@phdthesis{Beck2022,
  author    = {Beck, Wiebke},
  title     = {Effektivit{\"a}t einer Mitotanemonotherapie beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-28949},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-289493},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Das fortgeschrittene Nebennierenkarzinom stellt Mediziner:innen im klinischen Alltag mit seinem aggressiven Verhalten vor eine große therapeutische Herausforderung. Bisher nimmt Mitotane die zentrale Rolle der medikament{\"o}sen Tumortherapie ein. Obwohl es seit {\"u}ber 60 Jahren im Einsatz ist, wurde die Frage der Effektivit{\"a}t einer Monotherapie im fortgeschrittenen Stadium in der Literatur bisher nur wenig untersucht. Daher wurden in dieser retrospektiven Studie Daten von 127 Patient:innen aus dem deutschen Nebennierenkarzinomregister untersucht, welche eine Mitotanemonotherapie bei Erst/- Rezidivdiagnose eines fortgeschrittenen ACC erhielten. Anhand dieses Datensatzes wurde die Ansprechrate, das progressionsfreie und Gesamt{\"u}berleben mithilfe der Kaplan- Meier- Methode ermittelt. Dar{\"u}ber hinaus wurde der Versuch einer Definition potenzieller Pr{\"a}diktoren f{\"u}r ein verbessertes Ansprechen mittels Cox- Regressionsanalyse unternommen. Insgesamt wurde bei 26 Patient:innen (20,5\%) ein objektives Ansprechen erzielt, von denen 3 Patient:innen eine komplette und 23 Patient:innen eine partielle Remission erreichten. Bei 32 weiteren Patient:innen (25,2\%) wurde eine Stabilisierung der Erkrankung verzeichnet. Das progressionsfreie {\"U}berleben lag im Median bei 4,1 Monaten, das mediane Gesamt{\"u}berleben betrug 18,5 Monate. In der multivariaten Cox- Regressionsanalyse konnten zwei wesentliche, unabh{\"a}ngige Faktoren identifiziert werden: Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast (definiert als <10 L{\"a}sionen) scheinen im Vergleich zu Patient:innen mit einer h{\"o}heren Tumorlast von der Therapie hinsichtlich des progressionsfreien {\"U}berlebens (HR:0,51; 95\%-CI:0,33-0,79; p=0,02) und Gesamt{\"u}berlebens (HR:0,59; 95\%-CI: 0,30-0,91; p=0,017) besser zu profitieren. Interessanterweise zeigen Patient:innen, die Mitotane erst zum Zeitpunkt eines Sp{\"a}trezidivs (>360 Tage nach Erstdiagnose) erhalten haben, ein deutlich besseres Ansprechen im Vergleich zu Patient:innen, welche Mitotane unmittelbar nach Erstdiagnose erhielten: Es zeigte sich ein verl{\"a}ngertes progressionsfreies {\"U}berleben (HR: 0,35; 95\%-CI: 0,23-0,55; p=0,001) und Gesamt{\"u}berleben (HR: 0,34; 95\%-CI: 0,22-0,52; p=0,001). In der weiteren Analyse zeigte sich, dass sich ein Mitotanespiegel von >14mg/l g{\"u}nstig auf ein verbessertes Gesamt{\"u}berleben auswirkt. Zusammenfassend zeigt unsere bisher weltweit gr{\"o}ßte zu diesem Thema durchgef{\"u}hrte Studie, dass eine Mitotanemonotherapie unter bestimmten Voraussetzungen zu sehr guten Ergebnissen f{\"u}hren kann: Dabei scheinen Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast und dem sp{\"a}ten Beginn einer Mitotanetherapie besonders geeignet f{\"u}r diese Therapiemodalit{\"a}t zu sein, w{\"a}hrend man Patient:innen mit Metastasen bei Erstdiagnose bzw. einer hohen Tumorlast zum Zeitpunkts des Rezidivs besser direkt mit einer Kombination aus Mitotane plus zytotoxischer Chemotherapie behandelt.},
  subject      = {Nebennierenrinde},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jung2022,
  author    = {Jung, Maria Jasmin},
  title     = {Schilddr{\"u}senfunktionsst{\"o}rungen unter Therapie mit Mitotane},
  doi       = {10.25972/OPUS-29152},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-291529},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Das Nebennierenkarzinom ist ein sehr selten auftretender Tumor. Mitotane ist derzeit das einzige zugelassene Medikament zur adjuvanten und palliativen Behandlung von betroffenen Patienten. Eine h{\"a}ufig beobachtete Nebenwirkung ist die Ver{\"a}nderung des Schilddr{\"u}senstoffwechsels. Mithilfe des Nebennierenkarzinomregisters ENSAT konnten in die vorliegende Arbeit 129 Patienten eingeschlossen und deren Patientendaten retrospektiv ausgewertet werden. Somit konnte insbesondere die Frage des ver{\"a}nderten Schilddr{\"u}senstoffwechsels in den Patientengruppen ohne Schilddr{\"u}senmedikation und mit Medikation untersucht und ein m{\"o}glicher Einfluss der Einnahme von Levothyroxin beantwortet werden. Bei der Auswertung der Patientendaten zeigte sich, dass eine isolierte fT4-Erniedrigung in beiden Patientengruppen sehr h{\"a}ufig auftritt (Gruppe ohne Schilddr{\"u}sen-Medikamente 60 \%; Gruppe mit Schilddr{\"u}senmedikamenten 57 \%). Bei Auswertung der fT4-Werte war auff{\"a}llig, dass Patienten mit einer erniedrigten fT4-Stoffwechsellage unter Mitotanetherapie, schon vor Therapiebeginn signifikant niedrigere Ausgangswerte aufwiesen (Patientengruppe mit Schilddr{\"u}senmedikation 18,3 pmol/l vs. 15,65 pmol/l; Patientengruppe ohne Schilddr{\"u}senmedikation 17,3 pmol/l vs. 14,75 pmol/l). Unter Mitotanetherapie konnte sowohl in den Gruppen mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage, als auch ohne isoliert erniedrigtes fT4 ein Absinken des fT4-Wertes beobachtet werden. Jedoch kam es nicht in jedem Fall zu einer {\"A}nderung des Schilddr{\"u}senstoffwechsels mit der Stoffwechsellage „erniedrigtes fT4". TSH und fT3 zeigten keine signifikante Ver{\"a}nderung in beiden Patientenkollektiven unter Mitotanetherapie. Da der Mitotanespiegel nur mit geringer, bzw. keiner Effektst{\"a}rke mit dem fT4-Wert korrelierte, kann mithilfe der H{\"o}he der Mitotaneplasmakonzentration keine definitive Vorhersage zur Entwicklung des fT4-Wertes gemacht werden. Mithilfe eines In-vitro-Experimentes konnte widerlegt werden, dass isoliert erniedrigtes fT4 aufgrund eines messtechnischen Fehlers im Labor entsteht. Eine durchgef{\"u}hrte, kontrollierte Levothyroxin-Gabe bei Patienten mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage zeigte, dass bei regelm{\"a}ßiger Kontrolle der Schilddr{\"u}senparameter und individueller Levothyroxin-Dosisanpassung eine Normalisierung des Schilddr{\"u}senfunktionsstoffwechsels in 71 \% erreicht werden konnte. Ein allgemeiner Behandlungsstandard konnte nicht erkannt werden, da der Bedarf an Levothyroxin sehr unterschiedlich war. Eine Anfangsdosis von 50 µg scheint empfehlenswert und sollte anschließend abh{\"a}ngig von den Laborwerten in den Verlaufskontrollen angepasst werden. Nach wie vor ist der Pathomechanismus, welcher zur isolierten fT4-Erniedrigung f{\"u}hrt, nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt. Am wahrscheinlichsten erscheint eine Induktion von TBG durch Mitotane. Insgesamt zeigt diese Arbeit erstmals in einer großen Kohorte, wenn auch mit eingeschr{\"a}nkter Aussagekraft aufgrund der retrospektiven Erhebung, die H{\"a}ufigkeit und Art und Weise der Ver{\"a}nderungen von Schilddr{\"u}senfunktionstests unter einer Mitotanetherapie und erm{\"o}glicht so bei behandelnden {\"A}rzten eine genauere Einsch{\"a}tzung der Relevanz dieser Nebenwirkung.},
  subject      = {Carcinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Other2022,
  author    = {Other, Katharina},
  title     = {Expression des Chemokinrezeptors CCR7 in normalen, benignen und malignen Nebennierengeweben und seine Auswirkung auf den Krankheitsverlauf beim Nebennierenkarzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-25193},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251934},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die Bindung des Chemokinrezeptors CCR7 mit seinen Liganden CCL19 und CCL21 initiiert neben immunmodulatorischen auch antiapoptotische Effekte und beeinflusst die Geschwindigkeit der Zellmigration. Ein Zusammenhang zwischen CCR7-Expression und Lymphknotenmetastasierung sowie Gesamt{\"u}berleben ist f{\"u}r verschiedene Tumor-Entit{\"a}ten dokumentiert. In der vorliegenden Arbeit wird erstmalig die CCR7-Expression in der Nebenniere, bei Nebennierenadenomen (ACA) und beim Nebennierenkarzinom (ACC) untersucht. Methoden: Es wurden insgesamt 252 Nebennierengewebe (ACC n=128, ACC-Metastasen n=61, ACA n=59, normale Nebennieren n=4) mittels immunhistochemischer F{\"a}rbung und 37 Gewebe (ACC n=9, ACA n=24, normale Nebennieren n=4) mittels quantitativer real-time PCR auf CCR7-Expression hin untersucht. Anschließend wurden die Beziehungen zwischen CCR7-Level (dargestellt durch einen semiquantitativen H-Score) und ACC-Metastasierung, dem Gesamt- und progressionsfreien {\"U}berleben der Patienten und verschiedenen klinischen bzw. histopathologischen Parametern wie ENSAT-Stadium, Hormonsekretion und Ki67-Index analysiert. Ergebnisse: CCR7 konnte in allen untersuchten Nebennierengeweben in unterschiedlicher Intensit{\"a}t nachgewiesen werden. In der gesunden Nebenniere fand sich eine starke CCR7-Expression in den {\"a}ußeren Rindenzonen und dem Nebennierenmark. In den ACA zeigten sich vor allem in endokrin-inaktiven Adenomen (EIA, H-Score 2.4) und cortisolproduzierenden Adenomen (CPA, H-Score 2.3) hohe CCR7-Werte. EIA wiesen damit signifikant h{\"o}here CCR7-Level verglichen mit ACC und aldosteronproduzierenden Adenomen (APA) auf, deren H-Score bei 1.8 bzw. 1.3 lagen. CPA hatten eine signifikante h{\"o}here CCR7-Expression als APA (p<0.005). Bei den Nebennierenkarzinomen fand sich ein signifikanter Unterschied zwischen der CCR7-Membran-Expression von Lymphknotenmetastasen und den Prim{\"a}rtumoren (H-Score: 2.5 vs. 1.8; p<0.001), sowie zwischen Lymphknotenmetastasen und Lokalrezidiven (H-Score: 2.5 vs. 1.6; p<0.001) und Lymphknotenmetastasen und Lungenmetastasen (H-Score: 2.5 vs. 1.7; p=0.03). Hinweise f{\"u}r eine Korrelation zwischen CCR7-Expression und der Tumorgr{\"o}ße, der Hormonproduktion oder verschiedener Prognosefaktoren (ENSAT-Stadium, Weiss-Score, Ki67-Index) fanden sich nicht. Patienten mit Lymphknotenmetastasen bei Diagnose des ACC wiesen in ihren Prim{\"a}rtumoren signifikant h{\"o}here CCR7-Level auf als Patienten ohne Lymphknotenmetastasen (H-Score Mittelwert: 2.1 vs. 1.7; p=0.02). Die CCR7-Expression hatte in diesem Patientenkollektiv keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamt- oder das progressionsfreie {\"U}berleben. In der Tendenz erlitten Patienten mit hoher CCR7-Expression einen fr{\"u}heren Tumorprogress. Schlussfolgerung: CCR7 ist regelhaft in den unterschiedlichen Nebennierengeweben exprimiert. Entsprechend der Beobachtungen bei anderen Karzinomerkrankungen, war eine hohe CCR7-Expression mit tendenziell k{\"u}rzerer progressionsfreier Zeit und einer fr{\"u}hen Lymphknotenmetastasierung assoziiert. Um zu kl{\"a}ren, welche weitere Rolle CCR7 in der gesunden Nebenniere und den Nebennierentumoren spielt, sind weitere Untersuchungen notwendig.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Buentemeyer2017,
  author    = {B{\"u}ntemeyer, Tjark-Ole},
  title     = {Wertigkeit der Leberresektion bei Metastasen des Nebennierenkarzinoms - Analyse anhand des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155743},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Patienten mit einem hepatisch metastasierten Nebennierenkarzinom und ohne Hinweise auf extrahepatische Tumormanifestationen profitieren von einer Operation im Hinblick auf das Gesamt{\"u}berleben. Dies gilt sowohl f{\"u}r synchron- als auch f{\"u}r metachron metastasierte Patienten.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dexneit2014,
  author    = {Dexneit, Thomas},
  title     = {Regulatorische T-Zellen und Glukokortikoide - bei Gesunden und bei Nebennierenkarzinompatienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116522},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Das Nebennierenkarzinom ist eine seltene Erkrankung mit einer limitierten Prognose. Bei zahlreichen Tumorentit{\"a}ten wurde gezeigt, dass das Immunsystem entscheidenden Einfluss auf den Erkrankungsverlauf und die Prognose hat. Aufgrund der geringen Pr{\"a}valenz gab es entsprechende Studien beim Nebennierenkarzinom bisher nicht. Dabei lag die Vermutung nahe, dass die Interaktion Tumor - Immunsystem beim Nebennierenkarzinom besonders ausgepr{\"a}gt ist, da dieses h{\"a}ufig Glukokortikoide sezerniert, die bekanntermaßen stark die unterschiedlichen Immunzellen beeinflussen. Im ersten Teil der Arbeit zeigte sich, dass Patienten mit Nebennierenkarzinom (n=163) im Vergleich zu gesunden Probanden (n=19) eine signifikant erh{\"o}hte Frequenz regulatorischer T-Zellen im peripheren Blut aufweisen (9,25\% vs. 4,4\%). Das Ausmaß des Glukokortikoid-Exzesses dagegen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Anzahl dieser Immunzellen. Bezogen auf die Prognose war eine gr{\"o}ßere Anzahl regulatorischer T-Zellen im Blut mit einer schlechteren Prognose beim Nebennierenkarzinom assoziiert (HR f{\"u}r Tod: 1,8854 (95\% CI 1,088-3,158), p=0,023). Bei der Analyse des Tumorimmuninfiltrats (n=58) zeigte sich, dass Nebennierenkarzinome, ihre Rezidive und Metastasen durch CD8 positive zytotoxische T-Zellen, CD4 positive T-Helfer-Zellen, FoxP3 positive regulatorische T-Zellen und CD209 positive dendritische Zellen infiltriert werden. Insgesamt ist die Anzahl der Immunzellen im Tumor allerdings als relativ gering anzusehen. In der Korrelation des Immuninfiltrats mit dem Gesamt- und Rezidiv-freien {\"U}berleben zeigten sich keine signifikanten Ergebnisse. Es zeigte sich lediglich bei den T-Helferzellen ein leichter Trend zu einem l{\"a}ngeren {\"U}berleben, je gr{\"o}ßer das Immuninfiltrat war (HR f{\"u}r Tod 0,63 (95\% CI: 0,305-1,291), p=0,205). Im zweiten Teil der Arbeit wurde speziell die Rolle von Glukokortikoiden in vivo auf regulatorische T-Zellen untersucht. Hierbei zeigte sich in einem Mausmodell, entgegen der Hypothese, dass Glukokortikoide Treg induzieren, dass die Behandlung gesunder M{\"a}use mit Dexamethason zu einem dosisabh{\"a}ngigen Abfall der absoluten Zahl der regulatorischen T-Zellen f{\"u}hrte (z. B. im Blut nach 3 Tagen: 1,3x104 in der 0,8 mg/kg Kohorte vs. 0,07x104 in der 100 mg/kg Kohorte), und sich dies auch bei der relativen Zahl der FOXP3-positiven T-Zellen best{\"a}tigte. {\"A}hnlich fielen dann auch die Ergebnisse bei immunkompetenten Menschen aus. Hierbei kam es durch die 14-t{\"a}gige Steroidgabe zwar zu einer milden T-Zell-Lymphozytose, allerdings war keine relevante Ver{\"a}nderung der Anzahl der zirkulierenden regulatorischen T-Zellen zu erkennen; insbesondere kein Anstieg der Selben (z. B. Anteil der FOXP3-positiven T-Zellen 4,0\% vs. 3,4\%; p<0.05). Damit widerlegen diese in vivo Daten die weitl{\"a}ufige Vermutung, dass eine kurzfristige Glukokortikoid-Gabe zu einer Induktion von regulatorischen T-Zellen f{\"u}hrt. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass - wie bei anderen Tumoren auch - regulatorische T-Zellen bei Patienten mit Nebennierenkarzinom geh{\"a}uft vorkommen. Allerdings spielt hierbei der Glukokortikoid-Exzess der Tumore scheinbar keine wesentliche Rolle. Diese fehlende Interaktion zwischen den Steroiden und dieser Immunzell-Subpopulation best{\"a}tigt sich dann auch bei den in vivo Arbeiten an gesunden M{\"a}usen und Menschen. Aus diesem Grund ist der Einfluss von Glukokortikoiden auf regulatorische T-Zellen zumindest teilweise neu zu bewerten.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Erdogan2012,
  author    = {Erdogan, Ilknur},
  title     = {Evaluation der unterschiedlichen Therapieoptionen beim Rezidiv eines Nebennierenkarzinoms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-78506},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Rezidive eines Nebennierenkarzinoms sind trotz vermeintlich kompletter Tumorresektion im Verlauf der Tumorerkrankung h{\"a}ufig. In der Literatur ist der Stellenwert einer Rezidivoperation bis dato jedoch nicht gut untersucht. Daher wurde in dieser retrospektiven Studie aus den Daten des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers der Einfluss der unterschiedlichen Behandlungen eines Rezidivs auf den weiteren Erkrankungsverlauf bei 154 Patienten untersucht, die nach makroskopisch kompletter Resektion des Primarius im Verlauf ein Rezidiv entwickelt hatten. Das progressionsfreie {\"U}berleben und das Gesamt{\"u}berleben nach dem Rezidiv wurden mittels Kaplan-Meier-Methode ermittelt. Prognosefaktoren wurden mit Hilfe von der Cox-Regressionsanalyse berechnet. Insgesamt wurden 101 Patienten am Rezidiv operiert und 99 Patienten haben (teils zus{\"a}tzlich) eine medikament{\"o}se Therapie erhalten. Im Laufe der Nachsorge kam es bei 144 (94\%) Patienten zu einem Rezidiv bzw. Tumorprogress (im Median nach einer Zeitspanne von 6 Monaten (1-144 Monate)). In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse wurden als Prognosefaktoren Alter, Zeitspanne bis zum Rezidiv, Lokalisation, Anzahl der L{\"a}sionen, der Resektionsstatus bei der Rezidivoperation und zus{\"a}tzliche Therapien einbezogen. Hierbei zeigte sich, dass nur zwei Faktoren unabh{\"a}ngig von den anderen einen signifikanten Einfluss auf die Prognose hatten: die Zeitspanne bis zum ersten Rezidiv und der Resektionsstatus der Rezidivoperation. So hatten Patienten, deren Rezidiv mehr als 12 Monate nach der Erstoperation auftrat ein deutlich niedrigeres adjustiertes Risiko f{\"u}r ein erneutes Rezidiv bzw. Progress als Patienten mit einem fr{\"u}heren Rezidiv (HR 0,56 (95\% CI 0,39-0,79); p<0.001). {\"A}hnlich war das Rezidivrisiko bei den Patienten, bei denen eine komplette Resektion erzielt werden konnte deutlich geringer als bei den nicht operierten nur medikament{\"o}s behandelten Patienten (HR 0,40 (95\% CI 0,17-0,92); p=0,031). Bez{\"u}glich des {\"U}berlebens nach dem Rezidiv war die Risikoreduktion dieser zwei Prognosefaktoren noch deutlicher: War die Zeitspanne bis zum ersten Rezidiv {\"u}ber 12 Monate, lag die Hazard Ratio f{\"u}r den Nebennierenkarzinom-bedingten Tod bei 0,31 (95\% CI 0,20-0,47; p<0,001) und bei der R0-Resektion bei 0,33 (95\%CI 0,11-0,96; p=0,042), so dass hier jeweils das Risiko, am NN-Ca zu versterben, um ca. 70\% reduziert war. In der homogeneren Subgruppenanalyse aller potentiell resektablen Patienten (n=68) zeigte sich in der multivariaten Auswertung ein {\"a}hnliches Ergebnis. Eine RX/R1-Resektion wies im Vergleich zur R0-Resektion ein 2-fach und eine R2-Resektion ein 3-fach h{\"o}heres Risiko eines erneuten Rezidivs auf. Eine R2-Resektion erh{\"o}hte das Sterberisiko durch das Tumorleiden um das 2,8-fache. Die mit Abstand beste Prognose hatten die Patienten, die ihr erstes Rezidiv sp{\"a}ter als 12 Monate nach der Erstoperation entwickelten und dann komplett reseziert (R0-Resektion) werden konnten. Diese 22 Patienten hatten ein medianes progressionsfreies {\"U}berleben von 24 Monate (3-220 Monate) und ein medianes Gesamt{\"u}berleben von 58 Monaten (18-220 Monaten). 5 Patienten davon waren zum Zeitpunkt der aktuellen Analyse sogar noch rezidivfrei. Schlussfolgernd l{\"a}sst sich sagen, dass in der vorliegenden Arbeit die beiden aussagekr{\"a}ftigsten Pr{\"a}diktoren f{\"u}r die Prognose nach Rezidiv die Zeitspanne bis zum Rezidiv und die komplette Resektabilit{\"a}t sind. Unsere Daten legen nahe, dass Patienten mit Sp{\"a}trezidiv eine Rezidiv-Operation erhalten sollten, wenn pr{\"a}operativ eine vollst{\"a}ndige Resektion m{\"o}glich erscheint. Wenn sich ein Fr{\"u}hrezidiv (<12 Monate) entwickelt oder eine in-sano-Resektion pr{\"a}operativ nicht m{\"o}glich erscheint, profitieren diese Patienten von einer Rezidiv-Operation wahrscheinlich eher nicht.},
  subject      = {Nebennierenkarzinom},
  language  = {de}
}