierend war der stark saure pH-Wert bei bruschitbasierten Systemen, der zu einer Inaktivierung des Proteins f{\"u}hrte. Diesem Problem k{\"o}nnte durch die Nutzung des neutral abbindenden Magnesiumphosphatsystems entgegengewirkt werden. Abschließend erfolgten eine mikrostrukturelle Charakterisierung der Calciumphosphat- und Magnesiumphosphatmatrices mittels µ-CT-Analyse und Heliumpyknometrie, sowie eine quantitative Phasenanalyse nach Rietveld. Experimentell konnte nachgewiesen werden, dass mit Hilfe des 3D-Pulverdruck die Darstellung von Makroporen > 200 µm m{\"o}glich ist. Die Analyse der Phasenzusammensetzung ergab, dass die Umsetzungsrate von Tricalciumphosphat und Trimagnesiumphosphat zu den gew{\"u}nschten Phasen Bruschit und Struvit infolge des Nachh{\"a}rtungsprozesses signifikant gesteigert werden konnte. Im Zuge dessen nahm die Porosit{\"a}t der gedruckten Matrices der Phase Struvit von 58 \% auf 26 \% und der Phase Bruschit von 47 \% auf 38 \% ab.}, subject = {3D-Druck}, language = {de} } @phdthesis{Froehlich2011, author = {Fr{\"o}hlich, Kilian}, title = {Die Komorbidit{\"a}t von chronisch systolischer Herzinsuffizienz und chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung: Bedeutung und Konsequenzen unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung geschlechtsspezifischer Aspekte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69781}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Pr{\"a}valenz der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung (COPD) bei der systolischen Herzinsuffizienz (HF) wird in der Literatur mit bis zu 20-30\% angegeben. Die meisten Publikationen leiteten die Diagnose einer COPD aus anamnestischen Angaben ab, die tats{\"a}chliche Pr{\"a}valenz der spirometrisch best{\"a}tigten COPD bei komorbider Herzinsuffizienz war bislang unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Anteile der Patienten mit anamnestischer COPD sowie mit spirometrisch verifizierter Obstruktiver Ventilationsst{\"o}rung (OVS) bei einer großen Kohorte von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz zu ermitteln, Charakteristika beider Patientengruppen miteinander zu vergleichen und geschlechtsspezifische Unterschiede aufzudecken. Im Rahmen einer retrospektiven Substudie der INH (Interdisziplin{\"a}res Netzwerk Herzinsuffizienz) - Studie wurden Lungenfunktionsanalysen, echokardiographische und anamnestische Befunde von insgesamt 632 Patienten ausgewertet. Die Patienten stellten sich hierzu 6 Monate nach station{\"a}rer Behandlung, die aufgrund einer kardialen Dekompensation erfolgt war, in der Herzinsuffizienzambulanz der Universit{\"a}tsklinik vor. Die Pr{\"a}valenz der anamnestischen COPD lag in unserem Kollektiv bei 24\%. Spirometrisch liess sich eine Obstruktion aber nur bei 16\% aller Patienten (98/632) best{\"a}tigen. Der positiv pr{\"a}diktive Wert der anamnestischen COPD zur Vorhersage der spirometrisch best{\"a}tigen Atemwegsobstruktion lag mit 0,32 noch unterhalb der zuf{\"a}lligen Ratewahrscheinlichkeit von 0,5. Damit war die anamnestische COPD in 68\% der F{\"a}lle nicht zutreffend diagnostiziert. Eine COPD konnte zudem bei mehr als der H{\"a}lfte aller Patienten mit anamnestischer COPD (83/151, entsprechend 55\%), spirometrisch ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen mit anamestischer COPD war eine h{\"a}ufigere Einnahme von Schleifendiuretika bei vermehrtem Auftreten klinischer Stauungszeichen zu verzeichnen. Ferner erhielten Frauen (72 vs. 89\%, P<0,01), nicht jedoch M{\"a}nner mit OVS weniger h{\"a}ufig einen Betablocker, was sowohl als Ursache als auch als Konsequenz einer h{\"a}ufigeren (subklinischen) kardialen Dekompensation angesehen werden k{\"o}nnte. Weitere Hinweise darauf, dass v.a. bei Frauen oft keine „echte", auf Nikotinabusus zur{\"u}ckzuf{\"u}hrende COPD vorlag, finden sich bei der Betrachtung des Nichtraucheranteils bei der geschlechtsvergleichenden Analyse Frauen vs. M{\"a}nner (66,7 vs. 26,5; P<0,01) bzw. bei der Subgruppenanalyse Frauen mit vs. ohne OVS (72,7 vs. 73,5; P=0,57). Die Komorbidit{\"a}t von OVS und Herzinsuffzienz hatte hingegen bei M{\"a}nnern besonders auf die physische Komponente der Lebensqualit{\"a}t negative Auswirkungen (SF 36 Physische Funktion M{\"a}nner mit vs. ohne OVS 50 vs. 62, P<0,01). In einer Subgruppenanalyse von 278 Patienten, die aufgrund einer kardialen Dekompensation station{\"a}r behandelt wurden, und von denen bei 52 denen w{\"a}hrend des Aufenthaltes spirometrisch eine OVS festgestellt wurde, war die Obstruktion 6 Monate nach Entlassung bei der H{\"a}lfte der Patienten nicht mehr nachweisbar. In der multivariaten logistischen Regression waren nur bodyplethysmographischen Parameter wie das Residualvolumen (RLV), das Intrathorakale Gasvolumen (ITGV) und die Totale Lungenkapazit{\"a}t (TLC), nicht jedoch die spirometrischen Messparameter FEV1, FVC und FEV1/FVC pr{\"a}diktiv f{\"u}r die Persistenz der OVS 6 Monate nach Entlassung. Unsere Daten belegen, dass bei Herzinsuffizienz die anamnestische COPD nur unzureichend mit der spirometrisch nachgewiesenen Obstruktion korreliert. Die COPD bei Herzinsuffizienz wird h{\"a}ufig {\"u}bersch{\"a}tzt und somit ohne Indikation mit inhalativen Antiobstruktiva therapiert. Auch kommen Betablocker entgegen den Empfehlungen der Leitlinien bei Vorhandensein einer obstruktiven Ventilationsst{\"o}rung sowie einer Herzinsuffizienz bei Frauen seltener zum Einsatz. Oft ist eine kardiale Stauung und nicht die COPD Ursache einer nachweisbaren Obstruktion. Zur korrekten Diagnose bei OVS und vermuteter kardialer Stauung sind Parameter der Bodyplethysmographie wie das RLV oder ITGV, die bei Erh{\"o}hung einen verl{\"a}sslichen Hinweis auf eine zugrunde liegende COPD liefern, hilfreich. Nach diesen Daten erscheint bei Herzinsuffizienzpatienten mit Verdacht auf eine obstruktive Lungenerkrankung nach bestm{\"o}glicher Rekompensation und vor Beginn einer medikament{\"o}sen anti-obstruktiven Therapie die Durchf{\"u}hrung einer Lungenfunktionsuntersuchung mit Spirometrie und Bodyplethysmographie grunds{\"a}tzlich indiziert.}, subject = {Chronische Herzinsuffizienz}, language = {de} } @phdthesis{Dahlem2011, author = {Dahlem, Inga Tamiko}, title = {Nah-Infrarot Spektroskopie (NIRS) als objektives Nachweisverfahren bei Patienten mit chronischer Tinnitus-Erkrankung im Rahmen einer Therapie mit repetitiver transkranieller Magnetstimulation (rTMS)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69726}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Subjektiver Tinnitus ist eine akustische Phantomwahrnehmung, d.h. ohne das Vorhandensein einer externen oder internen Ger{\"a}uschquelle. Diese oft sehr belastende St{\"o}rung steht aktuellen Studien zufolge in einem Zusammenhang mit pathologisch gesteigerter Aktivit{\"a}t und Erregbarkeit zentral-nerv{\"o}ser auditorischer Strukturen. Derartige Hyperaktivit{\"a}ten und -exzitabilit{\"a}ten konnten bereits experimentell durch eine repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) reduziert werden. Die vorliegende randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie ging zwei Fragestellungen nach. Erstens sollte gepr{\"u}ft werden, ob sich das Aktivierungsmuster auf akustische Stimulation im auditorischen Kortex bei Tinnituspatienten von dem gesunder Kontrollpersonen unterscheidet. Zweitens sollte untersucht werden, ob durch eine rTMS eine Tinnitussymptomatik verbessert werden kann und dies in Form einer reduzierten kortikalen Hyperaktivit{\"a}t auch mit der Nah-Infrarot Spektroskopie (NIRS) nachweisbar ist. In der Verum-Gruppe wurden an 10 aufeinanderfolgenden Werktagen t{\"a}glich je 2000 Stimuli mit einer Frequenz von 1 Hz {\"u}ber dem linken auditorischen Kortex appliziert. Die Tinnitussymptomatik wurde mit dem Tinnitusfragebogen nach G{\"o}bel \& Hiller (TFB), dem Tinnitus-Handicap-Inventory-Score (THI) und dem Tinnitus-Schweregrad-Fragebogen (TSG) erfasst. Die NIRS-Messungen erfolgten vor und direkt nach der letzten Stimulation mit zwei verschiedenen akustischen Paradigmen und einer motorischen Kontrollaufgabe. Es konnten deutliche Unterschiede bez{\"u}glich des Aktivierungsmusters auf akustische Stimulation im auditorischen Kortex zwischen den Tinnituspatienten und gesunden Kontrollpersonen gefunden werden. Die Tinnituspatienten zeigten signifikant st{\"a}rkere Aktivierungen als die gesunden Kontrollpersonen. Diese Ergebnisse unterst{\"u}tzen die „Hyperexzitabilit{\"a}tstheorie" von Melcher et al. (2009). Ferner konnte, wie in der Studie von Melcher et al. (2009), kein Zusammenhang zwischen der Tinnituslateralisation und dem Aktivierungsmuster gefunden werden. Bez{\"u}glich der Effektivit{\"a}t der rTMS gegen{\"u}ber einer Placebo-Stimulation ließ sich kein eindeutiger Therapieerfolg nachweisen. Es konnte zwar anhand von NIRS-Messungen gezeigt werden, dass die rTMS eine kortikale Hyperexzitabilit{\"a}t st{\"a}rker reduzierte als die Placebo-Stimulation. Es ließ sich jedoch kein Zusammenhang zwischen der geringeren Hyperexzitabilit{\"a}t und einer verbesserten Tinnitussymptomatik finden. Da jedoch die Fallzahlen dieser Studie klein waren, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. Außerdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die NIRS eine erfolgversprechende Methode f{\"u}r den objektiven Nachweis Tinnitus-assoziierter zentral-nerv{\"o}ser Ver{\"a}nderungen und m{\"o}glicherweise auch von Therapieeffekten ist. Sie bietet zahlreiche Vorteile gegen{\"u}ber anderen bildgebenden Methoden: sie ist einfach in der Handhabung, wiederholt anwendbar, risikoarm, preisg{\"u}nstig und nicht invasiv. Um die NIRS jedoch als etablierte Nachweismethode in der Klinik einsetzen zu k{\"o}nnen, sollten weitere Studien mit gr{\"o}ßeren Fallzahlen generiert werden. Auch sollten optimierte, allgemeing{\"u}ltige akustische Stimulationsparadigmen gefunden werden, um die Ergebnisse k{\"u}nftiger Studien besser miteinander vergleichen zu k{\"o}nnen.}, subject = {Tinnitus}, language = {de} }