@phdthesis{Guethlein2002,
  author    = {G{\"u}thlein, Markus},
  title     = {Ex-Chiral-Pool-Synthese von 5-Aminopiperidylessigs{\"a}uren {\"u}ber eine Tandem-Wittig-1,3-dipolare Cycloaddition},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5207},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es die Tandem-Wittig-1,3-dipolare Cycloaddition auf a-Hydroxyurethanderivate zu {\"u}bertragen und so chirale, nichtracemische b-Amino-piperidylacetatderivaten in m{\"o}glichst hoher Diastereomerenreinheit darzustellen. Diese Aminopiperidinderivate sollten mit 5-Chloro-2-methoxy-4-methylamino-benzoes{\"a}ure gekoppelt werden, um die pharmakologische Wirksamkeit zu testen. Als Ausgangssubstanz wurde L-Pyroglutamins{\"a}ure (59) verwendet. {\"U}ber eine dreistufige literaturbekannte Synthese wurden die beiden Halogenpyrrolidinon-derivate 62 und 63 hergestellt. Diese wurden {\"u}ber SN2-Reaktionen mit Natriumazid zu dem Azidopyrrolidinon 64 umgesetzt und durch die Einf{\"u}hrung einer Boc-Schutzgruppe in die Verbindung 65 {\"u}berf{\"u}hrt. Die Hydroxyurethanderivate 66 erh{\"a}lt man auf zwei unterschiedlichen Wegen. Zum einen auf dem direkten Weg {\"u}ber eine DiBAl-H-Reduktion von 65 und zum anderen {\"u}ber eine Ring{\"o}ffnung von 65 mit Natriummethanolat zu 68 und anschließender DiBAl-H-Reduktion. Mit 66 wurden das erste Mal a-Hydroxyurethanderivate einer Tandem Wittig 1,3-dipolaren Cycloaddition unterworfen. Man erhielt unter Essigs{\"a}urekatalyse ein Produktgemisch aus dem a,b-unges{\"a}ttigten Ester 74, dem Triazolin 75 und dem Diazoester 76. Der isolierte a,b-unges{\"a}ttigte Ester 74 konnte teilweise unter Essigs{\"a}aurekatalyse erneut zu den Cycloadditionsprodukten umgesetzt werden. Die Gleichgewichtseinstellung zwischen dem Triazolin 75 und dem Diazoester 76 konnte mit Triethylamin zugunsten des Diazoesters 76 ver{\"a}ndert werden. Die Wittigreaktion verl{\"a}uft unter thermodynamischer Kontrolle stereoselektiv zum E-konfigurierten a,b-unges{\"a}ttigtem Ester 74. Auch die 1,3-dipolare Cycloaddition verl{\"a}uft in einem {\"a}ußerst hohem Maße diastereoselektiv. Durch 1H-NMR-spektroskopische Untersuchungen konnte man die Konfiguration der Cycloadditionsprodukte mit trans bestimmen. Eine Erkl{\"a}rung f{\"u}r die Stereoselektivit{\"a}t der 1,3-dipolaren Cycloaddition liefert die Betrachtung der sterischen und elektronischen Eigenschaften zweier hypothetischer sesself{\"o}rmiger Konformere des a,b-unges{\"a}ttigten Esters 74. {\"U}ber eine katalytische Hydrierung des Diazoesters 76 konnte man einen sehr guten Zugang zu den trans-konfigurierten Piperidylacetaten 2R-78 etablieren. Das andere Diastereomer 2S-78 sollte nach Stickstoffextrusion aus 76 durch diastereoselektive Hydrierung des vinylogen Urethans 80 erhalten werden. {\"U}berraschenderweise entstand auch hier 2R-78 als Hauptprodukt. 2S-78 konnte nur als Nebenprodukt isoliert werden. {\"U}ber eine reduktive Aminierung konnte man eine Methylgruppe am Ringstickstoff von 2R-78 bzw. 2S-78 einf{\"u}hren und erhielt 2R-81 bzw. 2S-81. Mit Moc2O konnte man die beiden Diastereomere 2R-78 und 2S-78 in die gesch{\"u}tzten Piperidinderivate 2R-82 und 2S-82 {\"u}berf{\"u}hren. Die Moc-gesch{\"u}tzte Verbindung 2R-82 erhielt man außerdem {\"u}ber eine Synthese des Moc-gesch{\"u}tzten Diazoesters 83 und anschließender katalytischen Hydrierung. Nach Abspalten der Boc-Schutzgruppe durch eine Umsetzung der Piperidine 2R-81 bzw. 2S-81 mit methanolischer Salzs{\"a}ure konnte man die Dihydrochloride 2R-87 bzw. 2S-87 isolieren. Die freien Amine 2R-88 bzw. 2S-88 erhielt man nach Aussch{\"u}tteln mit ges{\"a}ttigter Natriumcarbonatl{\"o}sung. Die Piperidylacetate 2R-88 und 2S-88 konnten mit dem Benzoes{\"a}urederivat 79 {\"u}ber eine Amidkopplung verbunden werden. Diese Synthese war sowohl {\"u}ber den von GMEINER benutzten Weg, als auch {\"u}ber die Methode von MOHAPATRA und DATTA erfolgreich. Mit 2R-94 und 2S-94 konnten die ersten Nemonaprid-Analoga, die ein a-Aminopiperidingrundger{\"u}st enthalten, dargestellt werden (Schema 47 und Schema 48). Das Piperidylacetat 2R-88 konnte man mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem Piperidylethanol 99 umsetzten.},
  subject      = {Piperidinderivate},
  language  = {de}
}