@phdthesis{Behnke2023,
  author    = {Behnke, Jennifer Kim},
  title     = {Charakterisierung der Krankheitsprogression im genetischen hm\(^2\)α-SYN-39 Mausmodell des Morbus Parkinson},
  doi       = {10.25972/OPUS-30204},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302040},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde die Krankheitsprogression im Parkinson-Mausmodell hm2α-SYN-39 mit zunehmendem Alter charakterisiert. Die M{\"a}use wurden in 4 Altersgruppen (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 Monate) mit motorischen Verhaltenstests auf einen Parkinson-Ph{\"a}notyp untersucht. Zudem erfolgten Untersuchungen des dopaminergen Systems zur Detektion von neurochemischen Ver{\"a}nderungen und einer Neurodegeneration im nigrostriatalen Trakt. Weiterhin wurden neuroinflammatorische Prozesse des adaptiven und angeborenen IS in der SN und im Striatum mittels immunhistochemischer F{\"a}rbungen beurteilt. Ein Parkinson-Ph{\"a}notyp in diesem Mausmodell zeigte sich nur leicht ausgepr{\"a}gt, sodass der Rotarod- und Zylinder-Test lediglich den Hinweis auf eine nicht-signifikante Einschr{\"a}nkung der Motorik erbrachte. Dennoch ergab die stereologische Quantifizierung TH- und Nissl-positiver Zellen in der SNpc der hm2α-SYN-39 M{\"a}use eine altersabh{\"a}ngige, signifikant-progrediente Reduktion der dopaminergen Neurone mit zunehmendem Alter. Eine signifikant niedrigere TH-positive Zellzahl dieser tg M{\"a}use zeigte sich ab einem Alter von 16-17 Monaten verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Dagegen war die Neurodegeneration im Striatum etwas weniger ausgepr{\"a}gt. Die tg M{\"a}use pr{\"a}sentierten im Alter von 16-17 Monaten eine nicht-signifikante Erniedrigung der dopaminergen Terminalen verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Ein DA-Mangel im Striatum der tg M{\"a}use konnte mittels HPLC best{\"a}tigt werden. Bis zum Alter von 16-17 Monaten wurde eine signifikante Reduktion der DA-Level von 23,2 \% verglichen zu gleichaltrigen wt M{\"a}usen gezeigt. Außerdem erniedrigt waren die striatalen Level von NA und 5-HAT bei tg M{\"a}usen, passend zu den bisherigen Ergebnissen bei Parkinson-Patienten. Immunhistochemische Untersuchungen einer Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt ergaben eine tendenziell erh{\"o}hte Infiltration von CD4- und CD8-positiven T-Zellen bei hm2α-SYN-39 M{\"a}usen mit zunehmendem Alter, wobei die Infiltration CD8-positiver Zellen ausgepr{\"a}gter war als bei CD4-positiven Zellen. Eine noch deutlichere neuroinflammatorische Reaktion zeigte das angeborene IS. Hierbei ergab die immunhistologische Quantifizierung CD11b-positiver mikroglialer Zellen einen hochsignifikanten Anstieg im nigrostriatalen Trakt bei hm2α-SYN-39 M{\"a}usen schon im jungen Alter. Zusammenfassend pr{\"a}sentierte dieses Parkinson-Mausmodell eine langsam-progrediente Parkinson-Pathologie mit begleitender Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt w{\"a}hrend des Alterns, wobei die Immunantwort der mikroglialen Zellen zu einem fr{\"u}heren Zeitpunkt einsetzte als die T-Zellinfiltration und Neurodegeneration. Dieses Mausmodell bietet zahlreiche M{\"o}glichkeiten zur zuk{\"u}nftigen Erforschung der Pathophysiologie beim MP. Generell weist diese Arbeit auf eine bedeutende Rolle neuroinflammatorischer Prozesse in der Krankheitsprogression der Parkinsonerkrankung hin und soll dazu ermutigen Neuroinflammation durchaus intensiver in tg Tiermodellen zu untersuchen.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hose2018,
  author    = {Hose, Dorothea Anna Elisabeth},
  title     = {Charakterisierung von Spinalganglienneuronen im alpha-Galaktosidase A-defizienten Maus-Modell des M. Fabry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163233},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {M. Fabry ist eine X-chromosomale, lysosomale Speicherkrankheit, die aufgrund einer Mutation im f{\"u}r das Enzym αGalaktosidase A (αGalA)-kodierenden Gen GLA, zu einer vollst{\"a}ndig fehlenden oder verminderten Expression von αGalA f{\"u}hrt. Aufgrund ubiquit{\"a}rer Ablagerungen von Globotriaosylceramid 3 (Gb3) kommt es zu einer progressiven Multiorganerkrankung sowie der Entwicklung einer small-fiber Neuropathie (SFN). Der Pathomechanismus des Fabry-assoziierten Schmerzes blieb trotz Entwicklung eines αGalA-defizienten Mausmodells (Fabry-ko-Maus) durch Ohshima et al. bisher weitgehend ungekl{\"a}rt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die systematische Charakterisierung des Fabry-ko-Mausmodells hinsichtlich Schmerz-assoziierten Verhaltens und Expression Schmerz-assoziierter Ionenkan{\"a}le in Spinalganglienneuronen. Hierzu wurden insgesamt 42 drei Monate und 41 12 Monate alte m{\"a}nnliche und weibliche Fabry-ko-M{\"a}use und ihre gleichaltrigen Wurfgeschwister untersucht. Die Verhaltenstestungen beinhalteten einen von Frey-, einen Hargreaves- sowie einen „Cold"-Test zur Evaluation der mechanischen und thermischen R{\"u}ckzugslatenz. Weiterhin erfolgten die Analyse der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) in Fußsohlen der M{\"a}use sowie eine H.E.-F{\"a}rbung von Spinalganglien zur Untersuchung morphologischer Ver{\"a}nderungen der Neurone. Zus{\"a}tzlich folgten immunhistochemische und molekulargenetische Untersuchungen des Gb3-Rezeptors (CD77), des transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1)-Kanals, des spannungsgesteuerten Natrium-Kanals 1.8 (Nav1.8), des Calcitonin Gene related peptide (CGRP), des Neurofilaments 200 (NF200) sowie von Isolectin B4 (IB4) an kryokonservierten und kultivierten Spinalganglienneuronen. In Verhaltenstestungen konnten eine {\"U}berempfindlichkeit gegen{\"u}ber mechanischen und Hitze-Stimuli sowie ein vermindertes K{\"a}lteempfinden festgestellt werden. Es zeigte sich eine reduzierte IENFD in Fußsohlen sowie eine Vergr{\"o}ßerung der neuronalen Fl{\"a}che in Spinalganglien von Fabry-ko-M{\"a}usen. Die immunhistochemischen Untersuchungen ergaben eine erh{\"o}hte CD77- und TRPV1-Immunreaktivit{\"a}t sowie eine erniedrigte NF200-Immunreaktivit{\"a}t in Fabry-ko-M{\"a}usen; Untersuchungen hinsichtlich der Immunreaktivit{\"a}t von Nav1.8 ergaben keine Unterschiede. Molekulargenetisch konnte neben einer verminderten Nav1.8-Expression in jungen Fabry-ko-M{\"a}usen keine Unterschiede festgestellt werden. Die Ergebnisse der Verhaltenstestungen sowie die verminderte IENFD bei Fabry-ko-M{\"a}usen entsprechen klinischen Befunden bei Fabry-Patienten. Erstmals konnte in dieser Arbeit eine Vergr{\"o}ßerung der Neuronenfl{\"a}che in Fabry-ko-M{\"a}usen quantitativ nachgewiesen und eine vermehrte Immunreaktivit{\"a}t von TRPV1 und CD77 festgestellt werden. Bei fehlendem Nachweis eines geschlechtsspezifischen Unterschieds der Ergebnisse, konnte ein Einfluss des weiblichen Geschlechts auf den Ph{\"a}notyp des M. Fabry ausgeschlossen werden.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die von Oshima et al. entwickelte Fabry-ko-Maus ein suffizientes Model zur Erforschung des M. Fabry darstellt. Weiterhin r{\"u}cken sie TRPV1 und spannungsgesteuerte Natriumkan{\"a}le weiter in den Fokus der Untersuchung Fabry-assoziierten Schmerzes und k{\"o}nnen aufgrund der hohen Anzahl an Versuchstieren und dem Vergleich mit Wurfgeschwistern als Grundlage f{\"u}r weitere Studien dienen.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klaus2021,
  author    = {Klaus, Laura-Christin},
  title     = {Generierung und Charakterisierung eines neuen Mausmodells des Morbus Parkinson durch AAV1/2 vermittelte {\"U}berexpression von humanem mutiertem A53T-α-Synuclein in der Substantia nigra},
  doi       = {10.25972/OPUS-23921},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-239217},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Auch wenn die {\"A}tiopathogenese von Morbus Parkinson bis heute nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt ist, scheint α-Synuclein (α-Syn) eine zentrale Rolle zu spielen. Die Entdeckung als genetische Ursache der Erkrankung, als Hauptbestandteil der Lewy-K{\"o}rper (LK) und seine Assoziation mit verschiedenen anderen potenziellen {\"a}tiologischen Faktoren verdeutlichen dies. Bei Ratten und Affen f{\"u}hrte eine AAV1/2-vermittelte {\"U}berexpression von A53T-α-Syn zu einer Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra (SN), einem striatalen dopaminergen Defizit sowie Verhaltensauff{\"a}lligkeiten. In Anbetracht bestimmter Vorteile der Mausspezies, war es das Ziel dieser Dissertation - die im Rahmen eines kollaborativen Projektes mit dem Toronto Western Research Institut in Ontario, Kanada entstanden ist - dieses auf AAV1/2-A53T-α-Syn basierende Parkinson-Modell auf M{\"a}use zu {\"u}bertragen. Dazu wurde AAV1/2-A53T-α-Syn oder leerer AAV1/2-Vektor in einer Dosis von 1,5 µl mit einer Konzentration von 5,16 x 10^12 gp/ml stereotaktisch einseitig in die rechte SN von C57BL/6-wt-M{\"a}usen injiziert. {\"U}ber einen Zeitraum von 11 Wochen wurden verschiedene Verhaltensexperimente durchgef{\"u}hrt und die beiden Versuchstiergruppen miteinander verglichen. Post-mortem erfolgten verschiedene immunhistochemische Untersuchungen. Es konnte gezeigt werden, dass die einseitige Injektion von AAV1/2-A53T-α-Syn in die SN bei M{\"a}usen eine weit verbreitete {\"U}berexpression von A53T-α-Syn in dopaminergen Neuronen der SN induzierte, die innerhalb von 10 Wochen zu signifikanten fr{\"u}hen und persistierenden motorischen Verhaltensauff{\"a}lligkeiten, nigrostriataler Degeneration und Entwicklung einer Lewy-{\"a}hnlichen Pathologie f{\"u}hrte. Durch die Generierung und Charakterisierung dieses neuen Parkinson-Mausmodells, das klinische und histopathologische Merkmale der menschlichen Erkrankung widerspiegelt, besteht nun die M{\"o}glichkeit es weiterzuentwickeln und z.B. auf transgene M{\"a}use zu {\"u}bertragen, um u.a. molekulare Mechanismen der Parkinson-Krankheit zu entschl{\"u}sseln und pr{\"a}klinische Tests von krankheitsmodifizierenden Therapien durchzuf{\"u}hren.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {de}
}