@phdthesis{Feldheim2021,
  author    = {Feldheim, Jonas Alexander},
  title     = {ATF5-Expression und MGMT-Promotormethylierungs{\"a}nderungen in glialen Tumoren},
  doi       = {10.25972/OPUS-24320},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-243208},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die WHO-Klassifikation der Hirntumoren von 2016 ebnete den Weg f{\"u}r molekulare Marker und Therapie-Angriffspunkte. Der Transkriptionsfaktor ATF5 k{\"o}nnte ein solcher sein. Er unterdr{\"u}ckt die Differenzierung von neuronalen Vorl{\"a}uferzellen und wird in Glioblastomen (GBM) {\"u}berexprimiert. Daten zur ATF5-Expression in WHO Grad II Gliomen (LGG) und GBM-Rezidiven sind nur sp{\"a}rlich vorhanden. Daher untersuchten wir 79 GBM, 40 LGG und 10 Normalhirnproben auf ihre ATF5-mRNA- und Proteinexpression mit quantitativer Echtzeit-PCR bzw. Immunhistochemie und verglichen sie mit multiplen, retrospektiv erhobenen klinischen Charakteristika der Patienten. ATF5 war in LGG und GBM verglichen zum Normalhirn sowohl auf mRNA-, als auch Proteinebene {\"u}berexprimiert. Obwohl die ATF5-mRNA-Expression im GBM eine erhebliche Fluktuationsrate zeigte, gab es keine signifikanten Expressionsunterschiede zwischen GBM-Gruppen unterschiedlicher biologischer Wachstumsmuster. ATF5-mRNA korrelierte mit dem Alter der Patienten und invers mit der Ki67-F{\"a}rbung. Kaplan Meier- und Cox-Regressionsanalysen zeigten eine signifikante Korrelation der ATF5-mRNA-Expression mit dem {\"U}berleben nach 12 Monaten sowie dem progressionsfreien {\"U}berleben. Die Methylierung des Promotors der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ist ein etablierter Marker in der Therapie des GBMs. Sie ist mit dem therapeutischen Ansprechen auf Temozolomid und dem {\"U}berleben assoziiert. Uns fielen inzidentell Ver{\"a}nderungen der MGMT-Promotormethylierung auf, woraufhin wir den aktuellen Wissensstand mittels einer ausf{\"u}hrlichen Literatur-Metaanalyse zusammenfassten. Dabei fanden wir Ver{\"a}nderungen der MGMT-Promotormethylierung bei 115 der 476 Patienten. Wir schlussfolgern, dass die ATF5-mRNA-Expression als prognostischer Faktor f{\"u}r das {\"U}berleben der Patienten dienen k{\"o}nnte. Da seine in vitro-Inhibition zu einem selektiven Zelltod von Gliomzellen f{\"u}hrte und wir eine {\"U}berexpression in glialen Tumoren nachweisen konnten, zeigt ATF5 Potential als ubiquit{\"a}res Therapieziel in Gliomen. Zum aktuellen Zeitpunkt ergibt sich keine klare Indikation, den klinischen Standard der MGMT-Teststrategie zu ver{\"a}ndern. Trotzdem k{\"o}nnte eine erneute Testung der MGMT-Promotormethylierung f{\"u}r zuk{\"u}nftige Therapieentscheidungen sinnvoll sein und wir regen an, dass dieses Thema in klinischen Studien weiter untersucht wird.},
  subject      = {Glioblastom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kiderlen2003,
  author    = {Kiderlen, Michael},
  title     = {Einfluss des Tyrosinkinaseninhibitors PTK 787/ZK 222584 auf Vaskularisation und Wachstum intracerebraler Gliome der Ratte},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6272},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Einfluss des VEGFRezeptor-2 spezifischen RTK-Inhibitors PTK 787/ ZK 222584 auf Angiogenese und somit Wachstum maligner Gliome in einem Tiermodell. Verwendet wurden hierbei C6-Rattengliomzellen aus denen durch retrovirale Transfektion von VEGF cDNA in sense Richtung ein stark VEGF exprimierender Zellklon generiert wurde.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schichor2000,
  author    = {Schichor, Christian},
  title     = {Entwicklung eines organotypischen In-vitro-Assays zur Analyse der Gliominvasion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4668},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2000},
  abstract  = {Die Gliominvasion in weißer Substanz des Gehirns stellt eines der unbew{\"a}ltigten klinischen Probleme dar. In dieser Arbeit wird die Entwicklung eines in vitro Assays beschrieben, der es erm{\"o}glicht, die Gliominvasion an einem Hirnschnitt zu verfolgen und zu quantifizieren.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schoemig2010,
  author    = {Sch{\"o}mig, Beate},
  title     = {Regulation tumorassoziierter Proteine in humanen Gliomen durch den Einfluss von Hypoxie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49347},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das Glioblastom ist mit einem Anteil von 20\% an allen hirneigenen Tumoren der h{\"a}ufigste und b{\"o}sartigste prim{\"a}re intrakranielle Tumor. Trotz multimodalem Therapiekonzept, das operative Resektion, Strahlen- und Chemotherapie verbindet, haben Patienten eine Prognose von im Mittel nur 14,6 Monaten. Sein aggressives Wachstum zieht eine Vaskularisierung nach sich, die jedoch nicht in ausreichendem Maße die Sauerstoffversorgung des Tumorgewebes sicherstellen kann. Studien mit Messelektroden zeigten einen deutlich reduzierten Sauerstoffpartialdruck im Tumor im Vergleich zum umliegenden Hirngewebe. Dieses hypoxische Milieu l{\"o}st genetische Alterationen und adaptive Ver{\"a}nderungen der Proteinexpression aus, die eine Selektion besonders aggressiver Tumorzellen bewirkt. F{\"u}r eine bessere prognostische Einsch{\"a}tzung sowie als zuk{\"u}nftige therapeutische Ziele zur Erh{\"o}hung der Response auf Chemo- und Strahlentherapie ist es von großem Interesse, solche Faktoren als m{\"o}gliche Hypoxiemarker aufzufinden. In dieser Arbeit wurden die Proteine HIF-1\&\#945;, CAIX, VEGF, EPO und NDRG1 auf mRNA- und Proteinebene in den Glioblastomzelllinien GaMG, U251 und U373 auf eine Ver{\"a}nderung ihrer Expression unter hypoxischen Bedingungen untersucht. Ausmaß (5\% O2, 1\% O2 und 0,1\% O2) und Dauer (1 h, 6 h und 24 h) der Hypoxie wurde variiert. Anschließend wurde {\"u}ber 24 h und 48 h eine Reoxygenierung durchgef{\"u}hrt. Auch wurden Expressionsuntersuchungen an Gewebeproben von Normalhirnen, Astrozytomen WHO Grad II und Glioblastomen vorgenommen. Die Verwendbarkeit von GAPDH als Marker f{\"u}r diese Analysen wurde durch Experimente sichergestellt, die dessen mRNA und das Protein als nicht durch Hypoxie oder Malignisierung reguliert nachwiesen. Wir best{\"a}tigten die Rolle von HIF-1\&\#945; als Mediator der hypoxischen Zellantwort. W{\"a}hrend die mRNA konstant blieb, wurde das Protein unter hypoxischen Bedingungen hochreguliert. Dies zeigte auch, dass unser experimentelles Setting funktionierte. NDRG1, CA-IX sowie EPO wurden unter Hypoxie sowohl auf mRNA-, als auch Proteinebene hochreguliert und blieben unter Reooxygenierung stabil. In Glioblastomen waren diese Gene auf mRNA-Ebene bedeutend st{\"a}rker exprimiert als in niedriggradigen Astrozytomen. HIF-1\&\#945;, NDRG1, CA-IX sowie EPO k{\"o}nnen also in humanen Glioblastomzellen als Hypoxiemarker dienen und m{\"o}glicherweise auch eine prognostische und therapeutische Bedeutung haben.},
  subject      = {Hypoxie},
  language  = {de}
}