@phdthesis{Gehrold2016, author = {Gehrold, Andreas Christian}, title = {Synthese und stereochemische Eigenschaften von monomeren Henkelporphyrinen und deren Einsatzm{\"o}glichkeiten in di- und trimeren Systemen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134048}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2016}, abstract = {Tetrapyrrole sind nicht nur in nat{\"u}rlichen Systemen von herausragender Bedeutung, sondern haben sich im letzten Jahrhundert zu einem zentralen Forschungsgegenstand verschiedener Naturwissenschaften entwickelt. Chirale Vertreter sind, trotz ihrer Bedeutung in der Natur, hierbei nur am Rande untersucht worden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde, ausgehend von p-Xylylen-verbr{\"u}ckten Porphyrinen, sogenannten Henkelporphyrinen, eine Vielzahl an chiralen Strukturen synthetisiert und stereochemisch untersucht. Die monomeren Vertreter waren abh{\"a}ngig vom Substitutionsmuster der Henkeleinheit achiral oder planar-chiral. {\"U}ber eine kurze und effiziente Syntheseroute wurden die Grundk{\"o}rper im Multigramm-Maßstab aufgebaut und anschließend sowohl strukturell modifiziert als auch funktionalisiert. Die chiralen Vertreter wurden mittels HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt und mittels online-ECD-Spektroskopie wurden die ECD-Spektren im stopped-flow-Modus gemessen. Der Vergleich mit quantenchemisch berechneten ECD-Kurven erlaubte die sichere Zuordnung der Absolutkonfigurationen. Des Weiteren wurden die Monomere r{\"o}ntgenkristallographisch, UV-Vis-spektroskopisch und elektrochemisch eingehend untersucht. Ausgehend von den monomeren Vertretern wurden mittels direkter oxidativer Kupplung oder {\"u}ber {\"U}bergangsmetall-katalysierte Verfahren di- und trimere Systeme aufgebaut. Diese lagen als axial-, helikal- oder planar-chirale Strukturen vor. HPLC-ECD-Kopplung in Verbindung mit quantenchemischen Rechnungen erlaubte auch hier die Aufkl{\"a}rung der absoluten Stereostrukturen. Neben klassischen Porphyrin-Vertretern wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals Henkelchlorine durch OsO4-vermittelte Dihydroxylierung der Henkelporphyrine synthetisiert und vollst{\"a}ndig charakterisiert. Außerdem gelang in Kooperation mit Prof. Br{\"u}ckner (UConn) die Aufkl{\"a}rung der Absolutkonfigurationen helikal-chiraler Indachlorine. Die Arbeit liefert insgesamt eine breite Plattform an chiralen Porphyrinoiden, die f{\"u}r weitere Untersuchungen zu Reaktivit{\"a}t und Struktur von gr{\"o}ßtem Interesse sind, sowie erste detaillierte Einblicke in die faszinierenden Eigenschaften dieser Substanzklasse.}, subject = {Porphyrin}, language = {de} } @phdthesis{Bischof2012, author = {Bischof, Sebastian Klaus}, title = {Qsar-geleitete Synthese von strukturell vereinfachten antiplasmodialen Naphthylisochinolinen und Synthese von antiprotozoischen Arylchinolinium-Salzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76601}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die Malaria und andere Infektionskrankheiten sind immer noch die Haupttodesursache in Entwicklungsl{\"a}ndern. Durch das jahrzehntelange Vers{\"a}umnis, neue Wirkstoffe zu entwickeln, und durch die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herk{\"o}mmliche Medikamente sind in vielen Regionen der Erde besorgniserregende Zahlen {\"u}ber Neuinfektionen und Todesf{\"a}lle zu beobachten. Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist daher dringend erforderlich und die Hauptaufgabe des Sonderforschungsbereichs 630 an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg. An diesem interdisziplin{\"a}ren Projekt beteiligt sich unsere Forschungsgruppe vor allem mit der Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide. Neben ihren interessanten strukturellen Eigenschaften haben mehrere Vertreter dieser Sekund{\"a}rmetabolite vielversprechende Aktivit{\"a}ten gegen Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Dioncophyllin C (24), das bisher wirksamste Naphthylisochinolin gegen P. falciparum, zeigt nicht nur eine exzellente Aktivit{\"a}t in vitro, sondern auch in vivo. In Kooperation mit der Forschergruppe von K. Baumann (Braunschweig) f{\"u}hrte man QSAR-Studien durch, um die f{\"u}r die biologische Wirkung entscheidenden Strukturmerkmale zu identifizieren und neue vereinfachte Analoga der Leistruktur 24 vorzuschlagen. Ziel der vorliegenden Arbeit war aufbauend auf Vorarbeiten in unserer Gruppe die Darstellung von strukturell vereinfachten Derivaten des Naturstoffs 24. Die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen sollten ausgewertet und somit neue Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden. Weiterhin sollten auch Chinolinium-Salze, die man als Analoga der N,C-verkn{\"u}pften Naphthylisochinoline ansehen kann, synthetisiert werden und innerhalb des SFB 630 und bei unseren Partnern am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivit{\"a}t untersucht werden. Man erhoffte sich neben m{\"o}glichen antiinfektiven Eigenschaften auch R{\"u}ckschl{\"u}sse auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Zus{\"a}tzlich sollte die synthetische und analytische chemische Expertise unseren Kooperationspartnern in zwei Projekten außerhalb des SFB 630 zur Verf{\"u}gung gestellt werden. Dabei handelte es sich einerseits um die Strukturaufkl{\"a}rung von Biosyntheseintermediaten mit Hilfe der HPLC-NMR-Kopplung und andererseits um die Darstellung langkettiger Aldehyde f{\"u}r die biologische Untersuchung des Pr{\"a}-Penetrationsprozesses eines getreidesch{\"a}digenden Pilzes.}, subject = {Malaria}, language = {de} } @phdthesis{Schneider2011, author = {Schneider, Thomas}, title = {Synthese von reversiblen und kovalent-reversiblen Cysteinprotease-Inhibitoren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67491}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Als Vorlage f{\"u}r diese Inhibitoren diente der kovalent gebundene Inhibitor 9IN aus der Kristallstruktur 2AMD. Die Entwicklung der neuen Leitstruktur (Abbildung 7-1) erfolgte dabei durch Fragmentierung mit dem Programm FRED im Arbeitskreis Prof. Knut Baumann (Univ. Braunschweig). Die dargestellten Verbindungen wurden als nicht-kovalent gebundene Inhibitoren entwickelt und sowohl an SARS-CoV-Mpro als auch an SARSCoV-PLpro getestet. Da die Basisverbindung 34j (R = H) in durchgef{\"u}hrten Dockingstudien die Enzym-Bindetaschen S1, S2 und S4 bereits ausreichend besetzt hatte, war das Ziel v.a. die noch freie Bindetasche S1' mit eingef{\"u}gten Resten R zu besetzen. Dazu wurden in der Reihe 34a-t verschiedene Alkylreste eingef{\"u}gt. Die Verbindungen 37a-cc bzw. 38a-p besitzen hingegen die Reste C(O)NHR, CO2R, CH2C(O)NHR und CH2CO2R. Im Verlauf der Synthese wurde der teure Baustein 4-Methylcyclohexancarbons{\"a}ure durch die g{\"u}nstigere Verbindung Cyclohexancarbons{\"a}ure ersetzt. Keine der dargestellten Verbindungen wies eine besondere Hemmung auf. Trotz geringer Hemmung konnte Verbindung 34e mit dem Enzym SARS-CoV-Mpro co-kristallisiert werden. Die genaue Lage des Inhibitors in der Bindetasche ist bislang noch nicht eindeutig gekl{\"a}rt. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Entwicklung von kovalent-reversiblen Inhibitoren von Cysteinproteasen auf Grundlage von Vinylsulfonen. Bisherige bekannte Vinylsulfone reagieren wie ein Michaelsystem in einer irreversiblen Addition. Es wurden durch QM-Rechnungen in der Arbeitsgruppe Prof. Bernd Engels substituierte Vinylsulfone vorgeschlagen, die f{\"a}hig sein sollten, mit Cysteinproteasen eine kovalent-reversible Bindung eingehen zu k{\"o}nnen. Durch die Wahl sowohl eines geeigneten Substituenten als auch einer geeigneten Abgangsgruppe sollte die Reaktion reversibel sein, wenn sie thermoneutral bis schwach endergon verl{\"a}uft. Um diese Berechnungen zu best{\"a}tigen, wurden die dargestellten Verbindungen mit einem {\"U}berschuss 2-Phenylethanthiol umgesetzt und der Reaktionsverlauf durch NMR-Spektroskopie verfolgt. Dabei konnte die Einstellung eines Gleichgewichts und damit auch die Reversibilit{\"a}t der Reaktion beobachtet werden. Aus den berechneten Gleichgewichtskonstanten konnten die freien Reaktionsenergien ΔG berechnet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Reaktionen nahezu thermoneutral verlaufen und best{\"a}tigen damit die QM-Berechnungen.}, subject = {Coronaviren}, language = {de} } @phdthesis{Herb2011, author = {Herb, Monika}, title = {Synthese von Pyridin-, Pyridylessigs{\"a}ure- und Thiazol-Derivaten als potentielle Inhibitoren der SARS-CoV-Mpro}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66495}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Einen m{\"o}glichen Ansatzpunkt f{\"u}r eine antivirale Therapie gegen SARS-Coronaviren bildet die Hemmung der Cysteinproteasen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro. Diese {\"u}bernehmen die Polyprotein-Spaltung w{\"a}hrend der Virusreplikation und sind damit essentiell f{\"u}r das {\"U}berleben und die Verbreitung des Virus. Im Rahmen dieser Arbeit wurden potentielle Inhibitoren der SARS-CoV-Mpro synthetisiert, die Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, Pyridylessigs{\"a}ure- und Thiazol-Derivate als Grundbausteine enthalten. Durch Strukturmodifikationen wurde eine Serie neuer Verbindungen erhalten, deren inhibitorische Aktivit{\"a}ten in fluorimetrischen Assays (FRET-Assays) an den Enzymen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro untersucht wurden. Weiterhin wurden Testungen an Coronaviren, den Protozoen Leishmania major und Typanosoma brucei brucei und an Makrophagen durchgef{\"u}hrt. Die synthetisierten Verbindungen wurden in sechs Strukturklassen eingeteilt. Strukturklasse 1 enth{\"a}lt Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und Pyridylessigs{\"a}ure-Derivate ohne Seitenkette in α-Position. Diese bestehen aus einem peptidischen Carbons{\"a}ure-Fragment mit N-Heterozyklus. Die Strukturklasse 2 bilden Pyridylessigs{\"a}ure-Derivate mit einer zus{\"a}tzlichen aliphatischen Seitenkette in α-Position zur Carboxylfunktion. Die Seitenkette sollte durch Adressierung der S1'- bzw. S2'-Bindetasche der SARS-CoV-Mpro die Affinit{\"a}t zum Enzym erh{\"o}hen. In den Strukturklassen 3 bis 6 bilden Thiazolamide das bestimmende Strukturelement. In der Strukturklasse 3 kamen dabei unterschiedlich substituierte aromatische Carbons{\"a}uren zum Einsatz, die mit einer Reihe 4,5-substituierter Thiazolamine verkn{\"u}pft wurden. In den {\"u}brigen Stoffklassen, in denen ausschließlich 5-Acetyl-4-methylthiazolamin als Amin-Fragment diente, wurde der Einfluss von S{\"a}ure-Bausteinen ohne Michael-System (Strukturklasse 4) bzw. mit Michael-System (Strukturklasse 5), sowie die Einf{\"u}hrung einer Seitenkette am Benzolring oder am Michael-System (Strukturklasse 6) untersucht. Bei den durchgef{\"u}hrten Enzymassays an der SARS-CoV-Mpro zeigten die synthetisierten Verbindungen insgesamt nur eine geringe Hemmung der Protease (<30 \%, 20 µM). Daher lassen sich aus den erhaltenen Ergebnissen keine Struktur-Wirkungsbeziehungen ableiten. Dennoch sind in den Ergebnissen Trends erkennbar. Alle aktiven Verbindungen (Hemmung >10 \% bei 20 μM) der Pyridin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und Pyridylessigs{\"a}ure-Derivate enthielten als Strukturmerkmal gr{\"o}ßere Seitenketten wie n-Pentyl, Cyclopropylmethyl und Crotyl (Strukturklasse 2). Bei den Thiazolamiden der Strukturklassen 3-6 f{\"u}hrte die Einf{\"u}hrung eines Michael-Systems in der Strukturklasse 5 zu etwas aktiveren Verbindungen. Den gr{\"o}ßten Einfluss auf die Aktivit{\"a}t zeigte jedoch die Einf{\"u}hrung einer Seitenkette in α-Postion zur Carboxylgruppe (Strukturklasse 6). In den Strukturklassen 3 und 4 erwiesen sich nur sehr wenige Verbindungen als aktiv.}, subject = {Coronaviren}, language = {de} }