@phdthesis{Doll2024,
  author    = {Doll, Julia},
  title     = {Identifizierung und Charakterisierung neuer, mit H{\"o}rst{\"o}rungen assoziierter Gene und Varianten mittels Exom-Sequenzierung},
  doi       = {10.25972/OPUS-26109},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-261097},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Laut des aktuellen Reports der Weltgesundheitsorganisation sind ca. 466 Millionen Menschen weltweit von einer H{\"o}rst{\"o}rung (HS) betroffen. Durch die enorme Heterogenit{\"a}t und die klinische Variabilit{\"a}t, die diese Erkrankung ausmacht, und viele bisher nicht mit HS assoziierte Gene, bleibt ein großer Teil der erblich bedingten HS in vielen Familien unaufgekl{\"a}rt. Die Entwicklung moderner Techniken, wie die Next-Generation Sequenzierung (NGS) und der Fortschritt bei der Untersuchung von Modellorganismen trugen jedoch in den letzten Jahren immens dazu bei, neue Gene zu identifizieren, die innerhalb des auditorischen Signalwegs oder damit assoziierten Strukturen beteiligt sind. Die vorliegende Arbeit umfasst Ergebnisse dreier Ver{\"o}ffentlichungen, in denen iranische und pakistanische Familien und eine deutsche Familie mit erblich bedingter HS untersucht und neue, krankheitsverursachende Varianten identifiziert und funktionell charakterisiert wurden. Im ersten Abschnitt konnten zwei neue rezessive Varianten im CDC14A-Gen als krankheitsverursachend identifiziert werden, die zu einem potentiellen Funktionsverlust des kodierten Proteins in einer iranischen und einer pakistanischen Familie f{\"u}hren. Mit Hilfe einer funktionellen Charakterisierung auf RNA-Ebene (Spleiß-Assay und RT-qPCR) konnte der Funktionsverlust beider Varianten best{\"a}tigt werden. Der zweite Abschnitt umfasst eine deutsche Familie mit sieben von einer HS betroffenen Familienmitgliedern, in der eine heterozygote missense Variante in MYO3A identifiziert wurde. In der vorliegenden Arbeit konnte somit die erste autosomal dominante Variante in einer europ{\"a}ischen Familie mit einer bilingualen, sensorineuralen Hochtonschwerh{\"o}rigkeit beschrieben werden und der dominante Charakter von MYO3A best{\"a}tigt werden. Im dritten Abschnitt konnten die krankheitsverursachenden Varianten in 13 Familien aus einer Kohorte mit 21 pakistanischen Familien mit einer syndromalen und nicht-syndromalen HS ausfindig gemacht werden. Hierbei wurden sowohl bekannte, als auch bisher nicht beschriebene Varianten detektiert. Die Aufkl{\"a}rungsrate innerhalb dieser Kohorte betrug 61,9\% und es konnte somit das Spektrum syndromaler und nicht-syndromaler HS erweitert werden. Der letzte Abschnitt dieser Arbeit beschreibt eine iranische Familie mit einer milden HS und milden Intelligenzminderung, in der eine homozygote missense Variante im Kandidatengen DBN1 ausfindig gemacht wurde. Um die Funktion und die Auswirkungen eines potentiellen Verlusts des codierten Proteins Drebrin zu untersuchen, wurden immunhistochemische F{\"a}rbungen und auditorische Messungen an Dbn1 Knockout (KO)-M{\"a}usen durchgef{\"u}hrt. Hierbei konnte eine Expression innerhalb der Nervenfasern, die innere Haarzellen innervieren, nachgewiesen werden. Eine leicht verl{\"a}ngerte Latenz f{\"u}r die ABR-Welle IV in KO-M{\"a}usen im Vergleich zum Wildtyp ergab den Hinweis auf einen Defekt innerhalb des zentralen auditorischen Signalwegs, der m{\"o}glicherweise mit einer Sprachverarbeitungsst{\"o}rung im Menschen korreliert.},
  subject      = {H{\"o}rst{\"o}rung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Clad2023,
  author    = {Clad, Fabian},
  title     = {Melodisch-prosodische Eigenschaften von Vokanten bei normalh{\"o}renden und hochgradig sensorineural h{\"o}rgest{\"o}rten S{\"a}uglingen im Alter von 3-6 Monaten},
  doi       = {10.25972/OPUS-34597},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-345975},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden spontane Laut{\"a}ußerungen (Komfortlaute) von normalh{\"o}renden S{\"a}uglingen und S{\"a}uglinge mit einer hochgradig sensorineuralen H{\"o}rst{\"o}rung untersucht. Dabei handelte es sich um Teilnehmer und Teilnehmerinnen einer Kohortenstudie, die gemeinsam vom Comprehensive Hearing Center (CHC) und dem Zentrum f{\"u}r vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsst{\"o}rung (ZVES) durchgef{\"u}hrt wurde. Ziel der Arbeit war es die einfachsten Vokalisationstypen aus dem Komfortlautrepertoire zu analysieren, um der Frage nachzugehen, ob es bereits bei rein phonatorisch erzeugten Vokalisationen Unterschiede zwischen den S{\"a}uglingen beider Gruppen geben k{\"o}nnte. In der Stichprobe von 8 sensorineural h{\"o}rgest{\"o}rten und 18 normalh{\"o}renden S{\"a}uglingen und insgesamt 1236 Vokanten fanden sich statistisch signifikante Unterschiede in der Melodiekontur. Die normalh{\"o}renden S{\"a}uglinge wiesen einen signifikant h{\"o}heren Anteil an komplexen Melodiestrukturen im Vergleich zu den hochgradig h{\"o}rgesch{\"a}digten S{\"a}uglingen auf. Keine inhaltlich bedeutsamen Unterschiede fanden sich in der Vokalisationsl{\"a}nge der Vokanten. Allerdings zeigte eine einfache rhythmische Analyse doppelb{\"o}giger Vokanten in beiden Gruppen, dass die fehlende auditorische Erfahrung in der h{\"o}rgest{\"o}rten Gruppe zu einer von dem Rhythmus der normalh{\"o}renden S{\"a}uglinge ge{\"a}ußerten Vokanten abwich. Insgesamt hat die vorliegende Untersuchung gezeigt, dass es bereits in einem sehr fr{\"u}hen Alter und bei sehr einfachen Laut{\"a}ußerungen zu Unterschieden in Vokalisationseigenschaften kommt.},
  subject      = {Sprachentwicklung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rachor2022,
  author    = {Rachor, Elena},
  title     = {Vergleichende Untersuchung rhythmischer Eigenschaften von Komfortvokalisationen gesunder und hochgradig h{\"o}rbeeintr{\"a}chtigter S{\"a}uglinge im Alter von zwei bis f{\"u}nf Monaten},
  doi       = {10.25972/OPUS-29841},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-298417},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Eine unerkannte oder unbehandelte H{\"o}rst{\"o}rung im S{\"a}uglings- und Kindesalter kann weitreichende Konsequenzen mit negativer Auswirkung auf die Sprachentwicklung und das soziale Verhalten haben. Zus{\"a}tzlich zu den bereits etablierten Diagnose- und Therapiemaßnahmen von H{\"o}rst{\"o}rungen wird daran geforscht, zu entscheiden, ob die Untersuchung und F{\"o}rderung der vorsprachlichen Vokalisationen bei h{\"o}rgesch{\"a}digten S{\"a}uglingen als erg{\"a}nzende Methode, insbesondere bei der individualisierten Betreuung, eingesetzt werden k{\"o}nnte. Aufgrund der noch mangelnden Kenntnisse {\"u}ber die Auswirkungen einer H{\"o}rsch{\"a}digung auf die Sprachentwicklung von S{\"a}uglingen in den vorkanonischen Phasen, sollte in der vorliegenden Arbeit erstmalig die Frage beantwortet werden, ob Unterschiede in den rhythmischen Eigenschaften von Komfortvokalisationen zwischen S{\"a}uglingen mit einer hochgradigen H{\"o}rsch{\"a}digung und gesunden S{\"a}uglingen bestehen. Die Arbeit ist als Teilprojekt einer {\"u}bergeordneten Kohortenstudie aus einer Kooperation zwischen der HNO-Klinik der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg und dem ZVES (Zentrum f{\"u}r vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsst{\"o}rungen) entstanden. Im Rahmen der Stufe 2 des Neugeborenenh{\"o}rscreenings erfolgten Lautaufnahmen von Komfortvokalisationen. Die Kontrollgruppe der vorliegenden Arbeit besteht aus 16 h{\"o}rgesunden S{\"a}uglingen und die Patientengruppe aus 8 hochgradig sensorineural h{\"o}rgesch{\"a}digten S{\"a}uglingen (Schallempfindungsst{\"o}rung nach WHO-Grad 3) im Alter zwischen 65 und 145 Tagen. Zur temporalen Analyse wurden die Vokalisations- und Pausenl{\"a}nge, zur rhythmischen Analyse die Inter-Onset-Intervalle und der normierte paarweise Variabilit{\"a}tsindex (nPVI) berechnet. Es konnten zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen der Kontroll- und Patientengruppe gefunden werden: Bis zu einem Alter von 121 Tagen sind die Komfortvokalisationen der h{\"o}rgesunden S{\"a}uglinge l{\"a}nger als die der H{\"o}rgesch{\"a}digten. Die Zwischenpausenl{\"a}ngen bzw. Inter-Onset-Intervalle der Kontrollgruppe {\"u}bertreffen bis zu einem Zeitpunkt von 98 bzw. 103 Tagen die der Patientengruppe, w{\"a}hrend sich dieses Verh{\"a}ltnis ab einem Alter von 99 bzw. 104 Tagen umkehrt. Der mittlere nPVI der Kontrollgruppe ist kleiner als der nPVI der Patientgruppe. Aufgrund der hier angef{\"u}hrten Ergebnisse ist zu vermuten, dass die Sprachentwicklung bereits in den Phasen vor dem Auftreten des kanonischen Babbelns auf ein funktionierendes H{\"o}rsystem angewiesen ist. Die h{\"o}rgesunden S{\"a}uglinge entwickeln bereits zu einem sehr fr{\"u}hen Zeitpunkt die F{\"a}higkeit zur zeitlichen Feinabstimmung von Vokalisationen und Pausen auf den Sprechrhythmus einer Bezugsperson. Es wird postuliert, dass eine fehlende auditive R{\"u}ckkopplung zu einer Entwicklungsverz{\"o}gerung f{\"u}hrt, die bereits im Alter von 2 bis 5 Monaten bei der Auswertung temporaler und rhythmischer Parameter messbar ist.},
  subject      = {Sprachentwicklung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schneider2010,
  author    = {Schneider, Eberhard},
  title     = {Identifizierung und Charakterisierung von Genen f{\"u}r sensorineurale H{\"o}rst{\"o}rungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51231},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Ungef{\"a}hr 1 -3 Lebendgeborene von 1000 sind von einer H{\"o}rst{\"o}rung betroffen, wovon etwa 60\% der F{\"a}lle genetisch bedingt sind und in der Mehrzahl einem autosomal rezessiven Erbgang unterliegen. Die Ursachen dieser, zumeist das Innenohr betreffenden, Schallempfindungsst{\"o}rungen sind {\"a}ußerst heterogen. Rund 50 Gene konnten bisher mit angeborener, nicht-syndromaler Schallempfindungsschwerh{\"o}rigkeit in kausalen Zusammenhang gebracht werden, mit GJB2 als dem bislang bedeutendsten, das f{\"u}r bis zu 50\% aller F{\"a}lle verantwortlich ist. Die Identifizierung weiterer H{\"o}rst{\"o}rungsgene und deren Charakterisierung war Gegenstand dieser Arbeit. Daf{\"u}r wurden Positionsklonierungsverfahren einerseits und Patienten-screenings andererseits, angewandt. Wir fanden eine homozygote, reziproke Translokation 46,XY,t(10;11),t(10;11) bei einem Patienten mit kongenitaler Schallempfindungsschwerh{\"o}rigkeit. Beide Eltern und vier weitere Geschwister waren heterozygote Tr{\"a}ger der Translokation. Nach der Einengung der Bruchpunktregionen durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) von spezifischen BAC-Klonen, konnte der exakte Bruchpunkt mittels Vektor-Ligation der Fusionsfragmente und anschließender Sequenzierung bestimmt werden. PDZD7 ist ein PDZ-Dom{\"a}nen-kodierendes Gen auf Chromosom 10, das durch die Translokation beim Patienten zerrissen ist. PDZD7 ist ein Paralog zu den PDZDom{\"a}nen enthaltenden Genen Harmonin und Whirlin. Mutationen in beiden Genen k{\"o}nnen kongenitale nicht-syndromale Taubheit und das Usher-Syndrom verursachen, eine Erkrankung mit Taub- und Blindheit. Funktionelle Protein-Protein Interaktionsstudien und Genexpressionsmessungen konnten zeigen, dass PDZD7 mit den beiden Usher-Proteinen interagiert und im menschlichen Innenohr exprimiert wird. Diese Daten unterst{\"u}tzen eine starke Evidenz f{\"u}r PDZD7 als syndromales und nicht-syndromales H{\"o}rst{\"o}rungsgen. Weiterhin wurden durch Screenings eines H{\"o}rst{\"o}rungspatientenkollektives (n=534) genetische und epigentische, m{\"o}glicherweise pathogene Mechanismen charakterisiert. Diese Screenings wurden f{\"u}r PDZD7, CX30, CX30.3, CX43 (Exomsequenzierung); OTOF, KCNE1 (SNP-Typisierung); del(chr13:19,837,344- 19,968,698) (Deletionsscreening) und GJB2 (Promotermethylierung) durchgef{\"u}hrt.},
  subject      = {H{\"o}rst{\"o}rung},
  language  = {de}
}