@phdthesis{Wittmann2002,
  author    = {Wittmann, Dominik},
  title     = {Die Bedeutung der bakteriellen Besiedelung bei der Pathogenese des Adenokarzinoms der Speiser{\"o}hre},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3062},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die Inzidenz der {\"o}sophagealen Adenokarzinome ist stark angestiegen. Eine Hypothese zur Tumorentstehung erw{\"a}gt die endogene Bildung karzinogener N-Nitrosamide aus physiologisch vorliegenden Gallensalzen In zwei Versuchsreihen wurden nach einer Reflux induzierenden Operation Ver{\"a}nderungen an Duodenalsekret und Darmschleimhaut untersucht. Dabei waren Bakterienwachstum, Anwesenheit von Nitrosoverbindungen, Gentoxizit{\"a}t und histologische Ver{\"a}nderungen von Interesse. Anhand der durchgef{\"u}hrten Tests konnte gezeigt werden, daß es tats{\"a}chlich bereits nach kurzer Zeit zu einer bakteriellen {\"U}berwucherung kam, vor allem F{\"a}kalkeime wie zum Beispiel E. coli, Proteus spp. und Enterococcus spp.. Auch Bacteroides spp. zeigte sich stark erh{\"o}ht. Alle gefundenen Keime w{\"a}ren in der Lage, eine Bildung von N-Nitroso-Gallensalzen zu katalysieren. Genauere chemische Analysen der physiologischen Darmsekrete konnten prim{\"a}re Gallensalze nachweisen, widerlegten jedoch trotz sensitivster Untersuchungsmethoden die Anwesenheit von Nitrosoverbindungen. Auch ein gentoxisches Potential ließ sich in den biologischen Tests nicht nachweisen. Obwohl die Idee einer durch Nitrosierung von Gallensalzen bedingten Karzinogenese eine sehr plausible Hypothese f{\"u}r die Karzinomentstehung im Speiser{\"o}hrenkrebsmodell der Ratte darstellte, konnte diese im Rahmen der Arbeit nicht belegt werden. Das g{\"a}nzliche Fehlen von Nitrosogallens{\"a}uren legt weiterhin den Schluß nahe, daß der Mechanismus in diesem Modell keine Rolle spielt. Vielmehr scheint es wahrscheinlich, daß der Prozess der chronischen Entz{\"u}ndung einen Schl{\"u}ssel bei der Entstehung des Adenokarzinoms der Speiser{\"o}hre darstellt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jaeger2009,
  author    = {J{\"a}ger, Simon Ulrich},
  title     = {Surveillance des Barrett-{\"O}sophagus - Vergleich konservative Therapie versus Anti-Reflux-Operation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-39391},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Der Zusammenhang von Zylinder-Epithel ausgekleideten Abschnitten des {\"O}sophagus mit der Entwicklung eines {\"o}sophagealen Adenokarzinoms ist nun schon seit fast 50 Jahren bekannt. Im Jahre 2008 geht man davon aus, dass j{\"a}hrlich etwa 0.5\% der Patienten mit Barrett-{\"O}sophagus ein Adenokarzinom entwickeln. Trotz verbesserter Operationstechnik und der zus{\"a}tzlich angewandten neoadjuvanten Therapie bleibt die Prognose des Adenokarzinom infaust, nicht zuletzt weil sich die Patienten mangels eindr{\"u}cklicher Fr{\"u}hsymptome oft erst in weit fortgeschrittenen Stadien pr{\"a}sentieren. Bei insgesamt kleinen Fallzahlen f{\"u}r das Adenokarzinom, der hohen Pr{\"a}valenz der GERD-Symptomatik und des hohen Anteils der Patienten mit Barrett-{\"O}sophagus die offensichtlich nie zu einem Adenokarzinom progredieren, erscheint ein weit angelegtes Screening durch Gastroskopien mit Biopsie-Entnahmen ineffektiv und un{\"o}konomisch. Aus dem Ende der Neunziger Jahre prospektiv angelegten Barrett-Register der chirurgischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg wurden 125 Patienten mit Barrett-Diagnose {\"u}ber 819 Patientenjahre verfolgt. Hier wurde lediglich ein Adenokarzinom mit begleitender high-grade Dysplasie beobachtet, das sich nach einem Intervall von 8 Jahren aus einem nicht-dysplastischen Barrett-Segment entwickelte. Weiterhin wurde in einer Patientin mit einem long-segment Barrett-{\"O}sophagus die R{\"u}ckbildung einer low-grade Dysplasie in ein nicht-dysplastisches Zylinderepithel beobachtet. Die um in etwa ein Drittel erniedrigte Inzidenz des Adenokarzinoms in dieser Studie (1,22 pro 1000 Patientenjahre) k{\"o}nnte sich durch ein l{\"a}ngeres Follow-Up an die in der Literatur beschriebene Inzidenz durch das Auftreten weniger F{\"a}lle angleichen. Eine regelm{\"a}ßige endoskopische {\"U}berwachung der Barrett-Schleimhaut bleibt, solange noch keine anderen Modalit{\"a}ten zur sicheren Risikostratifizierung erh{\"a}ltlich sind, eine zwar belastende, im Einzelfall aber lebenswichtige Maßnahme.},
  subject      = {Endobrachy{\"o}sophagus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reiber2015,
  author    = {Reiber, Christoph},
  title     = {Bedeutung der Stammzellmarker LgR5 und DCAMKL-1 f{\"u}r die Pathogenese des Adenokarzinoms im distalen {\"O}sophagus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-136556},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression zweier intestinaler Stammzellmarker, LgR5 und DCAMKL-1, im {\"o}sophagealen Adenkarzinom mit und ohne Barrett-{\"O}sophagus in Bezug auf die Stammzellhypothese untersucht. Die Untersuchungen fanden an chirurgischen Resektaten und an {\"o}sophagealen Adenokarzinomzellen der Zelllinie OE-33 statt. Die Gewebeproben waren bei Operationen zur prim{\"a}ren Entfernung von {\"O}sophaguskarzinomen gewonnen worden und stammten von Patienten, die keine neoadjuvante antineoplastische Therapie erhalten hatten. Wurde auf den Gewebeschnitten neben dem Karzinomgewebe Barrett-Mukosa identifiziert, wurde das Karzinom als „Adenokarzinom mit Barrett-Epithel" („EAC mit BE"; n = 41) klassifiziert, anderenfalls als „Adenokarzinom ohne Barrett-Epithel" („EAC ohne BE"; n = 19). Die Identifikation der Barrett-Mukosa fand mikroskopisch und immunhistologisch (Marker: Cdx2) statt. Zur Expressionsanalyse f{\"u}hrten wir immunhistochemische F{\"a}rbungen mit Antik{\"o}rpern gegen LgR5 und DCAMKL-1 durch. Analysen auf Genebene fanden mittels RT-PCR statt. Es wurden Immunfluoreszenz-Doppelf{\"a}rbungen mit LgR5 und dem Proliferationsmarker Ki-67 angefertigt. Die Ergebnisse wurden mit dem Tumorstadium und den 5-Jahres-{\"U}berlebensraten korreliert. Eine LgR5-Expression wurde in 35 der 41 (85 \%) Adenokarzinome mit Barrett- Epithel und in 16 der 19 (84\%) Adenokarzinome ohne Barrett-Epithel gefunden. Der Anteil der LgR5-positiven Zellen lag bei den Adenokarzinomen mit Barrett Epithel bei 15 \%, im angrenzenden Barrett-Epithel bei 32 \% und bei den Adenokarzinomen ohne Barrett-Epithel bei 13 \%. Karzinome mit und ohne Barrett-Epithel wiesen damit eine nicht signifikant unterschiedliche LgR5- Expression auf. Die Expression im Barrett-Epithel war im Vergleich dazu erh{\"o}ht. Die Ergebnisse der RT-PCR auf mRNA-Ebene best{\"a}tigten die im Vergleich zum Adenokarzinomgewebe h{\"o}here LgR5-Expression im Barrett-Epithel (p = 0,0159). F{\"u}r DCAMKL-1 zeigten sich durchweg negative F{\"a}rbeergebnisse. Mittels Immunfluoreszenz-Doppelf{\"a}rbungen mit Antik{\"o}rpern gegen LgR5 und Ki-67 ließen sich drei Zellpopulationen identifizieren: LgR5-positive, nicht proliferierende Zellen (LgR5+ / Ki-67-), LgR5-negative, proliferierende Zellen (LgR5- / Ki-67+) und wenige proliferierende, LgR5-positive Zellen (LgR5+ / Ki-67+). Bei der kleinen Subpopulation LgR5-positiver, proliferierender Zellen k{\"o}nnte es sich um Krebsstammzellen handeln. Die proliferierenden, LgR5- negativen Zellen k{\"o}nnen eher mit dem Modell der klonalen Selektion erkl{\"a}rt werden. Unsere Ergebnisse scheinen daher gut zu dem aktuellen Verst{\"a}ndnis der Pathogenese des {\"o}sophagealen Adenokarzinoms zu passen, wobei das Modell der klonalen Selektion mit der Hypothese der Krebsstammzellen kombiniert wird. Eine h{\"o}here LgR5-Expression war in der univariaten Analyse mit einem schlechteren {\"U}berleben assoziiert. Patienten mit einem hohen Prozentsatz an LgR5-positiven Zellen wiesen eine schlechtere Prognose auf verglichen mit Patienten mit einem niedrigeren Prozentsatz LgR5-positiver Zellen. Dieser Zusammenhang gilt f{\"u}r Zellen sowohl im Karzinomgewebe als auch im Barrett-Epithel. Wir haben gezeigt, dass der intestinale Stammzellmarker LgR5 - im Gegensatz zu DCAMKL-1 - im {\"o}sophagealen Adenokarzinom exprimiert wird. Die Expression scheint unabh{\"a}ngig vom Vorhandensein einer Barrett-Mukosa zu sein. M{\"o}glicherweise ist eine h{\"o}here Expression mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Unsere Ergebnisse sind mit einem Modell f{\"u}r die Pathogenese des {\"o}sophagealen Adenokarzinoms vereinbar, das auf Krebsstammzellen basiert. LgR5 k{\"o}nnte dabei helfen, diese zu identifizieren. Das Aufzeigen neuer Ansatzpunkte f{\"u}r zielgerichtete Therapien k{\"o}nnte dabei helfen, neue wirksame Methoden zur Behandlung des {\"o}sophagealen Adenokarzioms zu entwickeln.},
  subject      = {{\"O}sophaguskarzinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoefelmayr2018,
  author    = {H{\"o}felmayr, Andreas},
  title     = {Charakterisierung der Histamin-1-Rezeptorexpression bei der Kanzerogenese des Adenokarzinoms des {\"O}sophagus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159599},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das Adenokarzinom des distalen {\"O}sophagus war ein Tumor von wachsender klinischer Bedeutung, aufgrund eines weitestgehend unerkl{\"a}rten Inzidenzanstiegs bei weißen M{\"a}nnern in der westlichen Welt. Die Karzinogenese folgte einer gut charakterisierten Sequenz histopathologischer Ver{\"a}nderungen, ausgehend von der als Pr{\"a}kanzerose angenommenen Barrett-Metaplasie. Hauptrisikofaktor war der chronisch sch{\"a}digende Effekt von gastro{\"o}sophagealem Reflux, der den zur Karzinogenese f{\"u}hrenden Inflammationsprozess unterhielt, weshalb das Adenokarzinom des distalen {\"O}sophagus auch als weiteres Modell f{\"u}r „Inflammation \& Kanzerogenese" dienen k{\"o}nnte. In der vorliegenden Arbeit wurde die m{\"o}gliche Bedeutung des in der Inflammation bedeutenden Histaminstoffwechsels untersucht. Es wurden 88 Patientenproben des {\"O}sophagus, davon 60 Patienten mit operiertem Adenokarzinom des {\"O}sophagus immunhistochemisch untersucht und mit einem Histamin-1 Rezeptor Antik{\"o}rper gef{\"a}rbt. Die operierten Patienten wurden nachbeobachtet und so die {\"U}berlebenskurven in Abh{\"a}ngigkeit der Histaminrezeptorexpression angefertigt. Ein Stimulationsexperiment unter zeitabh{\"a}ngiger Histamineinwirkung mit einer Adenokarzinomzelllinie des {\"O}sophagus untersuchte den quantitativen Nachweis von Histamin-1 Rezeptor-RNA. Mittels immunhistochemischen F{\"a}rbungen an Adenokarzinomen mit adh{\"a}renter Barrett-Metaplasie vergleichend mit Barrett-Metaplasie aus Probeexzisionen und Plattenepithelkarzinomen zeigte diese Arbeit signifikant eine hohe HRH1-Expression bei adh{\"a}rentem Barrett-{\"O}sophagus im Vergleich zu allen anderen Gruppen. HRH1 war nicht in gesunder Schleimhaut, im Barrett{\"o}sophagus ohne Dysplasie und auch nicht im Plattenepithelkarzinom des {\"O}sophagus nachweisbar. Auch zeigte sich eine Koexpression von HRH1 mit dem etablierten Proliferationsmarker Ki-67 bei Barrett-{\"O}sophagi mit Dysplasie. Eine hohe HRH1-Expression fand sich bevorzugt und statistisch signifikant bei lokal 49 fortgeschrittenen Tumoren (T3, T4), dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (N1-3) und einer schlechten Differenzierung des Tumors (G3/G4). Dies zeigte sich in der Prognose der Patienten: eine hohe HRH1-Expression war mit einer erh{\"o}hten statistisch signifikanten 5-Jahres-Mortalit{\"a}t verbunden. In einem zellkulturellen Stimulationsexperiment ergaben sich erste Hinweise auf eine Suppression der HRH1-Genaktivit{\"a}t unter Histamineinwirkung. Die HRH1-Expression k{\"o}nnte aufgrund der Ergebnisse der Studie durchaus einen klinischen Prognosefaktor f{\"u}r das {\"U}berleben der Patienten darstellen, wobei dies allerdings in der multivariaten Analyse nicht die gesetzte Signifikanzschwelle erreichte.},
  subject      = {Kanzerogenese},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Strulik2021,
  author    = {Strulik, Jonas},
  title     = {Aufbau, Charakterisierung und Validierung eines in vitro Zellkulturmodells des pankreatischen Adenokarzinoms},
  doi       = {10.25972/OPUS-24496},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-244963},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Da in den letzten Jahrzehnten nur geringf{\"u}gige Verbesserungen der {\"U}berlebensraten bei an einem Pankreaskarzinom erkrankten Patienten erzielt wurden, besteht ein dringender klinischer Bedarf f{\"u}r die Entwicklung wirksamer therapeutischer Strategien. Dreidimensionale in vitro Modelle sind f{\"u}r das Screening und die Validierung von Therapeutika essenziell. In der vorliegenden Arbeit konnte mittels der Methoden des Tissue Engineerings ein biolumineszenzbasiertes dreidimensionales in vitro Testsystem des pankreatischen Karzinoms aufgebaut und charakterisiert werden. F{\"u}r die Detektion von LumineszenzIntensit{\"a}ten wurde die pankreatische Krebszelllinie PANC-1 zuvor mit firefly luciferase (FLUC) transduziert. PANC-1 FLUC Zellen wurden auf porziner Pankreasmatrix (PanMa) und D{\"u}nndarmmatrix (SISser) kultiviert, um den Einfluss unterschiedlicher Matrizen auf das Verhalten der Zellen im Tumormodell zu untersuchen. Dar{\"u}ber hinaus wurden in dieser Arbeit die PANC-1 FLUC mit einem Standardtherapeutikum der Pankreaskarzinomtherapie, Gemcitabin, behandelt und die Wirkung mittels biolumineszenbasierter Bildgebung detektiert. Es konnte gezeigt werden, dass die Lumineszenz-Intensit{\"a}t von PANC-1 FLUC Zellen einer bestimmten Zellzahl durch biolumineszenzbasierte Messverfahren zugeordnet werden kann. Weiter wurde nachgewiesen, dass die Extrazellul{\"a}rmatrix einen Einfluss auf die Expression tumorspezifischer Marker hat und PANC-1 FLUC Zellen ein unterschiedlich invasives Wachstum auf organspezifischen Matrizen aufweisen. Die Wirkung von Gemcitabin auf die Tumorzellen kann durch das hier vorgestellte biolumineszenzbasierte Messverfahren detektiert werden. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse sind die Grundlage f{\"u}r die weitere Validierung eines biolumineszenzbasierten dreidimemsionalen in vitro Testystems des pankreatischen Karzinoms f{\"u}r die pr{\"a}klinische Erforschung neuartiger Therapiestrategien.},
  subject      = {Zellkulturmodell},
  language  = {de}
}