@phdthesis{Steeg2023,
  author    = {Steeg, Felix Leonard},
  title     = {Kinematische und histomorphologische Charakterisierung des DYT1 Knock-in Mausmodells mit Trauma-induzierter Dystonie},
  doi       = {10.25972/OPUS-34580},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-345805},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die dem Formenkreis der Dystonien zugrundeliegenden, pathophysiologischen Grundlagen sind bislang nicht abschließend gekl{\"a}rt. F{\"u}r die DYT-TOR1A Dystonie ist bekannt, dass eine 3-bp Deletion eines GAG-Codons im TOR1A-Gen auf Chromosom 9 einen Funktionsverlust des Proteins TorsinA bewirkt. Dieser Funktionsverlust wird als ausl{\"o}sender Faktor f{\"u}r die Entstehung der DYT-TOR1A Dystonie angenommen. Nichtsdestotrotz entwickeln lediglich circa 30\% der Mutationstr{\"a}ger eine dystone Bewegungsst{\"o}rung. Als Grund daf{\"u}r wird eine Two-hit Hypothese diskutiert, die zus{\"a}tzlich zur genetischen Pr{\"a}disposition einen Umweltfaktor wie ein peripheres Trauma f{\"u}r die Entstehung von Symptomen postuliert. Durch eine standardisierte Quetschl{\"a}sion des N. ischiadicus konnte mit dieser Arbeit bei DYT1KI M{\"a}usen, die die ∆GAG-Mutation im endogenen Genom tragen, ein dystoner Ph{\"a}notyp hervorgerufen werden. Mit den Aufzeichnungen der M{\"a}use im TST wurde ein neuronales Netzwerk mittels der Software „DeepLabCut" trainiert, sodass die Dystonie-{\"a}hnlichen Bewegungen automatisiert erfasst und ausgewertet werden konnten. Das Netzwerk tr{\"a}gt dazu bei, dem vorwiegend klinischen Syndrom der Dystonie eine objektive kinematische Charakterisierung zu bieten und kann auf andere TSTs anderer Nagermodelle {\"u}bertragen werden. Ferner wurde {\"u}berpr{\"u}ft, ob die beobachteten Bewegungen durch Unterschiede in der Regeneration nach der Nervenquetschung zustande kamen. Elektroneurographien zeigten jedoch diesbez{\"u}glich keine Unterschiede zwischen wt und DYT1KI Tieren. Dar{\"u}ber hinaus sind mikromorphologische Prozesse im zentralen und peripheren Nervensystem Gegenstand dieser Studie. Einerseits konnten wir mittels Immunzellf{\"a}rbungen von T-, B-Zellen, Makrophagen und Mikroglia feststellen, dass sowohl zentral als auch peripher kein Anhalt darauf besteht, dass die beim DYT1KI Mausmodell entstandenen Dystonie-{\"a}hnlichen Bewegungen auf einer Dysfunktion oder Aktivierung des Immunsystems, wie es bei anderen neurologischen Erkrankungen bereits nachgewiesen wurde, eine Rolle spielt. Andererseits konnte anhand stereologischer Messungen gezeigt werden, dass bei den naiven DYT1KI Tieren im Vergleich zu wt Tieren dopaminerge Neurone der SN in der Anzahl verringert und im Volumen vergr{\"o}ßert sind, was auf einen Endoph{\"a}notypen hinweist. Bei den symptomatischen, nervengequetschten DYT1KI M{\"a}usen zeigte sich wiederum eine weitere, signifikante Zunahme der Hypertrophie der dopaminergen Neurone als Hinweis auf eine unmittelbar mit dem dystonen Ph{\"a}notypen in Zusammenhang stehende Ver{\"a}nderung. Zusammenfassend konnte ein symptomatisches Mausmodell von hoher translationaler Bedeutung etabliert werden, in dem sich Hinweise f{\"u}r eine dopaminerge Dysregulation ergaben und welches f{\"u}r weitere Studien, insbesondere therapeutischer Art, eingesetzt werden k{\"o}nnte.},
  subject      = {Dystonie},
  language  = {de}
}