@phdthesis{Huenig2013,
  author    = {H{\"u}nig, Elina Marie},
  title     = {Evaluation von BAFF-Rezeptor und B-cell maturation Antigen als Targets in der Immuntherapie des Multiplen Myeloms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74621},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Bei den Rezeptoren BAFF-R und BCMA handelt es sich um Mitglieder der TNF-Familie, die mit ihrem Liganden BAFF eine wichtige Rolle in der Hom{\"o}ostase und der Entwicklung der B-Zelllinie spielen. Mehrere Autoren zeigten bereits einen Zusammenhang dieses Ligand-/Rezeptorsystems mit der Proliferationskapazit{\"a}t und dem {\"U}berleben h{\"a}matopoetischer maligner Zellen auf. Die Expression dieser Rezeptoren als auch die Antik{\"o}rperbildung gegen BCMA bei Patienten mit Multiplen Myelom (MM), die eine Lymphozytenspende erhalten hatten, f{\"u}hrte zu der Annahme, dass BAFF-R und BCMA wichtige Zielantigene f{\"u}r die Entwicklung eines monoklonalen Antik{\"o}rpers als Immuntherapeutikum des Multiplen Myeloms darstellen k{\"o}nnten. Um Ihre Eignung n{\"a}her zu evaluieren, haben wir eine breit gef{\"a}cherte Analyse der Expression von BAFF-R und BCMA auf h{\"a}matopoetischen und prim{\"a}ren MM-Zellen und auf verschiedenen humanen Geweben vorgenommen. Wir konnten zeigen, dass BAFF-R auf B-und T-Lymphozyten und lymphoiden Dendritischen Zellen als auch in sehr unterschiedlicher St{\"a}rke auf prim{\"a}ren MM-Zellen exprimiert wird. BCMA, dessen Expression bisher nur auf (malignen) Plasmazellen bekannt war, konnte nur auf prim{\"a}ren MM-Zellen nachgewiesen werden. Nachdem BAFF-R durch die Entdeckung seiner Expression auf Hirngewebe als m{\"o}gliches target f{\"u}r weitere Untersuchungen wegfiel, fokussierten wir uns auf das weitere Expressionsprofil von BCMA. Durch RT-PCR und immunhistochemische Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass auch BCMA nicht selektiv von Plasmazellen oder ihrem malignen Pendant, sondern auch signifikant auf relevanten humanen Geweben wie Niere und Leber exprimiert wird. Eine targeted therapy mit diesen beiden Rezeptoren als Zielantigene ist somit weitestgehend ausgeschlossen, da eine Therapie mit einem monoklonalen Antik{\"o}rper keine Selektivit{\"a}t f{\"u}r MM-Zellen bes{\"a}ße und somit die Gefahr einer Sch{\"a}digung lebenswichtiger Organe nach sich ziehen k{\"o}nnte.},
  subject      = {Immuntherapie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Nelke2022,
  author    = {Nelke, Johannes},
  title     = {Entwicklung multi-funktioneller TNFRSF Rezeptorspezifischer Antik{\"o}rper-Fusionsproteine mit FcγR-unabh{\"a}ngiger Aktivit{\"a}t},
  doi       = {10.25972/OPUS-27985},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-279855},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Antik{\"o}rper, die gegen eine klinisch relevante Gruppe von Rezeptoren innerhalb der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF) gerichtet sind, darunter CD40 und CD95 (Fas/Apo-1), ben{\"o}tigen ebenfalls eine Bindung an Fc-Gamma-Rezeptoren (FcγRs), um eine starke agonistische Wirkung zu entfalten. Diese FcγR-Abh{\"a}ngigkeit beruht weitgehend auf der bloßen zellul{\"a}ren Verankerung durch die Fc-Dom{\"a}ne des Antik{\"o}rpers und ben{\"o}tigt dabei kein FcγR-Signalling. Ziel dieser Doktorarbeit war es, das agonistische Potenzial von αCD40- und αCD95-Antik{\"o}rpern unabh{\"a}ngig von der Bindung an FcγRs durch die Verankerung an Myelomzellen zu entfalten. Zu diesem Zweck wurden verschiedene Antik{\"o}rpervarianten (IgG1, IgG1-N297A, Fab2) gegen die TNFRSF-Mitglieder CD40 und CD95 genetisch mit einem einzelkettig kodierten B-Zell-aktivierenden Faktor (scBaff) Trimer als C-terminale myelom-spezifische Verankerungsdom{\"a}ne fusioniert, welche die Fc-Dom{\"a}ne-vermittelte FcγR-Bindung ersetzt. Diese bispezifischen Antik{\"o}rper-scBaff-Fusionsproteine wurden in Bindungsstudien und funktionellen Assays mit Tumorzelllinien untersucht, die einen oder mehrere der drei Baff-Rezeptoren exprimieren: BaffR, Transmembran-Aktivator und CAML-Interaktor (TACI) und B-Zell-Reifungsantigen (BCMA). Zellul{\"a}re Bindungsstudien zeigten, dass die Bindungseigenschaften der verschiedenen Dom{\"a}nen innerhalb der Antik{\"o}rper-scBaff-Fusionen gegen{\"u}ber der Zielantigene vollst{\"a}ndig intakt blieben. In Ko-Kulturversuchen von CD40- und CD95-responsiven Zellen mit BaffR-, BCMA- oder TACI-exprimierenden Verankerungszellen zeigten die Antik{\"o}rper-Fusionsproteine einen starken Agonismus, w{\"a}hrend in Ko-Kulturen mit Zellen ohne Expression von Baff-interagierenden Rezeptoren nur eine geringe Rezeptorstimulation beobachtet wurde. Die hier vorgestellten αCD40- und αCD95-Antik{\"o}rper-scBaff-Fusionsproteine zeigen also Myelom-spezifische Aktivit{\"a}t und versprechen im Vergleich zu herk{\"o}mmlichen CD40- und CD95-Agonisten geringere systemische Nebenwirkungen.},
  subject      = {Antigen CD40},
  language  = {de}
}