@phdthesis{Leimbach2017,
  author    = {Leimbach, Andreas},
  title     = {Genomics of pathogenic and commensal \(Escherichia\) \(coli\)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154539},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {High-throughput sequencing (HTS) has revolutionized bacterial genomics. Its unparalleled sensitivity has opened the door to analyzing bacterial evolution and population genomics, dispersion of mobile genetic elements (MGEs), and within-host adaptation of pathogens, such as Escherichia coli. One of the defining characteristics of intestinal pathogenic E. coli (IPEC) pathotypes is a specific repertoire of virulence factors (VFs). Many of these IPEC VFs are used as typing markers in public health laboratories to monitor outbreaks and guide treatment options. Instead, extraintestinal pathogenic E. coli (ExPEC) isolates are genotypically diverse and harbor a varied set of VFs -- the majority of which also function as fitness factors (FFs) for gastrointestinal colonization. The aim of this thesis was the genomic characterization of pathogenic and commensal E. coli with respect to their virulence- and antibiotic resistance-associated gene content as well as phylogenetic background. In order to conduct the comparative analyses, I created a database of E. coli VFs, ecoli_VF_collection, with a focus on ExPEC virulence-associated proteins (Leimbach, 2016b). Furthermore, I wrote a suite of scripts and pipelines, bac-genomics-scripts, that are useful for bacterial genomics (Leimbach, 2016a). This compilation includes tools for assembly and annotation as well as comparative genomics analyses, like multi-locus sequence typing (MLST), assignment of Clusters of Orthologous Groups (COG) categories, searching for protein homologs, detection of genomic regions of difference (RODs), and calculating pan-genome-wide association statistics. Using these tools we were able to determine the prevalence of 18 autotransporters (ATs) in a large, phylogenetically heterogeneous strain panel and demonstrate that many AT proteins are not associated with E. coli pathotypes. According to multivariate analyses and statistics the distribution of AT variants is instead significantly dependent on phylogenetic lineages. As a consequence, ATs are not suitable to serve as pathotype markers (Zude et al., 2014). During the German Shiga toxin-producing E. coli (STEC) outbreak in 2011, the largest to date, we were one of the teams capable of analyzing the genomic features of two isolates. Based on MLST and detection of orthologous proteins to known E. coli reference genomes the close phylogenetic relationship and overall genome similarity to enteroaggregative E. coli (EAEC) 55989 was revealed. In particular, we identified VFs of both STEC and EAEC pathotypes, most importantly the prophage-encoded Shiga toxin (Stx) and the pAA-type plasmid harboring aggregative adherence fimbriae. As a result, we could show that the epidemic was caused by an unusual hybrid pathotype of the O104:H4 serotype. Moreover, we detected the basis of the antibiotic multi-resistant phenotype on an extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) plasmid through comparisons to reference plasmids. With this information we proposed an evolutionary horizontal gene transfer (HGT) model for the possible emergence of the pathogen (Brzuszkiewicz et al., 2011). Similarly to ExPEC, E. coli isolates of bovine mastitis are genotypically and phenotypically highly diverse and many studies struggled to determine a positive association of putative VFs. Instead the general E. coli pathogen-associated molecular pattern (PAMP), lipopolysaccharide (LPS), is implicated as a deciding factor for intramammary inflammation. Nevertheless, a mammary pathogenic E. coli (MPEC) pathotype was proposed presumably encompassing strains more adapted to elicit bovine mastitis with virulence traits differentiating them from commensals. We sequenced eight E. coli isolates from udder serous exudate and six fecal commensals (Leimbach et al., 2016). Two mastitis isolate genomes were closed to a finished-grade quality (Leimbach et al., 2015). The genomic sequence of mastitis-associated E. coli (MAEC) strain 1303 was used to elucidate the biosynthesis gene cluster of its O70 LPS O-antigen. We analyzed the phylogenetic genealogy of our strain panel plus eleven bovine-associated E. coli reference strains and found that commensal or MAEC could not be unambiguously allocated to specific phylogroups within a core genome tree of reference E. coli. A thorough gene content analysis could not identify functional convergence of either commensal or MAEC, instead both have only very few gene families enriched in either pathotype. Most importantly, gene content and ecoli_VF_collection analyses showed that no virulence determinants are significantly associated with MAEC in comparison to bovine fecal commensals, disproving the MPEC hypothesis. The genetic repertoire of bovine-associated E. coli, again, is dominated by phylogenetic background. This is also mostly the case for large virulence-associated E. coli gene cluster previously associated with mastitis. Correspondingly, MAEC are facultative and opportunistic pathogens recruited from the bovine commensal gastrointestinal microbiota (Leimbach et al., 2017). Thus, E. coli mastitis should be prevented rather than treated, as antibiotics and vaccines have not proven effective. Although traditional E. coli pathotypes serve a purpose for diagnostics and treatment, it is clear that the current typing system is an oversimplification of E. coli's genomic plasticity. Whole genome sequencing (WGS) revealed many nuances of pathogenic E. coli, including emerging hybrid or heteropathogenic pathotypes. Diagnostic and public health microbiology need to embrace the future by implementing HTS techniques to target patient care and infection control more efficiently.},
  subject      = {Escherichia coli},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Langer2017,
  author    = {Langer, Simon},
  title     = {Herz-Hirn Interaktion im Mausmodell: Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt f{\"u}hrt zu depressivem Verhalten bei M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154733},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Herzinsuffizienz, Depression und Angstst{\"o}rungen treten geh{\"a}uft gemeinsam auf und beeinflussen teilweise gegenseitig ihre Prognose. Die Zusammenh{\"a}nge zwischen diesen Erkrankungen sind bislang nicht aufgekl{\"a}rt. In der vorliegenden Arbeit f{\"u}hrte isch{\"a}mische Herzinsuffizienz im Mausmodell zu Depressions-{\"a}hnlichem Verhalten innerhalb von 8 Wochen nach Infarktinduktion. Weiter zeigte sich eine Minderung der Ged{\"a}chtnisleistung. Angst-assoziiertes Verhalten ließ sich nicht nachweisen. Immunhistochemisch konnten keine Ver{\"a}nderungen in spezifischen Hirnarealen nachgewiesen werden. Molekulare Methoden legen Ver{\"a}nderungen des Serotoninstoffwechsels als m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung nahe. Nach operativer Ligatur eines Herzkrankgef{\"a}ßes wurden C57/Bl6N M{\"a}use {\"u}ber einen Zeitraum von 8 Wochen beobachtet. In dieser Zeit wurden neben Herzultraschalluntersuchungen eine Reihe von Verhaltenstest durchgef{\"u}hrt, um depressive und {\"a}ngstliche Verhaltensstrukturen sowie die kognitive Leistungsf{\"a}higkeit beurteilen zu k{\"o}nnen. Nach Ablauf des Beobachtungszeitraumes wurden das Herz und das Gehirn entnommen und weiteren histologischen und molekularen Untersuchungen zugef{\"u}hrt. Die histologische Aufarbeitung des Herzens nach Ende des Versuchszeitraumes best{\"a}tigte die Beobachtungen anderen Autoren, dass eine Infarktgr{\"o}ße von mehr als 30\% mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit zur Entstehung einer Herzinsuffizienz f{\"u}hrt. Im der histologischen Aufarbeitung des Gehirns zeigen sich keine strukturellen Ver{\"a}nderungen bei herzkranken M{\"a}usen, die die beobachteten {\"A}nderungen im Verhalten begr{\"u}nden k{\"o}nnten. Insbesondere kann eine hypoxische Hirnsch{\"a}digung durch eine etwaige Minderperfusion empfindlicher Hirnareale ausgeschlossen werden. M{\"a}use, die nach Induktion eines Myokardinfarktes eine Herzinsuffizienz entwickeln, zeigen nach 8 Wochen Depressions-assoziiertes, adynamisches Verhalten sowie eine Verminderung der kognitiven Leistungsf{\"a}higkeit, nicht aber Anzeichen von Angstst{\"o}rungen. Diesen Verhaltens{\"a}nderungen kann kein strukturelles Korrelat im Gehirn zugewiesen werden. Dies ist ein Indiz daf{\"u}r, dass sich Ver{\"a}nderung auf molekularer Ebene vollziehen, welche sich dem Mikroskop entziehen. Die im Myokard beobachtete Regulation des Serotoninstoffwechsels ist ein m{\"o}glicher Erkl{\"a}rungsansatz hierf{\"u}r.},
  subject      = {Deutsches Zentrum f{\"u}r Herzinsuffizienz W{\"u}rzburg},
  language  = {de}
}
@techreport{Kleinsorg2017,
  type      = {Working Paper},
  author    = {Kleinsorg, Lea Kristin},
  title     = {Die Entwicklung der Staatlichkeit der Republik Gambia w{\"a}hrend Yahya Jammehs Amtszeit},
  issn      = {2199-4315},
  doi       = {10.25972/OPUS-15450},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154500},
  pages     = {71},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die westafrikanische Republik Gambia wurde zwei Jahrzehnte lang von Yayha Jammeh regiert. 1994 putschte er sich an die Macht und behielt diese vier Legislaturperioden lang, bis er im Dezember 2016 die Pr{\"a}sidentschaftswahlen {\"u}berraschend gegen seinen Konkurrenten Adama Barrow verlor. Die vorliegende Arbeit untersucht die Entwicklung der Staatlichkeit der Republik Gambia w{\"a}hrend Jammehs Amtszeit. F{\"u}r den Zeitraum seit der Staatsgr{\"u}ndung im Jahr 1965 bis zur ersten Erhebung durch den US-amerikanischen Think Tank Fund for Peace 2006 gibt es keine umfassende Untersuchung {\"u}ber den Zustand der gambischen Staatlichkeit. Durch die Anwendung der Theorie fragiler Staatlichkeit nach Ulrich Schneckener soll mit der vorliegenden Arbeit ein Teil dieser L{\"u}cke geschlossen werden. Dazu werden f{\"u}r jede der vier Legislaturperioden Jammehs die von Schneckener benannten Staatsfunktionen (Sicherheit, Legitimit{\"a}t/Rechtsstaatlichkeit, Wohlfahrt) einzeln untersucht, um anschließend den Zustand der Staatlichkeit Gambias einzuordnen. Dazu werden sowohl quantitative als auch qualitative Daten einschließlich Experteninterviews verwendet. Anhand eines Vergleichs der einzelnen Typologisierungen ist es m{\"o}glich, abschließend ein Gesamtbild der Entwicklung der gambischen Staatlichkeit w{\"a}hrend Jammehs Amtszeit zu zeichnen.},
  subject      = {Gambia},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Svistunov2017,
  author    = {Svistunov, Andrey},
  title     = {Langzeitergebnisse der Erhaltungstherapie mit Gemcitabin nach Cisplatin-basierter adjuvanter Chemotherapie des operativ behandelten muskelinfiltrierenden Urothelkarzinoms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154666},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Der Stellenwert der Erhaltungstherapie mit Gemcitabin (GEM), die im Anschluss an die Cisplatin-basierte Polychemotherapie (CBPC) bei den radikal operativ vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (UC) erfolgt, bleibt bis dato unklar. In der vorliegenden Arbeit konnten die Ergebnisse der GEM-Erhaltungstherapie mittels retrospektiver Analyse evaluiert werden. Zwischen 1999 und 2013 erhielten 38 operativ vorbehandelte Patienten im Anschluss an die prim{\"a}re CBPC zus{\"a}tzlich im viertelj{\"a}hrlichen Intervall zwei konsekutive Infusionen von GEM (1 250 mg/m2) als Erhaltungstherapie. Dieses Kollektiv wurde durch ein ebenso operativ vorbehandeltes Kontrollkollektiv (n = 38), das lediglich eine prim{\"a}re CBPC erhielt, mittels eines `Propensity Score Matching`-Verfahrens gematched. Mittels Kaplan-Meier-Sch{\"a}tzungen mitsamt dem Log-rank-Test wurden die Gesamt{\"u}berlebens- und tumorspezifische {\"U}berlebensraten sowie das progressionsfreie {\"U}berleben in beiden Kollektiven beurteilt. Die Analyse der {\"U}berlebensdaten erfolgte durch die Regressionsmethode nach Cox (proportionales Hazard Modell). Die mediane Follow-Up Zeit betrug 37 Monate bei einem Interquartilsabstand von 9 bis 148 Monaten. Die Patienten, die die GEM-Erhaltungstherapie erhielten, zeigten signifikant bessere Ergebnisse bez{\"u}glich der Gesamt-5-Jahres-{\"U}berlebensrate (49,2 vs. 26,5 \%, p = 0,0314) sowie der tumorspezifischen 5-Jahres-{\"U}berlebensrate (61,3 vs. 33,4 \%, p = 0,0386). Dabei ergab sich in beiden Kollektiven kein statistisch signifikanter Unterschied bez{\"u}glich des progressionsfreien 5-Jahres-{\"U}berlebens (10,3 vs. 16,1 \%, p = 0,134). Es ist dargelegt, dass die zus{\"a}tzliche GEM-Erhaltungschemotherapie nach Abschluss der prim{\"a}ren CBPC bei operativ vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem UC sowohl Gesamt- als auch tumorspezifisches {\"U}berleben (wenngleich an einem kleinen Patientenkollektiv) verbessern kann. Der Einfluss der GEM-Erhaltungstherapie auf das progressionsfreie {\"U}berleben sollte in prospektiven Studien mit großer Patientenanzahl k{\"u}nftig evaluiert werden.},
  subject      = {Gemcitabin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{StelzergebNagel2017,
  author    = {Stelzer [geb. Nagel], Corinna},
  title     = {Effekte der nicht-invasiven aurikul{\"a}ren Vagusnervstimulation auf Hirnaktivierungsmuster, kognitive Parameter und Befindlichkeit},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154717},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {In der vorliegenden prospektiven Pilotstudie wurden die Hypothesen {\"u}berpr{\"u}ft, dass es durch die nicht-invasive aurikul{\"a}re Vagusnervstimulation, jedoch nicht durch eine Kontrollstimulation am Ohrl{\"a}ppchen (Innervationsgebiet des N. trigeminus) zu einer mittels NIRS messbaren Zunahme des regionalen zerebralen Blutflusses und damit der kortikalen Aktivit{\"a}t im Bereich des pr{\"a}frontalen Kortex, zu einer Steigerung der Befindlichkeit und zu einer Verbesserung der Kognition kommt. Die Ergebnisse zeigten eine Deaktivierung im Bereich des pr{\"a}frontalen Kortex, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen der Vagusnerv- und der Kontrollstimulation in allen drei Modulen (Hirnaktivierung, Kognition, Befindlichkeit) nachweisbar waren.},
  subject      = {Vagus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Steiger2017,
  author    = {Steiger, Christoph},
  title     = {Drug delivery of therapeutic gases - strategies for controlled and local delivery of carbon monoxide},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141054},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {The isoenzyme heme oxygenase 1 (HO-1) is a key element for maintaining cellular homeostasis. Upregulated in response to cellular stress, the HO-1 degrades heme into carbon monoxide (CO), biliverdin, and Fe2+. By means of a local cell-protective feedback loop the enzyme triggers numerous effects including anti-oxidative, anti-apoptotic, and anti-inflammatory events associated with complex signalling patterns which are largely orchestrated by CO. Various approaches to mimic this physiological HO-1 / CO system aiming for a treatment of medical conditions have been described [1]. These preclinical studies commonly applied CO systemically via (i) inhalation or (ii) using CO-Releasing Molecules (CORMs) [2]. The clinical use of these approaches, however, is challenged by a lack of practicability and substantial safety issues associated with the toxicity of high systemic doses of CO that are required for triggering therapeutic effects. Therefore, one rational of this thesis is to describe and evaluate strategies for the local delivery of CO aiming for safe and effective CO therapeutics of tomorrow.},
  subject      = {Targeted drug delivery},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Konieczka2017,
  author    = {Konieczka, Szymon Zbigniew},
  title     = {Untersuchungen zu neuen polyhalogenierten Aminocarba-\(closo\)-dodecaboraten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122548},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die Arbeit umfasst zum einen Untersuchungen zu hochhalogenierten 1-Aminocarba-closo-dodecaboraten, zum anderen Untersuchungen zu hochfluorierten Aminocarba-closo-dodecaboraten mit einer an ein Boratom gebundenen Amino-Funktion. Außerdem wurden im diesem Zuge closo-Undecaborat-Cluster untersucht, da diese als interessante Ausgangsverbindungen f{\"u}r funktionalisierte {CB11}-Derivate eingesetzt werden k{\"o}nnen.},
  subject      = {carborane},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Iltzsche2017,
  author    = {Iltzsche, Fabian},
  title     = {The Role of DREAM/MMB-mediated mitotic gene expression downstream of mutated K-Ras in lung cancer},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154108},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {The evolutionary conserved Myb-MuvB (MMB) multiprotein complex has an essential role in transcriptional activation of mitotic genes. MMB target genes as well as the MMB associated transcription factor B-Myb and FoxM1 are highly expressed in a range of different cancer types. The elevated expression of these genes correlates with an advanced tumor state and a poor prognosis. This suggests that MMB could contribute to tumorigenesis by mediating overexpression of mitotic genes. Although MMB has been extensively characterized biochemically, the requirement for MMB to tumorigenesis in vivo remains largely unknown and has not been tested directly so far. In this study, conditional knockout of the MMB core member Lin9 inhibits tumor formation in vivo in a mouse model of lung cancer driven by oncogenic K-Ras and loss of p53. The incomplete recombination observed within tumors points towards an enormous selection pressure against the complete loss of Lin9. RNA interference (RNAi)-mediated depletion of Lin9 or the MMB associated subunit B-Myb provides evidence that MMB is required for the expression of mitotic genes in lung cancer cells. Moreover, it was demonstrated that proliferation of lung cancer cells strongly depends on MMB. Furthermore, in this study, the relationship of MMB to the p53 tumor suppressor was investigated in a primary lung cancer cell line with restorable p53 function. Expression analysis revealed that mitotic genes are downregulated after p53 re-expression. Moreover, activation of p53 induces formation of the repressive DREAM complex and results in enrichment of DREAM at mitotic gene promoters. Conversely, MMB is displaced at these promoters. Based on these findings the following model is proposed: In p53-negative cells, mitogenic stimuli foster the switch from DREAM to MMB. Thus, mitotic genes are overexpressed and may promote chromosomal instability and tumorigenesis. This study provides evidence that MMB contributes to the upregulation of G2/M phase-specific genes in p53-negative cells and suggests that inhibition of MMB (or its target genes) might be a strategy for treatment of lung cancer.},
  subject      = {Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Lyga2017,
  author    = {Lyga, Sandra},
  title     = {Glycoprotein hormone receptor signaling in the endosomal compartment},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139994},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {G protein-coupled receptors (GPCRs) are the major group of cell-surface receptors that transmit extracellular signals via classical, G protein-dependent pathways into the cell. Although GPCRs were long assumed to signal exclusively from the cell-surface, recent investigations have demonstrated a possibly completely new paradigm. In this new view, GPCR continues signaling via 3´,5´-cyclic adenosine monophosphate (cAMP) after their agonist-induced internalization of ligand/receptor complexes into an intracellular compartment, causing persistent cAMP elevation and apparently specific signaling outcomes. The thyroid stimulating hormone (TSH) receptor is one of the first GPCRs, which has been reported to show persistent signaling after ligand removal (Calebiro et al., 2009). In the meantime, signaling by internalized GPCR become a highly investigated topic and has been shown for several GPCRs, including the parathyroid hormone receptor (Ferrandon et al., 2009), D1 dopamine receptor (Kotowski et al., 2011) and beta2-adrenergic receptor (Irannejad et al., 2013). A recent study on the beta2-adrenergic receptor revealed that internalized receptor not only participates in cAMP signaling, but is also involved in gene transcription (Tsvetanova and von Zastrow, 2014). However, a biological effect of GPCR signaling at intracellular sites, which would demonstrate its physiological relevance, still remained to be shown. To investigate GPCR signaling from intracellular compartment under physiological condition, two different cellular models were utilized in the present study: intact ovarian follicles expressing luteinizing hormone (LH) receptors and primary thyroid cells expressing TSH receptors. Intact ovarian follicles were obtained from a transgenic mouse expressing, a F{\"o}rster/Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) sensor for cAMP to monitor cAMP/LH receptor signaling. This study provides the first accurate spatiotemporal characterization of cAMP signaling, which is derived from different cell layers of an intact ovarian follicle. Additionally, it could be shown that cAMP diffusion via gap junctions is implicated in spreading the LH-induced cAMP signals from one the outermost (mural granulosa) to the innermost (cumulus oophorus) cell layer of an ovarian follicle. Interestingly, LH receptor stimulation was associated with persistent cAMP signaling after LH removal and negligible desensitization of the cAMP signal. Interfering with receptor internalization with a dynamin inhibitor dynasore did not only prevent persistent LH-induced cAMP signaling, but also impaired the resumption of meiosis in follicle-enclosed oocytes, a key biological effect of LH. In order to investigate the downstream activation of protein kinase A (PKA) in primary thyroid cells, FRET sensors with different subcellular localization (plasma membrane, cytosol and nucleus) were transiently transfected into primary thyroid cells of wild-type mice via electroporation. Interestingly, TSH stimulation causes at least two distinct phases of PKA activation in the global primary thyroid cell, which are temporally separated by approximately 2 min. In addition, PKA activation in different subcellular compartments are characterized by dissimilar kinetics and amplitudes. Pharmacological inhibition of TSH receptor internalization largely prevented the second (i.e. late) phase of PKA activation as well as the subsequent TSH-dependent phosphorylation of CREB and TSH-dependent induction of early genes. These results suggest that PKA activation and nuclear signaling require internalization of the TSH receptor. Taken together, the data of the present study provide strong evidence that GPCR signaling at intracellular sites is distinct from the one occurring at the cell-surface and is highly physiologically relevant.},
  subject      = {GPCR},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Deppermann2017,
  author    = {Deppermann, Carsten},
  title     = {The role of platelet granules in thrombosis, hemostasis, stroke and inflammation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-121010},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Platelets are small anucleate cell fragments derived from bone marrow megakaryocytes (MKs) and are important players in hemostasis and thrombosis. Platelet granules store factors which are released upon activation. There are three major types of platelet granules: alpha-granules, dense granules and lysosomes. While dense granules contain non-proteinacious factors which support platelet aggregation and adhesion, platelet alpha-granules contain more than 300 different proteins involved in various functions such as inflammation, wound healing and the maintenanceof vascular integrity, however, their functional significance in vivo remains unknown. This thesis summarizes analyses using three mouse models generated to investigate the role of platelet granules in thrombosis, hemostasis, stroke and inflammation. Unc13d-/- mice displayed defective platelet dense granule secretion, which resulted in abrogated thrombosis and hemostasis. Remarkably, Munc13-4-deficient mice were profoundly protected from infarct progression following transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) and this was not associated with increased intracranial bleeding indicating an essential involvementof dense granule secretion in infarct progression but not intracranial hemostasis during acute stroke with obvious therapeutic implications. In the second part of this thesis, the role of platelet alpha-granules was investigated using the Nbeal2-/- mouse. Mutations in NBEAL2 have been linked to the gray platelet syndrome (GPS), a rare inherited bleeding disorder. Nbeal2-/- mice displayed the characteristics of human GPS, with defective alpha-granule biogenesis in MKs and their absence from platelets. Nbeal2-deficiency did not affect MK differentiation and proplatelet formation in vitro or platelet life span in vivo. Nbeal2-/- platelets displayed impaired adhesion, aggregation, and coagulant activity ex vivo that translated into defective arterial thrombus formation and protection from thrombo-inflammatory brain infarction in vivo. In a model of skin wound repair, Nbeal2-/- mice exhibited impaired development of functional granulation tissue due to severely reduced differentiation of myofibroblasts. In the third part, the effects of combined deficiency of alpha- and dense granule secretion were analyzed using Unc13d-/-/Nbeal2-/- mice. Platelets of these mice showed impaired aggregation and adhesion to collagen under flow ex vivo, which translated into infinite tail bleeding times and severely defective arterial thrombus formation in vivo. When subjected to in vivo models of skin or lung inflammation, the double mutant mice showed no signs of hemorrhage. In contrast, lack of platelet granule release resulted in impaired vascular integrity in the ischemic brain following tMCAO leading to increased mortality. This indicates that while defective dense granule secretion or the paucity of alpha-granules alone have no effect on vascular integrity after stroke, the combination of both impairs vascular integrity and causes an increase in mortality.},
  subject      = {Thrombozyten},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Saal2017,
  author    = {Saal, Lena},
  title     = {Whole transcriptome profiling of compartmentalized motoneurons},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-140006},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis are the two most common devastating motoneuron diseases. The mechanisms leading to motoneuron degeneration are not resolved so far, although different hypotheses have been built on existing data. One possible mechanism is disturbed axonal transport of RNAs in the affected motoneurons. The underlying question of this study was therefore to characterize changes in transcript levels of distinct RNAs in cell culture models of spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis, especially in the axonal compartment of primary motoneurons. To investigate this in detail we first established compartmentalized cultures of Primary mouse motoneurons. Subsequently, total RNA of both compartments was extracted separately and either linearly amplified and subjected to microarray profiling or whole transcriptome amplification followed by RNA-Sequencing was performed. To make the whole transcriptome amplification method suitable for compartmentalized cultures, we adapted a double-random priming strategy. First, we applied this method for initial optimization onto serial dilutions of spinal cord RNA and later on to the compartmentalized motoneurons. Analysis of the data obtained from wildtype cultures already revealed interesting results. First, the RNA composition of axons turned out to be highly similar to the somatodendritic compartment. Second, axons seem to be particularly enriched for transcripts related to protein synthesis and energy production. In a next step we repeated the experiments by using knockdown cultures. The proteins depleted hereby are Smn, Tdp-43 and hnRNP R. Another experiment was performed by knocking down the non-coding RNA 7SK, the main interacting RNA of hnRNP R. Depletion of Smn led to a vast number of deregulated transcripts in the axonal and somatodendritic compartment. Transcripts downregulated in the axons upon Smn depletion were especially enriched for GOterms related to RNA processing and encode proteins located in neuron projections including axons and growth cones. Strinkingly, among the upregulated transcripts in the somatodendritic compartment we mainly found MHC class I transcripts suggesting a potential neuroprotective role. In contrast, although knockdown of Tdp-43 also revealed a large number of downregulated transcripts in the axonal compartment, these transcripts were mainly associated with functions in transcriptional regulation and RNA splicing. For the hnRNP R knockdown our results were again different. Here, we observed downregulated transcripts in the axonal compartment mainly associated with regulation of synaptic transmission and nerve impulses. Interestingly, a comparison between deregulated transcripts in the axonal compartment of both hnRNP R and 7SK knockdown presented a significant overlap of several transcripts suggesting some common mechanism for both knockdowns. Thus, our data indicate that a loss of disease-associated proteins involved in axonal RNA transport causes distinct transcriptome alterations in motor axons.},
  subject      = {Axon},
  language  = {en}
}
@misc{OPUS4-15367,
  title     = {Campus Uni W{\"u}rzburg September 2017},
  series = {Campus Uni W{\"u}rzburg},
  volume    = {09/2017},
  journal   = {Campus Uni W{\"u}rzburg},
  organization    = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-153679},
  pages     = {24},
  year      = {2017},
  abstract  = {Wie Bienen ticken - Biologieprofessorin Ricarda Scheiner ist dem Geheimnis der extrem gut organisierten Bienenv{\"o}lker auf der Spur.},
  subject      = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kunz2017,
  author    = {Kunz, Meik},
  title     = {Systembiologische Analysen von Interaktionen: Zytokinine (Pflanzenpathogene), 3D-Zellkulturen (Krebstherapie) und Drugtargets},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134911},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Der Einsatz von computergest{\"u}tzten Analysen hat sich zu einem festen Bestandteil der biowissenschaftlichen Forschung etabliert. Im Rahmen dieser vorliegenden Arbeit wurden systembiologische Untersuchungen auf verschiedene biologische Themengebiete und Organismen angewendet. In diesem Zusammenhang liefert die Arbeit einen innovativen und interdisziplin{\"a}ren methodischen Ansatz. Die grundlegende Frage lautet: Wie verstehe und beschreibe ich Signalwege und wie kann ich sie beeinflussen? Der Ansatz verkn{\"u}pft verschiedene biologische Datens{\"a}tze und Datenebenen miteinander, beginnend vom Genom und Interaktionskontext {\"u}ber semiquantitative Simulationen hin zu neuen Interventionen und Experimenten, welche therapeutisch und biotechnologisch genutzt werden k{\"o}nnen. Die Analysen k{\"o}nnen auf diese Weise - zu einem besseren Verst{\"a}ndnis experimenteller Daten und biologischer Fragestellungen beitragen und erm{\"o}glichen ein systematisches Verst{\"a}ndnis der zugrunde liegenden Signalwege und Netzwerkeffekte (z.B. in Pflanzen). - Dar{\"u}ber hinaus erm{\"o}glichen sie die Identifizierung wichtiger funktioneller Hubproteine und die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien f{\"u}r weitere experimentelle Testungen (z.B. Tumormodelle), - stellen zudem einen hilfreichen Schritt auf dem Weg zur personalisierten Medizin (z.B. lncRNAs und Tumormodelle) und Medikamentenentwicklung (z.B. Datenbank DrumPID) dar. (i) Als Grundlage wurde hierzu eine integrierte systembiologische Methode entwickelt, welche experimentelle Daten (z.B. Transkriptomdaten) hinsichtlich ihrer biologischen Funktionen untersucht und die Identifizierung relevanter funktioneller Cluster und Hubproteine erm{\"o}glicht. In einem ersten Teil wurden Analysen zum pflanzlichen Immunsystem durchgef{\"u}hrt. Mithilfe der entwickelten Methode wurden Genexpressionsdatens{\"a}tze von A. thaliana, die mit dem Pathogen Pst DC3000 infiziert wurden, untersucht, um den Einfluss verschiedener Virulenzfaktoren auf das Interaktom der Wirtspflanze zu untersuchen und neue Modulatoren einer CK-vermittelten Immunabwehr zu finden. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass die von Pst DC3000 sekretierten Abwehrstoffe wichtige pflanzliche Hormonsignalwege f{\"u}r die Immunabwehr in A. thaliana beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen zudem, dass sich der Einfluss auf das Netzwerkverhalten der Effektorproteine und COR-Phytotoxine von dem der PAMPs unterscheidet, sich jedoch auch eine Regulierung gemeinsamer Signalwege und eine {\"U}berlappung der beiden Phasen der Immunantwort (PTI und ETI) in A. thaliana finden lassen. Die komplexe Immunantwort auf eine Infektion spiegelt sich zudem in einer h{\"o}heren Anzahl an funktionellen Clustern und Hubproteinen in Pst DC3000 gegen{\"u}ber den beiden untersuchten Mutanten wider, wobei sich f{\"u}r Pst DC3000 insbesondere ein stark vernetztes immunrelevantes Cluster um den JA-Signalweg zeigt. Weiterhin wurden anhand der entwickelten Methode wichtige Hubproteine f{\"u}r die Immunabwehr identifiziert. Als bedeutende Vertreter sind AHK2 und AAR14 zu nennen, welche Teil des Zweikomponentensystems der Signal{\"u}bertragung von CK sind und hierbei wichtige Modulatoren f{\"u}r eine CK-vermittelte Immunabwehr darstellen. (ii) Im zweiten Teil der Arbeit schließen sich Untersuchungen an einem in vitro-Experiment einer 2D- und 3D-Zellkultur einer HSP90-Behandlung in einem Lungentumormodell an. In diesem Zusammenhang wurden mithilfe der entwickelten Methode Unterschiede zwischen den beiden Zellkultursystemen gefunden, die das unterschiedliche Behandlungsansprechen erkl{\"a}ren, und f{\"u}r die beiden KRAS-mutierten Zelllinien A549 und H441 des 3D-Testsystems neue prognostische und therapeutische Kandidaten identifiziert. Hierbei haben die durchgef{\"u}hrten Analysen zwei funktionelle Cluster von Protein-Interaktionen um p53 und die STAT-Familie gefunden, welche eine Verbindung zu HSP90 haben und die entsprechenden Behandlungsunterschiede nach einer HSP90-Inhibierung zwischen den beiden Zellkultursystemen erkl{\"a}ren k{\"o}nnen. Unter Ber{\"u}cksichtigung des zelllinien-spezifischen Mutationshintergrunds wurde eine prognostische Markersignatur und daraus abgeleitet HIF1A f{\"u}r die H441-Zelllinie und AMPK f{\"u}r die A549-Zelllinie als neue therapeutische Targets gefunden, wobei die anschließend durchgef{\"u}hrten in silico-Simulationen einen potentiellen therapeutischen Effekt aufzeigen konnten. Weiterhin wurden wichtige experimentelle Readout-Parameter in ein in silico-Lungentumormodell integriert, wobei unter Einbeziehung des Mutationshintergrunds f{\"u}r die verwendeten Zelllinien die HSP90-Behandlung des 3D-Testsystems computergest{\"u}tzt abgebildet werden konnte. Im weiteren Verlauf wurden im in silico-Lungentumormodell Resistenzmechanismen nach einer Gefitinib-Behandlung mit bekanntem Mutationsstatus f{\"u}r die Zelllinien HCC827 und A549 untersucht und daraus folgend neue Therapieans{\"a}tze abgeleitet, die von potentieller klinischer Bedeutung sein k{\"o}nnen. Die durchgef{\"u}hrten in silico-Simulationen f{\"u}r HCC827 konnten hierbei zeigen, dass eine EGFR- und c-MET-Koaktivierung zu einer Gefitinib-Resistenz f{\"u}hren kann, wohingegen bei den A549 eine Komutation von KRAS und IGF-1R zu einem geringen Behandlungsansprechen beitr{\"a}gt. Die Simulationen lassen zudem erkennen, dass eine direkte Inhibierung der an der Resistenzentwicklung beteiligten Rezeptoren c-MET und IGF-1R in beiden F{\"a}llen nicht die bestm{\"o}gliche Therapiestrategie darstellt. In beiden Zelllinien konnte gezeigt werden, dass eine kombinierte Inhibierung von PI3K und MEK den bestm{\"o}glichen therapeutischen Effekt liefert, was demnach einen vielversprechenden Therapieansatz bei Gefitinib-resistenten Lungentumorpatienten darstellt. In einem weiteren Schritt wurde das therapeutische Potential der miRNA-21 im in silico-Modell f{\"u}r die HCC827-Zelllinie untersucht. Die durchgef{\"u}hrten Simulationen zeigen, dass eine miRNA-21-{\"U}berexpression zu einer Resistenzentwickung nach Gefitinib-Behandlung beitragen kann, wobei eine Inhibierung der miRNA-21 diesen Effekt umkehren kann. Die Ergebnisse lassen zudem erkennen, dass eine PTEN-Aktivierung als potentieller Marker einer erfolgreichen therapeutischen Inhibierung der miRNA-21 fungieren kann, wohingegen eine reduzierte miRNA-21-Expression als m{\"o}glicher Marker f{\"u}r eine erfolgreiche Gefitinib-Behandlung dienen kann. (iii) Im dritten Teil der Arbeit wurden systematisch RNA- und Protein-Interaktionen untersucht. Hierzu wurden integrierte systembiologische Analysen an neu identifizierten und funktionell bislang unbekannten lncRNAs durchgef{\"u}hrt. Die Analysen f{\"u}r die infolge einer Herzhypertrophie hochregulierte lncRNA Chast haben umfassend gezeigt, dass diese Proteine und Transkriptionsfaktoren regulieren und binden kann, welche die Signal{\"u}bertragung und Genexpression regulieren, aber auch eine Verbindung zum kardiovaskul{\"a}ren System und stressinduzierter Herzhypertrophie besitzt. Anhand der Ergebnisse l{\"a}sst sich schlussfolgern, dass Chast direkt und indirekt (a) Proteine binden und die Translation beeinflussen kann, zudem eine Chromatin-modifizierende Funktion besitzt und so die Transkription, z.B. f{\"u}r herz- und stress-assoziierte Gene, reguliert, und/oder (b) in einem negativen Feedbackloop seine eigene Transkription reguliert. Obwohl lncRNAs meist eine geringe Konservierung aufweisen, konnten die durchgef{\"u}hrten Analysen f{\"u}r Chast eine Sequenz-Struktur-Konservierung in S{\"a}ugetieren aufzeigen. Weiterhin haben die Untersuchungen an zwei hypoxie-induzierten lncRNAs in Endothelzellen gezeigt, dass die lncRNA MIR503HG eine hohe Sequenz-Struktur-Konservierung in S{\"a}ugetieren besitzt, wohingegen die LINC00323-003 eine geringe Konservierung aufzeigt. Dies untermauert die Tatsache, dass lncRNAs h{\"a}ufig eine geringe Konservierung aufweisen, was Untersuchungen in Modellorganismen hinsichtlich einer therapeutischen Nutzung schwierig machen. Da sich zahlreiche Untersuchungen auf Interaktionen und Signalwege konzentriert haben, wurde abschließend eine Datenbank entwickelt, welche Analysen von Protein-Interaktionen und Signalwegen nachhaltig voranbringt. Die entwickelte DrumPID-Datenbank stellt insbesondere die Interaktion zwischen einem Medikament und seinem Target in den Fokus und erm{\"o}glicht Analysen einzelner Interaktionen und beteiligter Signalwege, bietet zus{\"a}tzlich aber auch verschiedene Links zu anderen Datenbanken f{\"u}r individuelle weiterf{\"u}hrende Analysen. DrumPID erm{\"o}glicht ein geeignetes Medikament u. a. f{\"u}r ein vorgegebenes Zielprotein zu finden und dessen Wirkmechanismus und Interaktionskontext zu untersuchen, was zu einem besseren experimentellen Verst{\"a}ndnis beitragen kann. Zudem erlaubt DrumPID eine potentielle chemische Leitstruktur f{\"u}r ein Zielprotein zu entwickeln, was z.B. spezifisch ein parasitisches Protein inhibiert, ohne dabei einen toxischen Effekt im Menschen zu haben. Zahlreiche weitere Pharmakabeispiele belegen, dass DrumPID f{\"u}r den t{\"a}glichen wissenschaftlichen Gebrauch auf dem Gebiet der Analyse von Protein-Pharmaka-Interaktionen und der Medikamentenentwicklung geeignet ist. Die beschriebenen Ergebnisse der Promotionsarbeit wurden in f{\"u}nf Originalarbeiten, zwei {\"U}bersichtsartikeln und einem Buchteil, u. a. in Science Translational Medicine, ver{\"o}ffentlicht, sechs dieser Publikationen erfolgten im Rahmen von Erstautorschaften.},
  subject      = {Systembiologie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pakkayil2017,
  author    = {Pakkayil, Shijin Babu},
  title     = {Towards ferromagnet/superconductor junctions on graphene},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-153863},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {This thesis reports a successful fabrication and characterisation of ferromagnetic/superconductor junction (F/S) on graphene. The thesis preposes a fabrication method to produce F/S junctions on graphene which make use of ALD grown Al2O3 as the tunnel barrier for the ferromagnetic contacts. Measurements done on F/G/S/G/F suggests that by injecting spin polarised current into the superconductor, a spin imbalance is created in the quasiparticle density of states of the superconductor which then diffuses through the graphene channel. The observed characteristic curves are similar to the ones which are already reported on metallic ferromagnet/superconductor junctions where the spin imbalance is created using Zeeman splitting. Further measurements also show that the curves loose their characteristic shapes when the temperature is increased above the critical temperature (Tc) or when the external magnetic field is higher then the critical field (Hc) of the superconducting contact. But to prove conclusively and doubtlessly the existence of spin imbalance in ferromagnet/superconductor junctions on graphene, more devices have to be made and characterised preferably in a dilution refrigerator.},
  subject      = {Graphen},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Terveer2017,
  author    = {Terveer, Nils},
  title     = {Springs and Parachutes - Development and Characterization of Novel Formulations for Poorly Water-Soluble Drugs},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154311},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Successful formulation development of novel, particularly organic APIs of low molecular weight as candidates for ground-breaking pharmaceutical products is a major challenge for the pharmaceutical industry because of the poor aqueous solubility of most of these compounds. The hit identification strategies of drug development in use today apply high throughput screening techniques for the investigation of thousands of substances. This approach led to a systematical increase in molecular weight and lipophilicity and a decrease of water solubility of lead compounds reaching market access. The high lipophilicity causes an excellent permeability of the compounds which favours the absorption process from the small intestine, but it causes a decrease of water-solubility. It becomes evident that an adequate aqueous solubility is necessary for absorption of the API from the gastrointestinal fluids into the systemic circulation and hence for efficacy of the pharmaceutical product. Only an dissolved API is getting absorbed and becomes efficacious. The precipitated proportion is resigned directly. Therefore, the development of an individual formulation aligning the physicochemical characteristics is necessary for every API to produce supersaturated solutions in the small intestine and to reach an adequate bioavailability after absorption into the systemic circulation. In this thesis a specific formulation development was investigated for two exemplary poorly water-soluble APIs to replace the empirical approach often used today. The basic tyrosine-kinase inhibitor imatinib and six different acetylated amino acids were transferred into ILs. As compared to the free base and the mesylate salt, which is marketed by Novartis AG as Gleevec®, the dissolution rate as well as the supersaturation time was increased significantly. By changing the mesylate anion with its potential genotoxic risks, the total toxicity of the drug product could be decreased. The amorphous ILs proved adequate stability under forcing conditions and there was no recrystallization of the free base observed. The amorphous character of the ILs caused an increased amount of water vapour sorption which can be compensated by special packaging materials. Taken together, the presentation of imatinib as an IL is intended for oral administration as a tablet and can cause a reduction of dose because of the increased solubility. Therefore, the occurrence of side effects can be reduced as compared to Gleevec®. If there is actually an increased bioavailability to observe, has to be proved by the execution of animal trials. The novel NOX inhibitor VAS3947 is intended for the treatment of endothelial dysfunctions causing diseases like heart failure and stroke. The compounds poor aqueous solubility hindered further clinical development so far and make the drug candidate to remain in a very early stage of the drug development process. Therefore, different formulation concepts were evaluated in this study: An amorphous solid dispersion prepared from VAS3947 and Eudragit® L100 by means of spray drying was able to increase the dissolution rate and solubility of the compound significantly, but with the accomplished kinetic solubility being in the low µM range it is not possible to reach therapeutic plasma concentrations. In contrast, the incorporation into cyclodextrins resulted in an 760-fold increased solubility. Different cyclodextrins were evaluated. Especially the lipophilic derivatives of the β-cyclodextrin showed to be the most adequate excipients. The incorporation of the API into the cyclodextrin cavity was proved by means of NMR spectroscopy. Additionally, a formulation of VAS3947 and hydroxypropyl-β-cyclodextrin was prepared. This formulation is intended for the intravenous application during animal trials, which have to be conducted to get to know the pharmacokinetics of VAS3947. This formulation reached a concentration of 1 mg/mL spending striking protection of VAS3947 against degradation. Presentation of VAS3947 as a microemulsion system led also to increase the aqueous solubility of the compound, but not in the same extent as the cyclodextrin formulation. Beside the formulation development a physicochemical characterization was performed to get to know important parameters such as log P and pKa values of VAS3947. An HPLC method was developed and validated to analyse the extent of solubility improvement. A major issue of the compound VAS3947 and all related triazolopyrimidine derivatives, developed by Vasopharm GmbH, is the insufficient chemical stability because of presence of a hemiaminal moiety in the chemical structure. Stability investigations and an extensive biopharmaceutical characterization confirm the hindering of further clinical development by insufficient drug stability and high cytotoxicity. Poor aqueous solubility is an additional disadvantage which can be handled by a concerted formulation development.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Faist2017,
  author    = {Faist, Hanna},
  title     = {Bedeutung und Charakterisierung der bakteriellen Flora in Vitis vinifera mit und ohne Wurzelhalsgallen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154359},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Am Rebstock werden in der Natur von Agrobacterium vitis, dem Ausl{\"o}ser Wurzelhalsgallenerkrankung, charakteristische Wurzelhalsgallentumore induziert. Virulente Vertreter der Gattung der Agrobacteria schleusen bakterielle DNA in das pflanzliche Genom ein, wodurch die Pflanze Tumore produziert. Die Wurzelhalsgallenerkrankung wird seit einem Jahrhundert als ein Beispiel der Pflanzen-Pathogen-Interaktion untersucht. Die Rolle der bakteriellen Flora im Zusammenhang mit der Wurzelhalsgallenerkrankung beim Rebstock wurde bisher kaum betrachtet. Um dieser Frage nachzugehen, habe ich die endophytische mikrobielle Zusammensetzung von Rebst{\"o}cken mit und ohne Wurzelhalsgalle analysiert. Es werden Proben von drei Zeitpunkten einer Wachstumsperiode (Fr{\"u}hling, Sommer und Herbst) und von den Organen der Rebst{\"o}cke (Wurzeln, Pfropfstelle und einj{\"a}hrige Triebe) sowie dem Boden in einer Weinanlage bei Himmelstadt in Unterfranken genommen. Die Bakterienflora dieser Umweltproben wird mit kultivierungsabh{\"a}ngigen (Isolierung von Bakterien) und kultivierungsunabh{\"a}ngigen (Hochdurchsatzsequenzierungen) Methoden untersucht. Zudem werden i) die Virulenz der verschiedenen Agrobacterium-Isolate in Tumorassays bestimmt, ii) synthetische Bakteriengemeinschaften von in vitro kultivierten Weinpfl{\"a}nzchen mit Wurzelhalsgallen analysiert, iii) die Genome von einem virulenten und einem nicht-virulenten Agrobacteria-Isolat aus der Wurzelhalsgalle verglichen, iv) erste Interaktionsstudien auf festen N{\"a}hrmedien durchgef{\"u}hrt und v) virulente Agrobacteria mittels bildgebender Fluoreszenz-Lebenszeit-Mikroskopie (FLIM) in Wurzelhalsgallen lokalisiert. Die Rebst{\"o}cke dieser Studie haben eine organspezifische Bakterienflora, die innerhalb einer Wachstumsperiode variiert. Nur die Bakterienflora der Pfropfstelle (mit oder ohne Wurzelhalsgalle) aber nicht die des Bodens, der Wurzeln, und der einj{\"a}hrigen Triebe unterscheidet sich strukturell zwischen gesunden und erkrankten Rebst{\"o}cken. Mikroskopisch konnten virulente Agrobacteria punktuell in Interzellularen, sklerenchymatischen Geweben und assoziiert mit Leitgef{\"a}ßen nachgewiesen werden. Dadurch ist ausreichend Lebensraum vorhanden, der zus{\"a}tzlich von tumorspezifischen Bakterien besiedelt werden kann. Im Gegensatz zur gesunden Pfropfstelle ist in der Wurzelhalsgalle eine saisonal stabile Kernmikroflora, bestehend aus Vertreter von A. vitis, Pseudomonas, Enterobacteriaceae, Agrobacterium tumefaciens, Gammaproteobacteria und Burkholderiales, vorhanden. Diese Bakterien werden {\"u}berwiegend aus dem Boden rekrutiert und profitieren von der N{\"a}hrstoffsituation in der Wurzelhalsgalle. Wurzelhalsgallen enthalten Opine, die nur von der transformierten Pflanzenzelle produziert werden. Interessanterweise hat in dieser Arbeit ein Agrobacterium-Isolat Gene, die zum Opinkatabolismus beitragen und ein Pseudomonas-Isolat kann Opine als einzige Kohlenstoffquelle nutzen. Trotzdem sind beide Isolate weder virulent noch verdr{\"a}ngen sie die virulenten A. vitis, die ebenso Opine nutzen, aus der Wurzelhalsgalle. In synthetischen Bakteriengemeinschaften an in vitro kultivierten Weinpfl{\"a}nzchen konnte gezeigt werden, dass diese und weitere tumorspezifischen Bakterien, neben A. vitis, nicht essentiell zur Entstehung der Wurzelhalsgalle n{\"o}tig sind aber unterschiedliche Funktionen in der Wurzelhalsgalle {\"u}bernehmen. Ein Serratia-Isolat hemmt das Wachstum von A. vitis auf festen N{\"a}hrmedium, andere f{\"o}rdern oder hemmen das Wachstum der Wurzelhalsgalle. Nach Studien in der Literatur erh{\"o}hen weitere Bakterien die Resistenz des Rebstocks gegen{\"u}ber biotischem und abiotischem Stress. Zusammengefasst identifizierten und isolierte ich in dieser Studie unter 150 unterschiedlichen Bakterien in der Wurzelhalsgalle jene Bakterien, die neben A. vitis von der neuen {\"o}kologischen Nische profitieren und somit wahrscheinlich Opportunisten mit unterschiedlichen Funktionen sind. In Folge von multiplen Interaktionen in der Wurzelhalsgalle entsteht ein {\"o}kologisches Gleichgewicht zwischen den opportunistischen Bakterien, der Wurzelhalsgalle und dem Rebstock, das den Fortbestand des Rebstocks mit Wurzelhalsgalle erm{\"o}glicht.},
  subject      = {Wurzelhalsgalle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Plank2017,
  author    = {Plank, Christina},
  title     = {Somatische Befunde und kognitive Leistungen von "Heavy Usern" mit anorektischen und bulimischen Essst{\"o}rungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154113},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Ziel: Das Ziel der explorativen Studie war es, erwachsene Patientinnen mit restriktiver bzw. bulimischer Anorexie oder Bulimie mit einer starken Inanspruchnahme von station{\"a}ren Versorgungsleistungen, sogenannte Heavy User (HU), die eine vollstation{\"a}re Behandlung in der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg erhalten haben, zu beschreiben, soziodemographische sowie erkrankungsbezogene somatische und kognitive Charakteristika darzustellen und die Ergebnisse mit einer Kontrollgruppe aus Patientinnen mit dem gleichen St{\"o}rungsbild, aber einer geringeren Inanspruchnahme medizinischer Versorgungsangebote, den Nicht-Heavy Usern (NHU), zu vergleichen. Teilnehmer und Methode: 23 anorektische bzw. bulimische Heavy User-Patientinnen, die sich im Zeitraum der Datenerhebung (1997-2008) zum mindestens dritten Mal in einer station{\"a}ren Therapie aufgrund ihrer Essst{\"o}rung befanden, und eine Vergleichsgruppe von 13 Nicht-Heavy User-Patientinnen mit h{\"o}chstens einem station{\"a}ren Voraufenthalt wurden in dieser Studie untersucht. Allgemein- und neurologischer Status sowie die Laborparameter zum Aufnahmezeitpunkt und die Auswertungen der kranialen CTs bzw. MRTs sowie der kognitiven Testverfahren zu Beginn der Therapie und vor der Entlassung wurden analysiert und miteinander verglichen. Ergebnisse und Schlußfolgerung: Die anorektischen und bulimischen Heavy User weisen viele auff{\"a}llige somatische Befunde, von der Norm abweichende Laborparameter sowie im Falle der anorektischen Heavy User eine h{\"a}ufig bestehende Hirnatrophie auf. Dar{\"u}ber hinaus zeigen sie eine Reihe von kognitiven Defiziten in verschiedenen Bereichen. Am st{\"a}rksten davon betroffen sind die restriktiv anorektischen Heavy User. Die Auspr{\"a}gungen der untersuchten pathologischen Befunde unterscheiden sich jedoch nicht signifikant von denen der Nicht-Heavy User. Spezifische Eigenschaften der Heavy User, die es zulassen, sie von einem Nicht-Heavy User abzugrenzen, wurden nicht gefunden. Weitere Studien sind notwendig, um andere typische Merkmale der Heavy User zu eruieren, damit sie m{\"o}glichst fr{\"u}hzeitig identifiziert und ihnen f{\"u}r sie geeignetere alternative Behandlungsm{\"o}glichkeiten angeboten werden k{\"o}nnen.},
  subject      = {Essst{\"o}rungen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klessen2017,
  author    = {Klessen, Katharina Carola},
  title     = {Der Einfluss der Immunmodulatoren R848 und Alum auf die angeborene Immunantwort humaner dendritischer Zellen gegen Aspergillus fumigatus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-153907},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Invasive Aspergillosen z{\"a}hlen auch heute noch zu den potentiell lebensbedrohlichen Infektionen, die gemeinsam mit anderen invasiven Pilzinfektionen f{\"u}r die hohe Mortalit{\"a}t bei immunsupprimierten Patienten verantwortlich sind (Lin et al. 2001). Die Entwicklung und Erforschung spezifischer diagnostischer Methoden und antimykotischer Medikamente konnten die Behandlungschancen einer IA zwar verbessern, bringen aber weiterhin keine befriedigenden Erfolge. So ist es dringend erforderlich, alternative Therapieoptionen zu erforschen und zu entwickeln. Da sich seit einigen Jahren das Augenmerk vermehrt in Richtung Immuntherapie konzentriert und diese Therapieform auch bei der Behandlung invasiver Aspergillosen Anwendung findet, wurden in diesem Zusammenhang die Immunmodulatoren Resiquimod und Alum auf ihre Wirkung auf dendritische Zellen bei einer Aspergillus-Infektion analysiert. Dendritische Zellen besitzen in der Immunabwehr gegen Aspergillus eine Schl{\"u}sselrolle, indem sie als Bindeglied zwischen adaptivem und angeborenem Immunsystem fungieren und somit essentiell f{\"u}r eine effektive T-Zell gesteuerte Immunantwort sind. Der m{\"o}gliche Einfluss der beiden Modulatoren auf die Sekretion inflammatorischer Zytokine dendritischer Zellen wurde auf Protein-Ebene untersucht und die Modifikation der Expression bestimmter Oberfl{\"a}chenmarker als Reaktion auf Resiquimod analysiert. Es zeigte sich, dass das Adjuvans Alum dendritische Zellen in ihrer Immunantwort gegen Aspergillus nicht beeinflusst und zu keiner gesteigerten Sekretion inflammatorischer Zytokine f{\"u}hrt. Aus diesem Grund wurde auf die Bestimmung des Expressionsmuster der Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}le auf dendritischen Zellen in Abh{\"a}ngigkeit von Alum verzichtet. Hingegen konnte Resiquimod einen positiven Trend in der verst{\"a}rkten Zytokinsekretion aufweisen. So ließ sich in Anwesenheit von Resiquimod eine verst{\"a}rkte pro-inflammatorische Immunantwort gegen Aspergillus fumigatus erkennen. Dieser additive Effekt von R848 zeigte sich auch bei der Expression kostimulatorischer Molek{\"u}le dendritischer Zellen. Es zeigte sich eine gesteigerte Reifung pilzstimulierter dendritischer Zellen in Anwesenheit von Resiquimod durch Zunahme der Level von CD40, CD80 und CD86. In der Expression des Markers CD83 konnte keine einheitliche Aussage getroffen werden, da es spenderabh{\"a}ngig sowohl zu einer Zu-, als auch Abnahme der Fluoreszenzintensit{\"a}t von CD83 als Reaktion auf eine Ko-Stimulation mit Aspergillus und R848 kam. Es war festzustellen, dass die Zellen auf die eingesetzten Stimulantien stark spenderabh{\"a}ngig reagieren. Auf Grundlage dieser Ergebnisse k{\"o}nnte sich ein m{\"o}glicher Nutzen des Immunmodulators Resiquimod f{\"u}r die Therapie invasiver Aspergillosen ergeben. Gerade immunsupprimierte Patienten mit einer invasiven Aspergillose k{\"o}nnten von einer DC-basierten Immuntherapie in Verbindung mit Resiquimod profitieren. Dies gilt es jedoch nur, wenn es durch weitere Analysen und Versuchsreihen best{\"a}tigt werden kann.},
  subject      = {Aspergillose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Samwer2017,
  author    = {Samwer, Charlotte},
  title     = {Studie zur Bedeutung von „Oxidativem Stress" bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom und dessen Beeinflussbarkeit durch Anthocyanin/Polyphenol-reichen Fruchtsaft},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154064},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Studie zur Bedeutung von „Oxidativem Stress" bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom und dessen Beeinflussbarkeit durch Anthocyanin/Polyphenol-reichen Fruchtsaft},
  subject      = {Fibromyalgiesyndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ruecker2017,
  author    = {R{\"u}cker, Anja},
  title     = {Entwicklung eines photochemisch vernetzbaren, methacrylat- und isocyanathaltigen Knochenklebers mit degradierbaren keramischen F{\"u}llstoffen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154473},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Bisher getestete Knochenkleber zeigen h{\"a}ufig geringe Klebeeigenschaften auf Knochen bei Zutritt von Feuchtigkeit. Gegenstand dieser Arbeit war es, die Haftf{\"a}higkeit im feuchten Milieu zu verbessern. Hierf{\"u}r wurde der Einfluss sternf{\"o}rmiger, mit Isocyanaten funktionalisierter Poly(ethylenglykol) Molek{\"u}le (NCO-sP(EO-stat-PO)) auf die Klebefestigkeit und Alterungsbest{\"a}ndigkeit einer photopolymerisierbaren Poly(ethylenglykol)dimethacrylat-Basis (PEGDMA) untersucht. Die Polymerisation mittels energiereicher Strahlung erlaubt hohe Reaktionsraten bei K{\"o}rpertemperatur sowie zeitliche und {\"o}rtliche Kontrolle {\"u}ber die Polymerisationsreaktion. Durch den Zusatz degradierbarer, keramischer F{\"u}llstoffe auf Calciumsulfat- und Magnesiumphosphat-Basis in die Matrix sollten durch L{\"o}sungsprozesse Poren geschaffen werden. Diese k{\"o}nnten das Einwachsen neuer Knochensubstanz in das ausgeh{\"a}rtete Material erm{\"o}glichen. Die Ver{\"a}nderungen der kristallinen Strukturen wurden mittels R{\"o}ntgendiffraktometrie beobachtet. Zudem wurden die Proben infrarotspektroskopisch und mikroskopisch untersucht. Die Klebefestigkeit auf kortikalem Rinderknochen im Abscherversuch ebenso wie die Biegefestigkeit vor und nach Lagerung in feuchter Umgebung wurde unter Variation des NCO-sP(EO-stat-PO)-Gehaltes ermittelt. Anschließend sollten die mikroskopische Analyse und energiedispersive R{\"o}ntgenspektrometrie (EDX) Aufschluss {\"u}ber das Bruchverhalten des Materials beim Klebeversuch geben. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Zugabe von 20 bis 40 Gew.-\% NCO sP(EO-stat-PO) zur Matrix die Klebefestigkeit auf Knochen von initial etwa 0,15 bis 0,2 MPa auf etwa 0,3 bis 0,5 MPa gesteigert werden kann. W{\"a}hrend alle Referenzproben ihre Haftung an Knochen innerhalb von weniger als 24 Stunden verloren, zeigten Proben mit NCO sP(EO-stat-PO) auch nach 7-t{\"a}giger Lagerung noch Festigkeiten von 0,18 bis 0,25 MPa. Die h{\"o}chste Festigkeit nach 7 Tagen war bei Proben mit dem F{\"u}llstoff Newberyit und einem NCO-sP(EO-stat-PO)-Anteil von 40 Gew.-\% zu verzeichnen. Diese Proben wiesen auch in der mikroskopischen Analyse und im EDX eindeutig ein rein koh{\"a}sives Versagen auf. 20\%-ige Proben zeigten zumindest in geringem Maße auch adh{\"a}sives Versagen. Die 3-Punkt Biegefestigkeit lag initial bei 3,5 bis 5,5 MPa. Durch die Lagerung in PBS sank die Festigkeit auf ~1 MPa. Die Zugabe von NCO-sP(EO-stat-PO) und die Art des eingesetzten F{\"u}llstoffes hatten kaum einen Einfluss auf diese.},
  subject      = {Isocyanate},
  language  = {de}
}