@article{EisenhardtSprengerRoeringetal.2016,
  author    = {Eisenhardt, Anja E. and Sprenger, Adrian and R{\"o}ring, Michael and Herr, Ricarda and Weinberg, Florian and K{\"o}hler, Martin and Braun, Sandra and Orth, Joachim and Diedrich, Britta and Lanner, Ulrike and Tscherwinski, Natalja and Schuster, Simon and Dumaz, Nicolas and Schmidt, Enrico and Baumeister, Ralf and Schlosser, Andreas and Dengjel, J{\"o}rn and Brummer, Tilman},
  title     = {Phospho-proteomic analyses of B-Raf protein complexes reveal new regulatory principles},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {7},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {18},
  doi       = {10.18632/oncotarget.8427},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-166529},
  pages     = {26628-26652},
  year      = {2016},
  abstract  = {B-Raf represents a critical physiological regulator of the Ras/RAF/MEK/ERK-pathway and a pharmacological target of growing clinical relevance, in particular in oncology. To understand how B-Raf itself is regulated, we combined mass spectrometry with genetic approaches to map its interactome in MCF-10A cells as well as in B-Raf deficient murine embryonic fibroblasts (MEFs) and B-Raf/Raf-1 double deficient DT40 lymphoma cells complemented with wildtype or mutant B-Raf expression vectors. Using a multi-protease digestion approach, we identified a novel ubiquitination site and provide a detailed B-Raf phospho-map. Importantly, we identify two evolutionary conserved phosphorylation clusters around T401 and S419 in the B-Raf hinge region. SILAC labelling and genetic/biochemical follow-up revealed that these clusters are phosphorylated in the contexts of oncogenic Ras, sorafenib induced Raf dimerization and in the background of the V600E mutation. We further show that the vemurafenib sensitive phosphorylation of the T401 cluster occurs in trans within a Raf dimer. Substitution of the Ser/Thr-residues of this cluster by alanine residues enhances the transforming potential of B-Raf, indicating that these phosphorylation sites suppress its signaling output. Moreover, several B-Raf phosphorylation sites, including T401 and S419, are somatically mutated in tumors, further illustrating the importance of phosphorylation for the regulation of this kinase.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schmidt2004,
  author    = {Schmidt, Enrico},
  title     = {Ein neuer und ungew{\"o}hnlicher Signalweg erlaubt physiologischen Konzentrationen von Erythropoetin mitogene Kinasen in prim{\"a}ren erythroiden Vorl{\"a}uferzellen zu aktivieren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10429},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die Stimulation prim{\"a}rer erythroider Vorl{\"a}uferzellen (PEPs) mit Erythropoetin (Epo) f{\"u}hrt zur Aktivierung der mitogenen Kinasen („extracellular signal-regulated kinases" (Erks) und „mitogen-activated protein kinase/Erk-activating kinases" (MEKs)). Der Mechanismus der Aktivierung war bisher unklar. Mehrere wissenschaftliche Gruppen haben zudem unerwartet herausgefunden, dass eine Verk{\"u}rzung und Mutation des zytoplasmatischen Endes des Epo-Rezeptors (EpoR), welche zum Verlust der Bindungsm{\"o}glichkeiten f{\"u}r verschiedene Signalproteine f{\"u}hrt, anscheinend nur einen geringen Effekt auf das EpoR-Signalsystem hat. Diese Ergebnisse werden durch Viabilit{\"a}t und normaler Erythrozytenzahl von mutierten M{\"a}usen unterst{\"u}tzt. Ein neuer Signalweg, der in biochemischen Studien mit aus menschlichem Nabelschnurblut gewonnenen PEPs gefunden wurde, k{\"o}nnte diese {\"u}berraschenden Ergebnisse erkl{\"a}ren. Wir zeigen zum ersten mal, dass Ras und das Klasse 1b Enzym der Familie der Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K), PI3Kg, nach Stimulation mit einer physiologischen Konzentration von Epo aktiviert werden. {\"U}berraschenderweise kann in PEPs die Epo-induzierte Ras-, MEK- und Erk-Aktivierung durch drei strukturell unterschiedliche PI3K-Inhibitoren blockiert werden. {\"U}berdies ist die Erk-Aktivierung in PEPs unempfindlich gegen{\"u}ber Inhibierung der Raf-Kinasen, wird aber durch Proteinkinase C (PKC)-Inhibitoren unterdr{\"u}ckt. Im Gegensatz dazu ist die durch Stammzellfaktor („stem cell factor" (SCF)) induzierte Erk-Aktivierung empfindlich gegen{\"u}ber Raf-Inhibierung, jedoch unempfindlich gegen{\"u}ber PI3K- und PKC-Inhibitoren. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung von MEKs und Erks in PEPs durch geringe Konzentrationen an Epo nicht durch die klassische Signalkaskade „Src homology 2 domain-containing transforming protein C" (Shc), „growth factor receptor bound protein 2" (Grb2), „son of sevenless" (Sos), Ras, Raf, MEK und Erk erfolgt, sondern durch einen PI3K-abh{\"a}ngigen und Raf-unabh{\"a}ngigen Signalweg, welcher PKC-Aktivit{\"a}t ben{\"o}tigt, reguliert wird.},
  subject      = {Erythropoietin},
  language  = {de}
}