@phdthesis{Munt2011,
  author    = {Munt, Meike},
  title     = {Untersuchung zur Wirksamkeit eines neuen anti-VEGF-Antik{\"o}rpers in Kombination mit Rapamycin beim Pankreaskarzinom im C57BL/6-Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70854},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Das Pankreaskarzinom stellt aufgrund seiner hohen Letalit{\"a}t ein bisher ungel{\"o}stes Behandlungs¬problem dar. Da die Erkrankung meist erst in einem sp{\"a}ten Stadium erkannt wird, sehr aggressiv verl{\"a}uft und effektive systemische Therapien bisher fehlen, betr{\"a}gt die 5-Jahres{\"u}berlebensrate nur etwa 1-4 \%. Daher ist die Entwicklung neuer Therapie¬strategien dringend notwendig. Geeignet daf{\"u}r sind neuartige Ans{\"a}tze einer gezielten Krebstherapie, die sich speziell gegen die tumorbiologischen Ver{\"a}nderungen des Pankreas¬karzinoms richten. Ziel dieser Arbeit war es, die beiden Wirkstoffe Rapamycin und anti-VEGF-Antik{\"o}rper allein und in Kombination auf ihre antitumor{\"o}sen Eigenschaften gegen{\"u}ber Panc02-Tumor¬zellen in drei aufeinander folgenden Versuchsans{\"a}tzen an einem Metasta¬sierungs¬modell in vivo zu unter¬suchen. Beurteilt wurden dabei zun{\"a}chst die {\"U}ber¬lebens¬zeit der Tiere und die Tumor¬aus¬dehnung in der Leber. Anschließend wurden anhand einer quantitativen PCR und der Immun¬histo¬logie die Auswirkungen des Tumors auf verschiedene Zellmarker und Zytokine im Milz-, Leber- und Tumorgewebe bestimmt. Aus den erhobenen Ergebnissen geht hervor, dass mit der Kombinationsbehandlung aus Rapa¬mycin (1,5 mg/kg/d) und anti-VEGF-Antik{\"o}rper das beste Tumor¬an¬sprechen mit einer der l{\"a}ngsten {\"U}berlebens¬zeiten und einem sehr geringen Tumor¬befall zu erreichen war. Die Monotherapie mit Rapa¬mycin zeigte zwar ebenfalls im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen einen geringeren Tumorbefall, war aber mit einer k{\"u}rzeren {\"U}berlebenszeit assoziiert. Ein Grund f{\"u}r ein einge¬schr{\"a}nktes {\"U}berleben der mit Rapamycin behandelten Tiere k{\"o}nnte das Neben¬wirkungs¬profil von Rapa¬mycin sein. Die Behandlung mit dem anti-VEGF-Antik{\"o}rper erzielte weder hinsichtlich der {\"U}ber¬lebens¬zeit noch bez{\"u}glich des Tumorbefalls {\"u}berzeugende Ergebnisse. Der fehlende Antitumoreffekt der anti-VEGF-Antik{\"o}rper¬therapie k{\"o}nnte in der kurzen Behandlungsdauer des Antik{\"o}rpers begr{\"u}ndet sein. Bei der {\"U}berpr{\"u}fung der Dosierung von Rapamycin schnitt die Gruppe mit der niedrigsten Rapa¬mycindosis von 0,75 mg/kg/d am besten ab. Neben der l{\"a}ngsten {\"U}berlebenszeit wies sie ver¬glichen mit den anderen Gruppen den geringsten Tumorbefall auf. Ein erneuter Versuchsansatz mit der Kombination aus der reduzierten Rapamycin¬dosis (0,75 mg/kg/d) und dem anti-VEGF-Antik{\"o}rper konnte den zuvor erzielten Vorteil der Kombi¬nations¬behandlung nicht vollends best{\"a}tigen. Die Tumor¬aus¬breitung entsprach zwar dem Ergebnis der in der zweiten Versuchsreihe am besten abge¬schnittenen Gruppe, die {\"U}ber¬lebenszeit lag aber deutlich unter der der Vergleichs¬gruppen. In der Real-Time PCR ergab sich hinsichtlich des lymphozyt{\"a}ren Infiltra¬tions¬musters folgendes Bild: Im Milz-, Leber- und Tumorgewebe lag die Zahl der zyto¬toxischen T-Zellen {\"u}ber der der T-Helferzellen. Vor allem im Tumor¬gewebe war die Gen¬expression von CD8 deutlich erh{\"o}ht und teilweise mit einem besseren Tumor¬ansprechen assoziiert. Dies k{\"o}nnte auf eine effiziente Tumorimmunantwort der zyto¬toxischen T-Zellen hindeuten. Die Expression von CD4 war dagegen in allen drei Geweben relativ gering. Ferner konnte in der Real-Time PCR und in der Immun¬histo¬logie eine Steigerung der CD25-Genexpression im Leber- und Tumorgewebe im Vergleich zum Milzgewebe nachgewiesen werden. Dies k{\"o}nnte auf eine Ansammlung supprimierender regulatorischer T-Zellen im Tumor und damit eine ineffizientere Tumor¬immunantwort hindeuten. H{\"a}ufig liegt in Tumoren ein {\"U}berwiegen der Th2-Zellen vor. In unserer Studie zeigten die Th1-Zytokine wie IL-2, IFN-gamma or TNF-alpha eine heterogene Expression, sodass eine definitive Aussage {\"u}ber einen Th1/Th2-Shift nicht getroffen werden kann. Des Weiteren wurden die Auswirkungen des Tumors auf B7-H1 und PD-L2 sowie auf PD-1, einen ihrer Rezeptoren, untersucht. Die Ergebnisse best{\"a}tigen die Theorie des Tumorimmunescape-Mechanismus. Die in dieser Arbeit erhobenen Ergebnisse sollten nun dazu verwendet werden, gezielt neue immuno¬logische und anti¬angio¬genetische Therapiestrategien f{\"u}r die Behandlung des Pankreas¬karzinoms in der Klinik zu entwickeln. Allerdings zeigt die vorliegende Arbeit auch Ans{\"a}tze und Probleme auf, die zun{\"a}chst in weiteren Studien zu l{\"o}sen sind. So stellten beispielsweise die Neben¬wirkungen der Rapamycinbehandlung einen limitierenden Faktor in der Behandlung der Tiere dar. Auch sollte gekl{\"a}rt werden, ob der schwache Effekt der anti-VEGF-Anti¬k{\"o}rper¬behand¬lung in dieser Arbeit mit der kurzen Behandlungsdauer erkl{\"a}rt werden kann und m{\"o}glicherweise eine l{\"a}ngere Anwendung der VEGF-Antik{\"o}rper bessere Resultate erzielt.},
  subject      = {Sirolimus},
  language  = {de}
}