@phdthesis{Buckel2012,
  author    = {Buckel, Lisa},
  title     = {Evaluating the combination of oncolytic vaccinia virus and ionizing radiation in therapy of preclinical glioma models},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85309},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Glioblastoma multiforme (GBM) represents the most aggressive form of malignant brain tumors and remains a therapeutically challenge. Intense research in the field has lead to the testing of oncolytic viruses to improve tumor control. Currently, a variety of different oncolytic viruses are being evaluated for their ability to be used in anti-cancer therapy and a few have entered clinical trials. Vaccinia virus, is one of the viruses being studied. GLV-1h68, an oncolytic vaccinia virus engineered by Genelux Corporation, was constructed by insertion of three gene cassettes, RUC-GFP fusion, β-galactosidase and β- glucuronidase into the genome of the LIVP strain. Since focal tumor radiotherapy is a mainstay for cancer treatment, including glioma therapy, it is of clinical relevance to assess how systemically administered oncolytic vaccinia virus could be combined with targeted ionizing radiation for therapeutic gain. In this work we show how focal ionizing radiation (IR) can be combined with multiple systemically delivered oncolytic vaccinia virus strains in murine models of human U-87 glioma. After initial experiments which confirmed that ionizing radiation does not damage viral DNA or alter viral tropism, animal studies were carried out to analyze the interaction of vaccinia virus and ionizing radiation in the in vivo setting. We found that irradiation of the tumor target, prior to systemic administration of oncolytic vaccinia virus GLV-1h68, increased viral replication within the U-87 xenografts as measured by viral reporter gene expression and viral titers. Importantly, while GLV-1h68 alone had minimal effect on U-87 tumor growth delay, IR enhanced GLV-1h68 replication, which translated to increased tumor growth delay and mouse survival in subcutaneous and orthotopic U-87 glioma murine models compared to monotherapy with IR or GLV-1h68. The ability of IR to enhance vaccinia replication was not restricted to the multi-mutated GLV-1h68, but was also seen with the less attenuated oncolytic vaccinia, LIVP 1.1.1. We have demonstrated that in animals treated with combination of ionizing radiation and LIVP 1.1.1 a strong pro-inflammatory tissue response was induced. When IR was given in a more clinically relevant fractionated scheme, we found oncolytic vaccinia virus replication also increased. This indicates that vaccinia virus could be incorporated into either larger hypo-fraction or more conventionally fractionated radiotherapy schemes. The ability of focal IR to mediate selective replication of systemically injected oncolytic vaccinia was demonstrated in a bilateral glioma model. In mice with bilateral U-87 tumors in both hindlimbs, systemically administered oncolytic vaccinia replicated preferentially in the focally irradiated tumor compared to the shielded non- irradiated tumor in the same mouse We demonstrated that tumor control could be further improved when fractionated focal ionizing radiation was combined with a vaccinia virus caring an anti-angiogenic payload targeting vascular endothelial growth factor (VEGF). Our studies showed that following ionizing radiation expression of VEGF is upregulated in U-87 glioma cells in culture. We further showed a concentration dependent increase in radioresistance of human endothelial cells in presence of VEGF. Interestingly, we found effects of vascular endothelial growth factor on endothelial cells were reversible by adding purified GLAF-1 to the cells. GLAF-1 is a single- chain antibody targeting human and murine VEGF and is expressed by oncolytic vaccinia virus GLV-109. In U-87 glioma xenograft murine models the combination of fractionated ionizing radiation with GLV-1h164, a vaccinia virus also targeting VEGF, resulted in the best volumetric tumor response and a drastic decrease in vascular endothelial growth factor. Histological analysis of embedded tumor sections 14 days after viral administration confirmed that blocking VEGF translated into a decrease in vessel number to 30\% of vessel number found in control tumors in animals treated with GLV-164 and fractionated IR which was lower than for all other treatment groups. Our experiments with GLV-1h164 and fractionated radiotherapy have shown that in addition to ionizing radiation and viral induced tumor cell destruction we were able to effectively target the tumor vasculature. This was achieved by enhanced viral replication translating in increased levels of GLAF-2 disrupting tumor vessels as well as the radiosensitization of tumor vasculature to IR by blocking VEGF. Our preclinical results have important clinical implications of how focal radiotherapy can be combined with systemic oncolytic viral administration for highly aggressive, locally advanced tumors with the potential, by using a vaccinia virus targeting human vascular endothelial growth factor, to further increase tumor radiation sensitivity by engaging the vascular component in addition to cancer cells.},
  subject      = {Gliom},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Herrmann2013,
  author    = {Herrmann, Christian},
  title     = {Robotic Motion Compensation for Applications in Radiation Oncology},
  isbn      = {978-3-923959-88-4},
  doi       = {10.25972/OPUS-6727},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-79045},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Aufgrund vieler Verbesserungen der Behandlungsmethoden im Laufe der letzten 60 Jahre, erlaubt die Strahlentherapie heutzutage pr{\"a}zise Behandlungen von statischen Tumoren. Jedoch birgt die Bestrahlung von sich bewegenden Tumoren noch große Herausforderungen in sich, da bewegliche Tumore oft den Behandlungsstrahl verlassen. Dabei reduziert sich die Strahlendosis im Tumor w{\"a}hrend sich diese im umliegenden gesunden Gewebe erh{\"o}ht. Diese Forschungsarbeit zielt darauf ab, die Grenzen der Strahlentherapie zu erweitern, um pr{\"a}zise Behandlungen von beweglichen Tumoren zu erm{\"o}glichen. Der Fokus der Arbeit liegt auf der Erstellung eines Echtzeitsystems zur aktiven Kompensation von Tumorbewegungen durch robotergest{\"u}tzte Methoden. W{\"a}hrend Behandlungen befinden sich Patienten auf einer Patientenliege, mit der statische Lagerungsfehler vor Beginn einer Behandlung korrigiert werden. Die in dieser Arbeit verwendete Patientenliege "HexaPOD" ist ein paralleler Manipulator mit sechs Freiheitsgraden, der große Lasten innerhalb eines eingeschr{\"a}nkten Arbeitsbereichs pr{\"a}zise positionieren kann. Obwohl der HexaPOD urspr{\"u}nglich nicht f{\"u}r dynamische Anwendungen konzipiert wurde, wird dieser f{\"u}r eine dauerhafte Bewegungskompensation eingesetzt, in dem Patienten so bewegt werden, dass Tumore pr{\"a}zise im Zentralstrahl w{\"a}hrend der Dauer einer gesamten Behandlung verbleiben. Um ein echtzeitf{\"a}higes Kompensationssystem auf Basis des HexaPODs zu realisieren, muss eine Reihe an Herausforderungen bew{\"a}ltigt werden. Echtzeitaspekte werden einerseits durch die Verwendung eines harten Echtzeitbetriebssystems abgedeckt, andererseits durch die Messung und Sch{\"a}tzung von Latenzzeiten aller physikalischen Gr{\"o}ßen im System, z.B. Messungen der Tumor- und Atemposition. Neben der konsistenten und durchg{\"a}ngigen Ber{\"u}cksichtigung von akkuraten Zeitinformation, werden alle software-induzierten Latenzen adaptiv ausgeglichen. Dies erfordert Vorhersagen der Tumorposition in die nahe Zukunft. Zahlreiche Pr{\"a}diktoren zur Atem- und Tumorpositionsvorhersage werden vorgeschlagen und anhand verschiedenster Metriken evaluiert. Erweiterungen der Pr{\"a}diktionsalgorithmen werden eingef{\"u}hrt, die sowohl Atem- als auch Tumorpositionsinformationen fusionieren, um Vorhersagen ohne explizites Korrelationsmodell zu erm{\"o}glichen. Die Vorhersagen bestimmen den zuk{\"u}nftigen Bewegungspfad des HexaPODs, um Tumorbewegungen zu kompensieren. Dazu werden verschiedene Regler entwickelt, die eine Trajektorienverfolgung mit dem HexaPOD erm{\"o}glichen. Auf der Basis von linearer und nicht-linearer dynamischer Modellierung des HexaPODs mit Methoden der Systemidentifikation, wird zun{\"a}chst ein modellpr{\"a}diktiver Regler entwickelt. Ein zweiter Regler wird auf Basis einer Annahme {\"u}ber das Arbeitsprinzip des internen Reglers im HexaPOD entworfen. Schließlich wird ein dritter Regler vorgeschlagen, der beide vorhergehenden Regler miteinander kombiniert. F{\"u}r jeden dieser Regler werden vergleichende Ergebnisse aus Experimenten mit realer Hardware und menschlichen Versuchspersonen pr{\"a}sentiert und diskutiert. Dar{\"u}ber hinaus wird die geeignete Wahl von freien Parametern in den Reglern vorgestellt. Neben einer pr{\"a}zisen Verfolgung der Referenztrajektorie spielt der Patientenkomfort eine entscheidende Rolle f{\"u}r die Akzeptanz des Systems. Es wird gezeigt, dass die Regler glatte Trajektorien realisieren k{\"o}nnen, um zu garantieren, dass sich Patienten wohl f{\"u}hlen w{\"a}hrend ihre Tumorbewegung mit Genauigkeiten im Submillimeterbereich ausgeglichen wird. Gesamtfehler werden im Kompensationssystem analysiert, in dem diese zu Trajektorienverfolgungsfehlern und Pr{\"a}diktionsfehlern in Beziehung gesetzt werden. Durch Ausnutzung von Eigenschaften verschiedener Pr{\"a}diktoren wird gezeigt, dass die Startzeit des Systems bis die Verfolgung der Referenztrajektorie erreicht ist, wenige Sekunden betr{\"a}gt. Dies gilt insbesondere f{\"u}r den Fall eines initial ruhenden HexaPODs und ohne Vorwissen {\"u}ber Tumorbewegungen. Dies zeigt die Eignung des Systems f{\"u}r die sehr kurz fraktionierten Behandlungen von Lungentumoren. Das Tumorkompensationssystem wurde ausschließlich auf Basis von klinischer Standard-Hardware entwickelt, die in vielen Behandlungsr{\"a}umen zu finden ist. Durch ein einfaches und flexibles Design k{\"o}nnen Behandlungsr{\"a}ume in kosteneffizienter Weise um M{\"o}glichkeiten der Bewegungskompensation erg{\"a}nzt werden. Dar{\"u}ber hinaus werden aktuelle Behandlungsmethoden wie intensit{\"a}tsmodulierte Strahlentherapie oder Volumetric Modulated Arc Therapy in keiner Weise eingeschr{\"a}nkt. Aufgrund der Unterst{\"u}tzung verschiedener Kompensationsmodi kann das System auf alle beweglichen Tumore angewendet werden, unabh{\"a}ngig davon ob die Bewegungen vorhersagbar (Lungentumore) oder nicht vorhersagbar (Prostatatumore) sind. Durch Integration von geeigneten Methoden zur Tumorpositionsbestimmung kann das System auf einfache Weise zur Kompensation von anderen Tumoren erweitert werden.},
  subject      = {Robotik},
  language  = {en}
}