@phdthesis{Fischer2009,
  author    = {Fischer, Diana},
  title     = {Funktionelle Effekte auf das CO- und NO-System im isch{\"a}mischen akuten Nierenversagen unter dem Einfluss von Zinn-Mesoporphyrin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34539},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Das akute Nierenversagen aufgrund isch{\"a}mischer oder toxischer Nierensch{\"a}digung ist eine h{\"a}ufig auftretende Erkrankung mit einer hohen Mortalit{\"a}t. Immer noch sind die genauen Abl{\"a}ufe auf Zellebene nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt. Diese Arbeit befasst sich mit der Rolle der induzierbaren H{\"a}moxygenase (HO-1) und ihrer Wechselwirkung mit der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) im akuten isch{\"a}mischen Nierenversagen. Dazu wurde im Rattenmodell mittels 45-min{\"u}tigen Clamping beider Aa. renales ein isch{\"a}misches ANV induziert. W{\"a}hrend eine Gruppe dem Clamping ohne weitere Intervention unterzogen wurde, ist einer weiteren Gruppe Zinn(VI)-Mesoporphyrin (SnMP), ein Inhibitor der HO-1, intraperitoneal appliziert worden. Eine dritte Gruppe mit Schein-Operation wurde als unbehandelte Kontrollgruppe parallel operiert und untersucht. Zur Bestimmung von renaler Filtrations- und Sekretionsfunktion wurden die Inulin-Clearance und die PAH-Clearance gemessen. Die Expression der untersuchten Enzyme aus HO/CO- und NOS/NO-System wurde mittels Westernblot quantitativ bestimmt. Der postinterventionelle Versuchszeitraum erstreckte sich {\"u}ber 14 Tage. In der unbehandelten Clamping-Gruppe zeigte sich ein Abfall von Inulin- und PAH-Clearance in der fr{\"u}hen postisch{\"a}mischen Phase, gefolgt von einer raschen Erholung und stetiger Verbesserung der Exkretionsfunktion im Verlauf des 14-t{\"a}gigen Versuchs-intervalls. Die HO-1 zeigte einen Tag nach der Isch{\"a}mie eine starke {\"U}berexpression, ebenso die im H{\"a}mkatabolismus wichtige Biliverdinreduktase (BVR). Die eNOS reagierte mit einer Hochregulierung, die sich in der Medulla langsamer entwickelte als in Kortex. Der gemeinsame Rezeptor der Signalstoffe CO und NO, die l{\"o}sliche Guanylatzyklase (sGC), zeigte eine bedarfsgesteuerte leichte Hochregulation, m{\"o}glicherweise ein Zeichen der endothelialen Dysfunktion mit zun{\"a}chst nicht ausreichender NO-Bildung durch die eNOS. Die Clamping + SnMP-Gruppe erlitt eine st{\"a}rkere Funktionseinschr{\"a}nkung nach der Intervention, was sich mit der Hemmung der HO-1 erkl{\"a}rt, regenerierte sich anschließend rasch wieder und hatte im Versuchsverlauf vergleichbare Funktionswerte wie die Clamping-Gruppe. Die HO-1 wurde ebenso akut hochreguliert, hielt aber die starken {\"U}berexpressionswerte w{\"a}hrend des Versuchszeitraums l{\"a}nger aufrecht als die Clamping-Gruppe. Diese Beobachtung l{\"a}sst sich mit der Eigenschaft des SnMP erkl{\"a}ren, dass es die Aktivit{\"a}t der HO-1 hemmt, ihre Expression aber steigert. Die Hochregulation der BVR war in dieser Gruppe geringer ausgepr{\"a}gt. Die eNOS wurde in den mit SnMP behandelten Tieren weit schw{\"a}cher exprimiert. Die sGC zeigte {\"a}hnliche Werte wie in der Clamping-Gruppe, wenn auch weniger stark reguliert. Die Beobachtung, dass sich eine Hemmung der HO-1 nicht nur auf die Enzyme ihres eigenen Signalweges und des H{\"a}mabbaus, der sGC und der BVR, auswirkt, sondern auch auf die der eNOS, best{\"a}tigt, dass das HO/CO- und das NOS/NO-System eng mit einander verkn{\"u}pft sind. Dass dies nicht nur unter physiologischen Bedingungen, sondern insbesondere in der pathologischen Situation einer renalen Isch{\"a}mie zum Tragen kommt, er{\"o}ffnet Perspektiven, dass die dargestellten Ergebnisse dazu dienen k{\"o}nnten, neue Ans{\"a}tze zu finden, um die endotheliale Dysfunktion im ANV kurativ zu beeinflussen.},
  subject      = {Nierenversagen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Betz2010,
  author    = {Betz, Boris},
  title     = {Wirkung von Rosiglitazon im Tiermodell des isch{\"a}mischen akuten Nierenversagens},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47758},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Diese Arbeit befasst sich mit dem NO-Stoffwechsel und der Wirkung von Rosiglitazon (RGZ) im isch{\"a}mischen akuten Nierenversagen (iANV). Im Rattenmodell wurde mittels 60-min{\"u}tigem Clamping beider Aa. renales ein iANV induziert. Die Unterteilung erfolgte in die Gruppen mit Gef{\"a}ßclamping jeweils ohne bzw. mit Gabe von RGZ (Clamp+NaCl bzw. Clamp+RGZ) sowie in die entsprechenden Gruppen mit Scheinoperation (Sham+NaCl bzw. Sham+RGZ). 24 Stunden nach dem Eingriff wurde photometrisch die Inulin- und PAH-Clearance bestimmt. Die Expression der Enzyme, Proteine und Metabolite des NO-Stoffwechsels wurde mittels Western-Blot, real time-PCR aus Nierenhomogenisaten oder Fl{\"u}ssig¬chromato¬graphie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC-MS/MS) aus Serumproben quantitativ bestimmt. In der unbehandelten Clamp-Gruppe zeigte sich ein deutlicher Abfall (90\%) der Inulin- und PAH-Clearance und PAH-Nettosekretion. Die Gabe von RGZ besserte die Inulin- und PAH-Clearance sowie die PAH-Nettosekretion. Die Applikation von RGZ im iANV bewirkte keine aktivit{\"a}tssteigernde Phosphorylierung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) an Serine 1177. An eNOS Serine 633 nahm durch RGZ die Phosphorylierung ab. Auch das, an vielen Signalkaskaden beteiligte, Akt zeigte keine vermehrte Aktivierung. Die Gesamtexpression der eNOS-mRNA wurde durch RGZ im iANV signifikant geringer (auf 60\% des Ausgangswertes) vermindert als in unbehandelten Tieren (20\% des Ausgangswertes). Im iANV stieg die Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) - mRNA um das vierfache an, dieser Anstieg wurde durch Gabe von RGZ halbiert. Der verminderte Anstieg von iNOS kann als Erkl{\"a}rung f{\"u}r den Anstieg von eNOS dienen. Der Anstieg von ED-1 als Marker der Inflammationsreaktion sowie der Anstieg der Cleaved caspase 3 als Marker der Apoptosereaktion im iANV konnte nach der Applikation von RGZ nicht mehr nachgewiesen werden. Insgesamt schienen Inflammationsreaktion und Apoptose keinen signifikanten Einfluss auf die funktionellen Parameter im iANV zu besitzen. Das L-Argininderivat „Asymmetrisches Dimethylarginin" (ADMA), das eNOS kompetitiv hemmt, stieg im iANV in der Clamp+NaCl und in der Clamp+RGZ Gruppe um ungef{\"a}hr 20\% an. Das an der Synthese von ADMA beteiligte Enzym PRMT 1 (Proteinargininmethyltransferase) und das ADMA-abbauende Enzym DDAH II (Dimethylarginindiaminohydrolase) wurden im iANV nicht reguliert. DDAH I, ein funktionsgleiches Isomer von DDAH II, zeigte im iANV eine Herabregulation um 20\%. Diese Herabregulation k{\"o}nnte den Anstieg von Serum-ADMA im iANV erkl{\"a}ren. Die Applikation von RGZ hatte weder auf ADMA noch auf DDAH einen regulatorischen Effekt. Die Halbierung der Expression von PRMT 1 durch RGZ hatte keinen Einfluss auf den ADMA-Serumspiegel. L-Arginin (L-Arg) stieg mit 60\% im iANV deutlich st{\"a}rker an als ADMA und k{\"o}nnte den Anstieg von ADMA kompensieren. Der Anstieg von L-Arg war von RGZ unabh{\"a}ngig. Der Quotient aus L-Arg und ADMA stieg in unbehandelten Tieren im iANV signifikant an, unter der Gabe von RGZ jedoch nicht. Dieser fehlende Anstieg wirkte sich nicht wesentlich auf die Produktion von NO aus. Folglich stellen sowohl ADMA als auch der L-Arg/ADMA Quotient keine Erkl{\"a}rung f{\"u}r die unzureichende funktionelle Wirkung einer Expressionssteigerung von eNOS unter RGZ im iANV dar. „Symmetrisches Dimethylarginin" (SDMA) inhibiert als Isomer von ADMA die Aufnahme von L-Arg in die Zelle kompetitiv. SDMA zeigte im iANV einen Anstieg um fast 400 \% im Vergleich zu den Shamtieren. SDMA wurde durch die Gabe von RGZ nicht reguliert. Hieraus wurde die Hypothese abgeleitet, dass der erh{\"o}hte SDMA-Spiegel den transzellul{\"a}ren L-Arg-Transport blockiert. Dies kann den Serumanstieg von L-Arg im iANV erkl{\"a}ren und w{\"u}rde zu einem intrazellul{\"a}ren Mangel an L-Arg f{\"u}hren. Die durch RGZ bewirkte Steigerung der Expression von eNOS bliebe ineffektiv, da durch den Substratmangel die Produktion von NO nicht ad{\"a}quat ansteigen k{\"o}nnte. Das L-Arg-Paradox im iANV beschreibt die Tatsache, dass die Applikation von L-Arg im iANV zu einer Mehrproduktion von NO durch eNOS f{\"u}hrt, obwohl der Serumspiegel von L-Arg bereits vor Applikation klar {\"u}ber dem S{\"a}ttigungsbereich von eNOS liegt. Da der Anstieg von ADMA im iANV durch den deutlich h{\"o}heren Anstieg von L-Arg {\"u}berkompensiert wird, scheint ADMA als Erkl{\"a}rung des Paradoxes nicht hinreichend. Der deutliche Anstieg von SDMA im iANV hingegen k{\"o}nnte {\"u}ber eine Blockade des L-Arg-Transporters zu einem intrazellul{\"a}ren Mangel an L-Arg f{\"u}hren. Diese kompetitive Blockade k{\"o}nnte durch die Applikation von L-Arg aufgehoben werden. Somit w{\"a}re SDMA eine Erkl{\"a}rung f{\"u}r das L-Arg Paradox. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass der starke Anstieg von SDMA m{\"o}glicherweise dem protektiven Effekt von RGZ im iANV entgegenwirkt. Außerdem konnte mit dem Anstieg von SDMA ein neuer Erkl{\"a}rungsansatz des L-Arg-Paradoxes im iANV aufgezeigt werden.},
  subject      = {Nierenversagen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Meusel2012,
  author    = {Meusel, Marcus},
  title     = {Der positive Effekt von Indometacin im isch{\"a}misch bedingten akuten Nierenversagen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74219},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Aus Voruntersuchungen geht hervor, dass die Expression der organischen Anionentransporter OAT-1 und OAT-3 durch Prostaglandin E2 herabgesetzt wird und dass beide Transporter im isch{\"a}misch bedingten akuten Nierenversagen herunter reguliert werden. Da zudem Prostaglandin E2 im iANV vermehrt vorliegt und von Cyclooxygenasen gebildet wird, wurde in dieser Arbeit der Effekt von Indometacin als nicht-selektiver COX-Inhibitor auf die Expression und Funktion von OAT-1 und OAT-3, sowie auf die gesamte Nierenfunktion untersucht. Das isch{\"a}misch bedingte akute Nierenversagen wurde bei Ratten durch bilaterales Abklemmen der Aa. renales {\"u}ber 45 Minuten induziert. Indometacin (1mg/kg) wurde hierbei intraperitoneal gegen Ende der Isch{\"a}miephase appliziert. Die Gruppeneinteilung erfolgte in Gruppen mit Gef{\"a}ßabklemmung jeweils mit bzw. ohne Indometacingabe und in Gruppen mit Scheinoperationen. Die Expression von OAT-1 und OAT-3 wurde mithilfe von rt-PCR und Western Blot Verfahren bestimmt, deren Funktion anhand der PAH Nettosekretion ermittelt und die Nierenfunktion mithilfe von PAH- und Inulin Clearance analysiert. Alle Parameter wurde 24h nach renaler Isch{\"a}mie betrachtet. In Isch{\"a}mie-Tieren konnte Indometacin die Expression von OAT-1 und OAT-3 und die PAH Nettosekretion wiederherstellen. Zus{\"a}tzlich vermochte Indometacin auch die Nierenfunktion signifikant gegen{\"u}ber den Isch{\"a}mie-Tieren ohne Therapie zu verbessern. So l{\"a}sst sich zusammenfassend sagen, dass niedrig dosiertes Indometacin eine Herunterregulation von OAT-1 und OAT-3 nach isch{\"a}misch bedingtem akuten Nierenversagen verhindert und einen relevanten protektiven Effekt auf die Nierenfunktion zeigt.},
  subject      = {Indometacin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{TenglergebPeltz2015,
  author    = {Tengler [geb. Peltz], Jennifer},
  title     = {Die Bedeutung von Heart-type fatty acid binding protein als pr{\"a}diktiver Faktor f{\"u}r postoperative Komplikationen nach kardiochirurgischen Eingriffen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-135990},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Postoperative Fr{\"u}hkomplikationen haben weitreichende Konsequenzen f{\"u}r die Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t des operierten Patienten. Im Klinikalltag treten bei vermehrten Komplikationen und verl{\"a}ngerten Intensivstations- und Krankenhausaufenthaltszeiten organisatorische Probleme in den Vordergrund. Nicht zuletzt f{\"u}hren vermehrte Komplikationen zu steigenden Kosten. Diese Studie hat 70 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 67 Jahren betreut. Hiervon erhielten 48 Patienten ein Herzbyassoperation, 16 eine Aortenklappenoperation und 6 Patienten eine Mitralklappenoperation. 42 Patienten wurden mit Herzlungenmaschine operiert. Es erfolgten pr{\"a}- und postoperative Blutentnahmen zur Untersuchung kardialer Biomarker. Hierbei stand der kardiale Biomarker heart-fatty acid binding protein (H-FABP) im Vordergrund und wurde mittels eines ELISA Verfahrens detektiert. Die Hypothese war, dass H-FABP als kardiospezifischer Biomarker mit einer fr{\"u}hzeitigen Freisetzungskinetik nach myokardialen Sch{\"a}digungen als pr{\"a}operativer Biomarker f{\"u}r postoperative Komplikationen, insbesondere f{\"u}r das Acute Kidney Injury, nach kardiochirurgischen Eingriffen dienen kann. Bisher existierten hierzu keine Daten. Dies ist die erste Studie die nachweisen konnte, dass das pr{\"a}operative H-FABP als pr{\"a}diktiver Faktor f{\"u}r das Acute Kidney Injury, den Serumkreatininkriterien der Acute Kidney Injury Network und der KDIGO entsprechend, gilt. Des Weiteren bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem pr{\"a}operativen H-FABP und der postoperativen Intensivstations- und Krankenhausaufenthaltsdauer.},
  subject      = {Herzchirurgie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Siegmund2018,
  author    = {Siegmund, Constanze},
  title     = {Klinische Bedeutung der Regulation von L-Arginin sowie deren Derivate SDMA und ADMA im Akuten Nierenversagen - eine prospektive monozentrische Kohortenstudie (CASA-AKI Studie)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164300},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit untersucht die Regulation von SDMA/ADMA sowie L-Arginin im akuten Nierenversagen beim Menschen. Da SDMA ausschließlich renal eliminiert wird, ist der Fragestellung nachgegangen worden, ob SDMA als Marker der renalen Funktion herangezogen werden k{\"o}nnte. Des Weiteren wurde gepr{\"u}ft ob ein Zusammenhang von SDMA/ ADMA und L-Arginin mit der Mortalit{\"a}t besteht. Die Derivate von L-Arginin, Symmetrisches und asymmetrischen Dimethylarginin (SDMA/ ADMA) vermindern die NO Verf{\"u}gbarkeit, außerdem ist NO an der Gef{\"a}ßrelaxation beteiligt, dessen Abwesenheit f{\"o}rdert die Pl{\"a}ttchenaggregation und Inflammation. So k{\"o}nnte ein NO-Mangel {\"u}ber einen Anstieg von ADMA und SDMA eine endotheliale Dysfunktion bewirken und somit im akuten Nierenversagen das Mortalit{\"a}tsrisiko steigern. Die Hypothese war, dass SDMA analog zum chronischen Nierenversagen ein endogener Marker der renalen Funktion ist und gegebenenfalls Risikomarker f{\"u}r eine erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t sein k{\"o}nnte. Hierf{\"u}r wurden Patienten mit der Diagnose „Akutes Nierenversagen" rekrutiert. Bei diesen wurde zu zwei Zeitpunkten Blutproben gewonnen. Die erste Blutentnahme erfolgte im akuten Nierenversagen. Eine zweite Blutentnahme zur Re-evaluation erfolgte wenn sich laborchemisch eine Besserung des Nierenversagens zeigte (Abfall des Serum-Creatinins >0.3mg/dl). Zudem wurden die Patienten 6 Monate nach Entlassung nochmals kontaktiert um das Gesamt{\"u}berleben zu ermitteln. L-Arginin und die Dimethylarginine wurden mit Nierenfunktionsparametern sowie weiteren Laborwerten, demographischen Daten sowie der Mortalit{\"a}t assoziiert. 120 Patienten (Durchschnittsalter 65±18 Jahre) mit der Diagnose eines akuten Nieren-versagens wurden in die Studie eingeschlossen. Definitionsgem{\"a}ß waren zum Zeitpunkt der ersten Messung s{\"a}mtliche Nierenretentionsparameter erh{\"o}ht: Serum-Creatinin lag bei 3.1 mg/dl (2.13-4.18). Der mediane L-Arginin-Serumwert lag mit 71.85 (53-104) μmol/l leicht unter dem Referenzwert, der f{\"u}r eine nierengesunde Population definiert ist (77.4 (59.2 - 95.6) μmol/l). Der durchschnittliche ADMA-Serumwert lag mit 0.65±0.19 μmol/l leicht {\"u}ber dem Referenzwert (0.53±0.12 (0.41-0.65) μmol/l). SDMA-Serumwerte waren mit 1.8 (1.34-2.29) μmol/l deutlich erh{\"o}ht (Normalwerte: 0.225-0.533 μmol/l). Bei Studieneinschluss korrelierte Serum SDMA deutlich mit den Nierenfunktionsparametern Creatinin, Harnstoff und Harns{\"a}ure. Dies unterst{\"u}tzt die Hypothese, dass SDMA auch im akuten Nierenversagen ein Marker der renalen Funktion ist. Die positive Korrelation mit CRP, LDH und inversem Albumin mit SDMA zeigt dessen zus{\"a}tzliche Funktion als Indikator f{\"u}r den Schweregrad einer septischen Erkrankung. Außerdem korrelierte SDMA positiv mit der Mortalit{\"a}t. 70 Personen erf{\"u}llten die Kriterien einer Erholung der Nierenfunktion und konnten f{\"u}r eine Zweitmessung (t2) eingeschlossen werden. Im Vergleich zu t1 sank Serum-Creatinin bei t2 um mehr als die H{\"a}lfte (3.7 mg/dl (Zeitpunkt t1) auf 1.7 mg/dl (Zeitpunkt t2)). L-Arginin-Werte blieben unver{\"a}ndert, w{\"a}hrend SDMA deutlich (35\%) und ADMA-Spiegel leicht (10\%) signifikant fielen. Analog zum Zeitpunkt t1, zeigte sich auch in der Zweitmessung eine ausgepr{\"a}gte positive Korrelation von SDMA (t2) und Creatinin (t2). Außerdem zeigte SDMA 2 eine signifikante Korrelation mit dem Alter, mit anderen Vorerkrankungen (Hypertonie, chronische Niereninsuffizienz) sowie mit der Mortalit{\"a}t. Letzteres deutet auf eine potentielle prognostische Relevanz hin und wurde eingehender untersucht. Hierf{\"u}r wurden die Studienteilnehmer in die Untergruppen der {\"U}berlebenden und Nicht-{\"U}berlebenden eingeteilt. Follow-up Informationen konnten von 118 Patienten erhoben werden. Von diesen waren insgesamt 17\% (n=20) innerhalb des Beobachtungszeitraumes verstorben. Die verstorbenen Patienten waren im Durchschnitt mit 76.8 Jahren signifikant {\"a}lter als die {\"u}brigen Patienten (63.7 Jahre) und h{\"a}ufiger an Hypertonus, CKD und Diabetes mellitus erkrankt. Zudem zeigte sich bei diesen Patienten SDMA zum Zeitpunkt t2 mit 1.84 μmol/l um ein Drittel signifikant h{\"o}her, als bei den {\"U}berlebenden (1.21 μmol/l). L-Arginin war mit 66.7 μmol/l um ca. 30\% niedriger, als bei Patienten, die das ANV {\"u}berlebten (92.4 μmol/l). Somit war auch die L-Arginin/ SDMA Ratio (t2) signifikant erniedrigt, was durch das inhibitorische Potential von SDMA eine geringere intrazellul{\"a}re L-Arginin Verf{\"u}gbarkeit und damit eine verminderte Produktion von NO bedingen k{\"o}nnte. Dies k{\"o}nnte einen pathophysiologischen Mechanismus darstellen. In univariaten Cox-Regressionsanalysen zeigte sich, dass SDMA (t1), SDMA (t2) und L-Arginin/SDMA Ratio (t2) sowie das Alter und die L{\"a}nge der Hospitalisationsdauer mit einer erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t assoziiert waren. Außerdem korrelierten Begleiterkrankungen, wie Hypertonus, Diabetes mellitus und chronische Niereninsuffizienz (CKD) mit der Mortalit{\"a}t. Weiterhin zeigte sich, dass SDMA 1 ein unabh{\"a}ngiger mit der Mortalit{\"a}t korrelierender Parameter war, f{\"u}r den ein prognostischer Grenzwert existiert. Bei Patienten mit einem Serum-SDMA-Spiegel (t1) {\"u}ber 2.26 μmol/l war das kumulative {\"U}berleben signifikant vermindert im Vergleich zu Patienten mit einem Serumspiegel unter diesem SDMA cut-off-Wert. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals einen Zusammenhang zwischen der H{\"o}he des Serum-SDMA-Spiegels und dem Ausmaß der renaler Funktionseinschr{\"a}nkung sowie der {\"U}berlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit akutem Nierenversagen. Aufgrund der guten Korrelation mit den Creatinin-Serum-Spiegeln scheint Serum-SDMA auch im akuten Nierenversagen ein ad{\"a}quater endogener Marker der renalen Funktion zu sein. Zus{\"a}tzlich durch die unabh{\"a}ngige Assoziation mit der Mortalit{\"a}t im follow-up sowie seiner Assoziation mit prognostisch relevanten nicht-renalen Laborparametern, wie Albumin und CRP k{\"o}nnte Serum-SDMA in Zukunft im klinischen Alltag zur Risikostratifizierung von Patienten im akuten Nierenversagen beitragen.},
  subject      = {Arginin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stein2022,
  author    = {Stein, Florian},
  title     = {Untersuchungen zur Aufkl{\"a}rung der adversen Effekte von HES auf Zellen (HK-2) des proximalen Nierentubulus},
  doi       = {10.25972/OPUS-28251},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-282514},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {In der Volumentherapie galt das Kolloid Hydroxyethylst{\"a}rke (HES) lange Zeit als ideale Infusionsl{\"o}sung und war der in Deutschland am h{\"a}ufigsten eingesetzte Plasmaexpander. In den letzten Jahren mehrten sich jedoch die Hinweise, dass HES insbesondere bei kritisch Kranken zu einer akuten Nierenfunktionsverschlechterung beitragen k{\"o}nnte, welche das klinische Ergebnis wesentlich beeinflusst. Der genaue Pathomechanismus ist bis heute nicht gekl{\"a}rt. Bekannt ist, dass sich HES nach intraven{\"o}ser Applikation in vielen verschiedenen Geweben ablagert, wobei eine renale Anreicherung bevorzugt in proximalen Tubuluszellen stattfindet. Histopathologisch finden sich große Mengen intrazellul{\"a}rer Vesikel im Zytoplasma, welche zu einer Zellschwellung f{\"u}hren, die auch als osmotische Nephrose bezeichnet und als prinzipiell reversibel erachtet wird. Der zellul{\"a}re Abbau soll dabei im Allgemeinen {\"u}ber das lysosomale System stattfinden. Dieses ist fester Bestandteil der Autophagie, welche ein evolution{\"a}r in allen Eukaryonten konservierter stress-induzierter kataboler Prozess ist, der der zellul{\"a}ren Hom{\"o}ostase und energieeffizienten Selbstreinigung dient. Hierbei werden defekte Makromolek{\"u}le durch Lysosomen in ihre Grundbestandteile zerlegt und der Zelle als Bausteine wieder zur Verf{\"u}gung gestellt. In dieser Arbeit wurde in einem ersten Schritt der Einfluss von HES der 3. Generation auf die Viabilit{\"a}t von HK-2-Zellen mit zwei unabh{\"a}ngigen in vitro Assays {\"u}berpr{\"u}ft. Diese beruhen auf einem Substratumsatz durch zytosolische bzw. mitochondriale Dehydrogenasen. F{\"u}r beide Assays konnte zu verschiedenen Inkubationszeitpunkten bis 21 Stunden jeweils eine konzentrationsabh{\"a}ngige Viabilit{\"a}tsreduktion durch HES festgestellt werden, welche auch nach einer „Regenerationsphase" noch verringert nachweisbar und somit partiell reversibel war. Im n{\"a}chsten Schritt wurde die Hypothese {\"u}berpr{\"u}ft, ob eine medikament{\"o}se Induktion der Autophagie die beobachtete Viabilit{\"a}tsreduktion abschw{\"a}chen oder sogar aufheben kann. Hierbei wurde analog zu einer Arbeit von Liu et al. (2014) eine Inkubationszeit von insgesamt acht Stunden gew{\"a}hlt, da nach diesem Zeitraum eine perinukle{\"a}re Cluster-Bildung der Lysosomen beobachtet werden konnte, welche f{\"u}r eine erh{\"o}hte Autophagierate spricht. Es kamen im Folgenden HES-L{\"o}sungen von 0,75\% zum Einsatz, da diese aufgrund einer Viabilit{\"a}tsreduktion um zirka ein Drittel als am besten geeignet betrachtet wurden. Der Autophagieinduktor Everolimus zeigte hierbei in dem auf mitochondrialen Dehydrogenasen basierenden EZ4U-Assay eine fast vollst{\"a}ndige Aufhebung der HES-vermittelten Viabilit{\"a}tsreduktion. Dieser Effekt konnte durch den MAP-Kinase-Kinase-Blocker U0126 aufgehoben werden. Andere Autophagiemodulatoren hingegen bewirkten zumeist nur geringe {\"A}nderungen der Zellviabilit{\"a}t. Zuletzt wurde auf Proteinebene untersucht, ob zentrale Molek{\"u}le bzw. Komplexe der Autophagie unter HES zum einen im zeitlichen Verlauf und zum anderen unter zus{\"a}tzlichem Einfluss der Modulatoren eine Expressions{\"a}nderung aufwiesen. HES alleine bewirkte im zeitlichen Verlauf weitestgehend keine signifikante Expressions{\"a}nderung. Auch im Vergleich zu einer 0\%-HES-Kontrolll{\"o}sung konnten keine relevanten Unterschiede festgestellt werden. Die Koinkubation mit Everolimus f{\"u}hrte zu einer erh{\"o}hten Expression der Quotienten ppERK/pERK und LC3BII/LC3BI, U0126 konnte dies jeweils weitestgehend wieder aufheben. Perifosin bewirkte ebenso wie 3-Methyladenin eine verringerte Expression von Akt, Chloroquin f{\"u}hrte zu keiner signifikanten Expressions{\"a}nderung aller bestimmter Proteine. Dar{\"u}ber hinaus verursachten alle Modulatoren keine signifikante Expressions{\"a}nderung des zentralen Autophagiekomplexes Beclin1 sowie von LAMP2 und SQSTM1. Insgesamt sprechen die Ergebnisse dieser Arbeit gegen eine allgemeine, direkte Beeinflussung von klassischer Autophagie durch HES. Der Autophagieinduktor Everolimus zeigte jedoch einen protektiven Effekt auf die Zellviabilit{\"a}t, welcher vermutlich {\"u}ber einen Autophagie-vermittelten Weg verursacht wird. Unsere Arbeitsgruppe konnte dar{\"u}ber hinaus eine HES-vermittelte Reduktion von ROS beobachten. Das Autophagienetzwerk ist eng mit der zellul{\"a}ren Redox-Hom{\"o}ostase verkn{\"u}pft. Eine verminderte ROS-Bildung k{\"o}nnte zu einer verminderten Autophagierate und somit auch verringerten Zellviabilit{\"a}t f{\"u}hren, welche durch Everolimus kompensiert wird. Bisher ungekl{\"a}rt ist auch, auf welchem Weg HES in die Zelle aufgenommen wird. Denkbar w{\"a}re, dass gr{\"o}ßere HES-Molek{\"u}le via Endozytose in die Zelle gelangen. Hierbei ist der mTORC1-Komplex ein wichtiger Regulator, der durch Everolimus gehemmt wird und somit {\"u}ber eine verringerte HES-Aufnahme zu einer Viabilit{\"a}tssteigerung f{\"u}hren k{\"o}nnte. Kleinere HES-Molek{\"u}le dagegen k{\"o}nnten {\"u}ber Glukose-Transporter aufgenommen werden, die m{\"o}glicherweise {\"u}ber AMPK reguliert werden.},
  subject      = {Hydroxyethylst{\"a}rke},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bergmann2022,
  author    = {Bergmann, Tim Jonas},
  title     = {Pathways in uremic cardiomyopathy - the intracellular orchestrator PGC-1α in cell culture and in a mouse model of uremia},
  doi       = {10.25972/OPUS-28706},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-287061},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {For the past 20 years, chronic kidney disease (CKD) has remained one of the major causes of death worldwide. Cardiovascular events account for approximately 50\% of deaths in CKD patients, underscoring the clinical relevance of the observed cardiac changes. These changes define uremic cardiomyopathy (UCM) and include left-ventricular hypertrophy (LVH), LV dilatation, and LV systolic and diastolic dysfunction. LVH is seen as the primary manifestation of UCM and is caused by a multitude of different systems including in-creased pre- and afterload and the renin-angiotensin system (RAS). More recent studies found that myocardial dysfunction is apparent before changes in the ventricular geome-try, like hypertrophy, occur to the uremic heart. This leads to the conclusion that LVH is not the cause of cardiac dysfunction, but one of the alterations caused by factors related to the uremic state itself. Among these factors that are independent of pressure and vol-ume overload, are cardiotonic steroids as well as the parathyroid hormone and the endo-thelin (ET-1) system. But we suggest a different substance to play an important role in UCM: Urea. Patients in end-stage renal disease (ESRD) display increased oxidative stress and urea has been found to increase levels of oxidative stress, at least in endothelial cells. Therefore, we investigated the effect that elevated urea levels, as seen in patients undergoing dialysis, have on cardiomyocytes. As the oxidative stress in a cell is regulated by mitochondrial processes, we suspected the mitochondrial orchestrator PGC-1α to play an important role. The uremic heart is in a state of elevated oxidative stress. This has been presented by multiple authors before. By conducting immunofluorescent staining for reactive oxygen species (ROS), we tried to replicate their findings and illustrate elevated levels of ROS. As the fluorescence analysis did not bear significant results, we approached oxidative stress from a different angle: Via mass spectrometry, we looked at the amino acids methionine, cysteine and betaine which are highly involved in sustaining the oxidative balance in the cell. Our findings in the media of urea-treated HL-1 cells lead us to the conclusion, that these cardiomyocytes were in a state of low antioxidative resources. Next, to find the intracellular mechanisms that connect uremia to oxidative stress and compromised energetics, we investigated possible downstream effectors of uremia. The urea-treated cardiomyocytes exhibited significant alterations regarding upstream effec-tors of PGC-1α: The protein kinases Akt and Erk were expressed and phosphorylated dif-ferently in a western blot analysis of uremic h9c2 cells and in mice with induced kidney failure. To combine these findings regarding the protein kinases Akt and Erk and oxidative stress, the Erk/p38 pathways seems conclusive (figure 20). This pathway links uremia and oxidative stress to intracellular effectors that have been found to influence the develop-ment of uremic cardiomyopathy. Another life-threatening alteration in uremic cardiomyopathy is a corrupted cardiac func-tion. The myocardium of uremic patients has shown to be more susceptible to ischemic damage and most patients receiving dialysis experience repeated episodes of intradialytic impairments in cardiac function. The urea-treated cardiomyocytes had a significantly higher oxygen consumption rate due to an inefficiently increased metabolism, most likely caused by an increased level of uncoupling. Taken together, the results of this study indicate that urea by itself plays a role in the de-velopment of uremic cardiomyopathy. So-called high-physiologic levels of urea have led to a mitochondrial inefficiency and an increase of oxidative stress in cardiomyocytes. The protein kinases Akt and Erk may work as effectors of urea to induce these changes via the Erk/p38 pathway. It seems very likely that the mitochondrial changes are mediated by the mitochondrial orchestrator PGC-1α. These observations might lead to further studies in-vestigating urea levels in dialysis patients. In the future, these might lead to a change of practice regarding tolerated urea levels in dialysis and help reduce the cardiac mortality of patients with chronic kidney disease.},
  subject      = {Ur{\"a}mie},
  language  = {en}
}