@phdthesis{Feldheim2021,
  author    = {Feldheim, Jonas Alexander},
  title     = {ATF5-Expression und MGMT-Promotormethylierungs{\"a}nderungen in glialen Tumoren},
  doi       = {10.25972/OPUS-24320},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-243208},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die WHO-Klassifikation der Hirntumoren von 2016 ebnete den Weg f{\"u}r molekulare Marker und Therapie-Angriffspunkte. Der Transkriptionsfaktor ATF5 k{\"o}nnte ein solcher sein. Er unterdr{\"u}ckt die Differenzierung von neuronalen Vorl{\"a}uferzellen und wird in Glioblastomen (GBM) {\"u}berexprimiert. Daten zur ATF5-Expression in WHO Grad II Gliomen (LGG) und GBM-Rezidiven sind nur sp{\"a}rlich vorhanden. Daher untersuchten wir 79 GBM, 40 LGG und 10 Normalhirnproben auf ihre ATF5-mRNA- und Proteinexpression mit quantitativer Echtzeit-PCR bzw. Immunhistochemie und verglichen sie mit multiplen, retrospektiv erhobenen klinischen Charakteristika der Patienten. ATF5 war in LGG und GBM verglichen zum Normalhirn sowohl auf mRNA-, als auch Proteinebene {\"u}berexprimiert. Obwohl die ATF5-mRNA-Expression im GBM eine erhebliche Fluktuationsrate zeigte, gab es keine signifikanten Expressionsunterschiede zwischen GBM-Gruppen unterschiedlicher biologischer Wachstumsmuster. ATF5-mRNA korrelierte mit dem Alter der Patienten und invers mit der Ki67-F{\"a}rbung. Kaplan Meier- und Cox-Regressionsanalysen zeigten eine signifikante Korrelation der ATF5-mRNA-Expression mit dem {\"U}berleben nach 12 Monaten sowie dem progressionsfreien {\"U}berleben. Die Methylierung des Promotors der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ist ein etablierter Marker in der Therapie des GBMs. Sie ist mit dem therapeutischen Ansprechen auf Temozolomid und dem {\"U}berleben assoziiert. Uns fielen inzidentell Ver{\"a}nderungen der MGMT-Promotormethylierung auf, woraufhin wir den aktuellen Wissensstand mittels einer ausf{\"u}hrlichen Literatur-Metaanalyse zusammenfassten. Dabei fanden wir Ver{\"a}nderungen der MGMT-Promotormethylierung bei 115 der 476 Patienten. Wir schlussfolgern, dass die ATF5-mRNA-Expression als prognostischer Faktor f{\"u}r das {\"U}berleben der Patienten dienen k{\"o}nnte. Da seine in vitro-Inhibition zu einem selektiven Zelltod von Gliomzellen f{\"u}hrte und wir eine {\"U}berexpression in glialen Tumoren nachweisen konnten, zeigt ATF5 Potential als ubiquit{\"a}res Therapieziel in Gliomen. Zum aktuellen Zeitpunkt ergibt sich keine klare Indikation, den klinischen Standard der MGMT-Teststrategie zu ver{\"a}ndern. Trotzdem k{\"o}nnte eine erneute Testung der MGMT-Promotormethylierung f{\"u}r zuk{\"u}nftige Therapieentscheidungen sinnvoll sein und wir regen an, dass dieses Thema in klinischen Studien weiter untersucht wird.},
  subject      = {Glioblastom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{MuellerRitz2018,
  author    = {M{\"u}ller-Ritz, Johanna},
  title     = {Ver{\"a}nderungen im MGMT-Status von humanen Glioblastomzelllinien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162862},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Aufgrund seiner infausten Prognose und des h{\"a}ufigen Auftretens nimmt das GBM unter den Hirntumoren eine besondere Rolle ein. Viele intrazellul{\"a}re Signalwege und Tumormarker sind bereits gut erforscht und verstanden. Hierzu geh{\"o}rt auch der epigenetisch determinierte Methylierungsgrad des MGMT-Genpromotors. Die Bestimmung des MGMT-Status geh{\"o}rt bei allen Patienten mittlerweile zur Standarddiagnostik, um den Effekt der Radiochemotherapie auf den Tumor zu prognostizieren. Ist der MGMT-Genpromotor unmethyliert, haben alkylierende Substanzen wie TMZ nur einen geringen Effekt auf die Tumorzellen. Solche Patienten profitieren kaum von der Standardtherapie nach dem Stupp-Schema. Es sind jedoch F{\"a}lle aufgetreten, bei denen sich der Methylierungsgrad des MGMT-Genpromotors im Behandlungsverlauf der Patienten ver{\"a}ndert hat. Aufgrund dessen untersuchte ich in meiner Arbeit, ob man {\"A}nderungen im MGMT-Genmethylierungsstatus und in der MGMT-Genexpression auf mRNA-und Proteinebene unter Nachahmung der Standardtherapie experimentell ausl{\"o}sen kann. Mit den verwendeten Versuchsans{\"a}tzen konnte ich in der Zellkultur keine Ver{\"a}nderungen feststellen. Lediglich auf mRNA-Ebene konnte nach 5 Tagen fraktionierter Bestrahlung bei der methylierten Zelllinie U87 eine leichte Steigerung der MGMT-mRNA-Expression verzeichnet werden. Diese Expressionssteigerung stand allerdings nicht im Zusammenhang mit einer {\"A}nderung des MGMT-Methylierungsstatus und spiegelte sich auch nicht auf Proteinebene wider. Dieses Ergebnis l{\"a}sst weitere Forschungen in die Richtung der therapieinduzierten {\"A}nderungen am MGMT-Genpromotor sinnvoll erscheinen, um letztendlich die Therapie am Patienten effektiver und individueller zu gestalten und das mediane {\"U}berleben sowie dieLebensqualit{\"a}t unter der Behandlung vor allem f{\"u}r Patienten mit unmethyliertem MGMT-Genpromotor zu verbessern.},
  subject      = {MGMT},
  language  = {de}
}