@phdthesis{Schubert2011,
  author    = {Schubert, Sabrina},
  title     = {Funktionelle Analyse des „Multidrug-Resistance"-Regulators MRR1 im humanpathogenen Hefepilz Candida albicans},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70916},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Der Hefepilz Candida albicans geh{\"o}rt zu den fakultativ pathogenen Infektionserregern und ist Teil der nat{\"u}rlichen Mikroflora der Schleimh{\"a}ute des Verdauungs- und Urogenitaltraktes der meisten gesunden Menschen. Ist das Gleichgewicht der Flora gest{\"o}rt, kann es zu oberfl{\"a}chlichen Mykosen kommen, wie z.B. der oropharyngealen Candidiasis (Mundsoor), die in der Regel durch die Gabe eines Antimykotikums in wenigen Tagen zu behandeln sind. In seltenen F{\"a}llen kann es auch zu schwerwiegenden Infektionsverl{\"a}ufen bis hin zu lebensbedrohlichen systemischen Mykosen kommen. Haupts{\"a}chlich immunsupprimierte Patienten, wie z.B. AIDS-Patienten oder Personen, die k{\"u}rzlich einer Organ- oder Knochenmarkstransplantation unterzogen wurden, leiden h{\"a}ufig an oberfl{\"a}chlichen C. albicans-Infektionen. Insbesondere bei wiederkehrenden Infektionen ist der Pilz in der Lage, gegen das h{\"a}ufig verabreichte Medikament Fluconazol eine Resistenz zu entwickeln. Ein wichtiger Mechanismus dieser Resistenzentwicklung ist die {\"U}berexpression von Effluxpumpen, die das Medikament aus der Zelle heraustransportieren. Zwei Arten von Effluxpumpen, die eine Rolle in der Resistenzentwicklung in C. albicans spielen, konnten bisher identifiziert werden, die ABC (ATP binding cassette)-Transporter Cdr1 und Cdr2 sowie der MFS (major facilitator superfamily)-Transporter Mdr1. Der Zinc-Cluster Transkriptionsfaktor Mrr1 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation der MDR1-E¬ffluxpumpe. Er kontrolliert die MDR1-Expression in Anwesenheit induzierender Substanzen und sogenannte "gain-of-function" Mutationen in MRR1 konnten als die Ursache der konstitutiven MDR1-Hochregulierung und der "Multidrug-Resistance" in C. albicans identifiziert werden. In dieser Arbeit konnte ein Ortholog zu MRR1 aus C. albicans in Candida dubliniensis, einer zu C. albicans nahe verwandten Hefe, identifiziert werden. Es wurde gezeigt, dass in den untersuchten klinischen und in vitro generierten Fluconazol-resistenten C. dubliniensis-St{\"a}mmen ebenfalls gain-of-funcion Mutationen in MRR1 die MDR1-{\"U}berexpression und eine Resistenz bewirken. Die Ergebnisse demonstrieren, dass der Transkriptionsfaktor Mrr1 eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Resistenz in diesen humanpathogenen Pilzen spielt. Bisher ist nicht bekannt, wie der Zinc-Cluster Transkriptionsfaktor MRR1 durch induzierende Substanzen oder gain-of-function Mutationen aktiviert wird. Um zu verstehen, wie die Mrr1- Aktivit{\"a}t reguliert wird, wurden in dieser Arbeit durch Deletionsstudien funktionelle Dom{\"a}nen des Transkriptionsfaktors identifiziert. Um einen besseren Einblick in die Regulation der MDR1-vermittelten Resistenz in C. albicans zu bekommen, wurde in dieser Arbeit die gegenseitige Abh{\"a}ngigkeit von Mrr1 und Cap1 bzw. Upc2 in Bezug auf die MDR1-Expression untersucht. Es wurden ChIP-on-chip Analysen und Transkriptionsprofile mit aktiviertem Mrr1 durchgef{\"u}hrt, um direkte Targets von Mrr1 zu identifizieren. Mit der vorliegenden Arbeit wurde ein wichtiger Beitrag zum Verst{\"a}ndnis der Entwicklung der Multidrug-Resistenz in C. albicans geleistet. E¬ffluxpumpen und deren Regulatoren stellen in der Bek{\"a}mpfung von C. albicans-Infektionen ein interessantes Angriffsziel f{\"u}r die Entwicklung neuer Medikamente und die Weiterentwicklung bereits vorhandender Antimykotika dar.},
  subject      = {Candida albicans},
  language  = {de}
}