@phdthesis{Strohm2013,
  author    = {Strohm, Corinna Andrea},
  title     = {Entwicklung CD40/DC-stimulierender rekombinanter Proteine mit Tumorantigen-restringierter Aktivit{\"a}t},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72525},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Dendritische Zellen (DC) sind spezielle Antigen-pr{\"a}sentierende Zellen und daher oft auch in die k{\"o}rpereigene Bek{\"a}mpfung von Tumoren involviert. {\"U}ber das CD40-CD40L-System stellen sie ein Ziel in der Tumorimmuntherapieforschung dar. CD40-spezifische Antik{\"o}rper bewirken jedoch aufgrund der systemischen CD40-Aktivierung schwere Nebenwirkungen. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, mit Hilfe von Tumor-spezifischen scFvs (antigenbindenden Einzelkettenfragmenten) Fusionsproteine zu generieren, die ausschließlich bzw. stark bevorzugt Tumor-lokalisiert dendritische Zellen aktivieren. In dieser Arbeit wurde anhand von Kokulturen von Tumorantigen-positiven Tumorzellen mit dendritischen Zellen gezeigt, dass dies m{\"o}glich ist. Das hierf{\"u}r generierte Fusionsprotein anti-CD20-Flag-CD40L f{\"u}hrte CD20-restringiert, d.h. bei gleichzeitiger Bindung von CD20-positiven Tumorzelllinien (B-Zelllinien) zu einer deutlich verst{\"a}rkten Aktivierung der DC. Mit einem solchen Fusionsprotein ist nun grunds{\"a}tzlich die M{\"o}glichkeit vorhanden, DCs Tumorantigen-abh{\"a}ngig, das heißt im Tumorgewebe selbst verst{\"a}rkt zu stimulieren. Die auf diese Weise aktivierten DCs k{\"o}nnen nun aufgrund der induzierten Ver{\"a}nderungen (IL-12-Produktion, Hochregulation kostimulierender Molek{\"u}le) Tumor-lokalisiert eine lokale, auf den Tumor begrenzte Immunantwort ausl{\"o}sen. Auf diese Weise sollte es m{\"o}glich werden, Nebenwirkungen einer systemischen CD40-Aktivierung zu vermeiden bzw. zu reduzieren. Zudem stellt der Einsatz von anti-CD20-Flag-CD40L m{\"o}glicherweise sogar eine Option zur Behandlung maligner B-Zell-Lymphome sowie Rituximab-resistenter Lymphome dar.},
  subject      = {Antigen CD40},
  language  = {de}
}
@article{BrunekreeftStrohmGoodenetal.2014,
  author    = {Brunekreeft, Kim L. and Strohm, Corinna and Gooden, Marloes J. and Rybczynska, Anna A. and Nijman, Hans W. and Grigoleit, G{\"o}tz U. and Helfrich, Wijnand and Bremer, Edwin and Siegmund, Daniela and Wajant, Harald and de Bruyn, Marco},
  title     = {Targeted delivery of CD40L promotes restricted activation of antigen-presenting cells and induction of cancer cell death},
  series = {Molecular Cancer},
  volume    = {13},
  journal   = {Molecular Cancer},
  number    = {85},
  issn      = {1476-4598},
  doi       = {10.1186/1476-4598-13-85},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116682},
  year      = {2014},
  abstract  = {Background: Stimulation of CD40 can augment anti-cancer T cell immune responses by triggering effective activation and maturation of antigen-presenting cells (APCs). Although CD40 agonists have clinical activity in humans, the associated systemic activation of the immune system triggers dose-limiting side-effects. Methods: To increase the tumor selectivity of CD40 agonist-based therapies, we developed an approach in which soluble trimeric CD40L (sCD40L) is genetically fused to tumor targeting antibody fragments, yielding scFv: CD40L fusion proteins. We hypothesized that scFv: CD40L fusion proteins would have reduced CD40 agonist activity similar to sCD40L but will be converted to a highly agonistic membrane CD40L-like form of CD40L upon anchoring to cell surface exposed antigen via the scFv domain. Results: Targeted delivery of CD40L to the carcinoma marker EpCAM on carcinoma cells induced dose-dependent paracrine maturation of DCs similar to 20-fold more effective than a non-targeted control scFv: CD40L fusion protein. Similarly, targeted delivery of CD40L to the B cell leukemia marker CD20 induced effective paracrine maturation of DCs. Of note, the CD20-selective delivery of CD40L also triggered loss of cell viability in certain B cell leukemic cell lines as a result of CD20-induced apoptosis. Conclusions: Targeted delivery of CD40L to cancer cells is a promising strategy that may help to trigger cancer-localized activation of CD40 and can be modified to exert additional anti-cancer activity via the targeting domain.},
  language  = {en}
}