@phdthesis{Kiwitz2020,
  author    = {Kiwitz, Tobias Klaus},
  title     = {Vergleich der klinischen und echokardiografischen Eigenschaften von chronischen Herzinsuffizienzpatienten bei moderat eingeschr{\"a}nkter (HFmrEF) und reduzierter linksventrikul{\"a}rer Ejektionsfraktion (HFrEF) - Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben},
  doi       = {10.25972/OPUS-20524},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205248},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Hintergrund: Anlass der hier vorliegenden Dissertation ist die Neudefinition der ESC-Leitlinie zur Therapie der Herzinsuffizienz aus dem Jahr 2016. Neben den bereits klassifizierten Gruppen HFpEF (LVEF > 50 \%) und HFrEF (LVEF < 40 \%) wurde eine weitere HI-Gruppe bei m{\"a}ßiggradig reduzierter linksventrikul{\"a}rer Ejektionsfraktion im Bereich von 40 bis 49 \% definiert (HFmrEF). Fragestellung: Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich deshalb zum einen mit der Frage, inwiefern es sich bei den neudefinierten HFmrEF- im Vergleich zur bereits etablierten HFrEF-Gruppe, um eine klinisch sowie echokardiografisch eigenst{\"a}ndige Patientengruppe handelt und zum anderen, ob Patienten der HFrEF- und HFmrEF-Gruppe prognostische Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben aufweisen. Methode: Insgesamt wurden 804 Patienten mit einer linksventrikul{\"a}ren Ejektionsfraktion kleiner 50 \% im Rahmen der Studie ausgewertet. Alle Patienten wurden am echokardiografischen Labor des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg untersucht und weiterbetreut. Der Erhebungszeitraum der klinisch-retrospektiv designten Beobachtungsstudie war von Juni 2009 bis Dezember 2014. Die Gesamtpatientengruppe wurde dabei in zwei Teilkollektive, die HFmrEF- (n = 389) und HFrEF-Gruppe (n = 415), untergliedert. Im Rahmen der Studie wurden klinische Patientendaten ausgewertet. Dazu wurde die Medizinhistorie (z. B. Begleiterkrankungen und Medikation), die Laborwerte und die echokardiografischen Parameter der Betroffenen ausgewertet. Die Studienpatienten wurden im zweiten Schritt {\"u}ber einen Follow-Up-Zeitraum von 24 Monaten (23,0 Monate ± 3,1 Monate) durch klinische Untersuchungen am UKW oder Telefoninterviews weiterbetreut. Der Studienendpunkt war das Versterben (all-cause death) oder die Herztransplantation eines Patienten. Die Zielsetzung der Arbeit, die Eigenst{\"a}ndigkeit, sowie die Detektion einiger Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben der Vergleichsgruppen herauszuarbeiten, konnte durch eine Reihe von Ergebniswerten f{\"u}r die hier vorliegenden Studienkollektive gezeigt werden. Ergebnisse: Das durchschnittliche Alter des Gesamtkollektives lag bei 67 ± 12 Lebensjahren, wobei 74,8 \% der Patienten m{\"a}nnlichen Geschlechts waren. Der Anteil an Dyslipid{\"a}mie, An{\"a}mie und KHK war bei den Erkrankten des HFmrEF-Kollektivs signifikant h{\"a}ufiger. Betroffene der HFrEF-Gruppe zeigten hingegen einen signifikant h{\"o}heren Anteil an Lungenerkrankungen und ICD bzw. Schrittmacher-Implantationsraten auf. Unter Ber{\"u}cksichtigung der Medikamenteneinnahme pr{\"a}sentierten sich im Vergleich signifikant h{\"o}here Einnahmeraten bei der HFrEF-Gruppe bei den Wirkstoffklassen der ACE-Hemmer, der Beta-Blocker, der Aldosteronrezeptorantagonisten, der Diuretika und der Digitalisglykoside. Die Einnahme von Statinen und Antikoagulantien war hingegen bei der neudefinierten Gruppe der HFmrEF-Patienten signifikant h{\"a}ufiger. Im Rahmen der Untersuchung des Blutes konnten zudem f{\"u}r die HFmrEF-Gruppe signifikant niedrigere NT-proBNP-Serumspiegel errechnet werden (940 vs. 1.760 pg / ml, p < 0,001). Unter Betrachtung der echokardiografischen Parameter zeigte sich außerdem f{\"u}r die HFrEF- im Vergleich zur HFmrEF-Patientengruppe eine signifikant h{\"o}here Pr{\"a}valenz der kardialen Dilatation, der diastolischen Dysfunktion (moderate und schwere Auspr{\"a}gung: 57,4 \% vs. 40,6 \%, p > 0,001), des Mitralklappenr{\"u}ckflusses (moderate und schwere Auspr{\"a}gung: 17,4 \% vs. 9 \%, p = 0,006) und des Trikuspidalklappenr{\"u}ckflusses (moderate und schwere Auspr{\"a}gung: 9,4 \% vs. 6,4 \%, p = 0,006). Im Laufe der Follow-Up-Periode (23,0 Monate ± 3,1 Monate) sind 72 Patienten verstorben. Davon wurde bei vier Patienten eine Herztransplantation durchgef{\"u}hrt. Zwei weitere Patienten mussten aufgrund der vordefinierten Studienkriterien ausgeschlossen werden. Die Mortalit{\"a}t war bei den Patienten der HFrEF signifikant h{\"o}her im Vergleich zu Erkrankten der HFmrEF-Gruppe (11,4 \% vs. 6,4 \%, p =0,014). In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse konnte die linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion als Determinante der Gesamtkohorte ermittelt werden (Hazard ratio (HR) = 0,607, p = 0,049). Die NYHA-Klasse (HR: 1,990 und 2.041), die An{\"a}mie (HR: 1,638 und 1,883), die chronische Niereninsuffizienz (HR: 1,906 und 1,905), die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 2,577 und 2,255) und die moderate bis schwere Auspr{\"a}gung des Trikuspidalklappenr{\"u}ckflusses (HR: 2,079 und 2,404) stellten nach Adjustierung von Alter, Geschlecht und BMI unabh{\"a}ngige Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben der Gesamtkohorte, als auch der HFrEF-Gruppe dar. Einzig und allein f{\"u}r die neudefinierte HFmrEF-Patientengruppe ließen sich die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 3,873, 95 \%, CI: 1,752 - 8,652, p = 0,001) als unabh{\"a}ngige Determinante auf das Zweijahres{\"u}berleben ermitteln. Zusammenfassung: Die hier vorliegende Studie besch{\"a}ftigt sich mit den klinischen und echokardiografischen Unterschieden der neudefinierten HFmrEF- zur HFrEF-Patientengruppe auf. Linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion (LVEF), NYHA-Klasse, An{\"a}mie, Niereninsuffizienz, NT-proBNP, moderate bis schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz stellten Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben der Gesamtkohorte als auch der HFrEF-Patienten. Bei der neudefinierten HFmrEF-Gruppe zeigten sich einzig und allein die erh{\"o}hten NTproBNP-Serumspiegel als unabh{\"a}ngige Determinante auf das Zweijahres{\"u}berleben der Erkrankten.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schaefer2020,
  author    = {Sch{\"a}fer, Florian},
  title     = {Kontraktionsverhalten neonataler Rattenkardiomyozyten bei {\"U}berexpression phosphorylierungsdefizienter RKIP Mutanten S51/S52},
  doi       = {10.25972/OPUS-21374},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-213747},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Durch Phosphorylierung inaktiviert GRK2 kardiale ß-Adrenorezeptoren und vermindert dadurch die Kontraktilit{\"a}t von neonatalen Rattenkardiomyozyten. Als nat{\"u}rlicher Inhibitor der GRK2 beeinflusst RKIP die Signalweiterleitung bei Stimulation von ß-Adrenorezeptoren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine {\"U}berexpression von RKIP die Kontraktilit{\"a}t von neonatalen Rattenkardiomyozyten erh{\"o}ht. Es wurde die Anzahl auftretender Spontankontraktionen vor und nach Stimulation mit Isoproterenol erfasst sowie eine zeitliche Analyse der Calciumfreisetzung und -aufnahme nach elektrischer Stimulation durchgef{\"u}hrt. Im unstimulierten Zustand zeigten neonatale Rattenkardiomyozyten, die Wildtyp-RKIP {\"u}berexprimierten, verglichen mit der Kontrollgruppe, keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich auftretender Spontankontraktionen. Nach Stimulation mit Isoproterenol zeigten neonatale Rattenkardiomyozyten, in denen Wildtyp-RKIP {\"u}berexprimiert wurde, eine signifikant h{\"o}here Anzahl auftretender Spontankontraktionen. Eine Analyse der Calciumtransienten zeigte bei RKIP-Wildtyp {\"u}berexprimierenden neonatalen Rattenkardiomyozyten eine erh{\"o}hte Calciumfreisetzung w{\"a}hrend der Systole sowie eine beschleunigte Calciumwiederaufnahme w{\"a}hrend der Diastole. Zudem wurden die RKIP-Mutanten RKIPS51V und RKIPS52V im Hinblick auf ihre Kontraktilit{\"a}t untersucht. Neonatale Rattenkardiomyozyten welche RKIPS51V und RKIPS52V {\"u}berexprimierten zeigten weder im Hinblick auf auftretende Spontankontraktionen noch bei der Analyse der Calciumtransienten signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe. Da auch eine Phosphorylierung an Aminos{\"a}ureposition 51 bzw. Aminos{\"a}ureposition 52 ohne direkte Auswirkung auf die Kontraktilit{\"a}t m{\"o}glich ist, wurde in einem in vitro Kinase Assay analysiert, ob neben der bekannten Phosphorylierungsstelle S153 eine weitere Phosphorylierung von RKIP durch PKA oder PKC erfolgt. Bei Einsatz der an Aminos{\"a}ureposition 153 phosphorylierungsdefizienten RKIP Mutante RKIPS153A konnte keine Phosphorylierung beobachtet werden. In der vorliegenden Arbeit konnte neben einer Phosphorylierung an S153 keine weitere Phosphorylierung von RKIP durch PKC oder PKA beobachtet werden.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kordsmeyer2020,
  author    = {Kordsmeyer, Maren},
  title     = {Pr{\"a}valenz und prognostischer Einfluss von An{\"a}mie, Niereninsuffizienz und Eisenmangel bei Herzinsuffizienz},
  doi       = {10.25972/OPUS-21051},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-210516},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {An{\"a}mie (A), Niereninsuffizienz (RI) und Eisenmangel (ID) sind h{\"a}ufige Komorbidit{\"a}ten der Herzinsuffizienz. Zum ersten Mal wurden in dieser Analyse die Pr{\"a}valenz sowie der Einfluss auf Mortalit{\"a}t aller drei Komorbidit{\"a}ten einzeln sowie koinzident in einer Population aus akut dekompensierten Herzinsuffizienzpatienten untersucht. Ebenso fehlten in der Literatur bisher Studien {\"u}ber die Pr{\"a}valenz und den Einfluss auf die Mortalit{\"a}t von An{\"a}mie und Niereninsuffizienz abh{\"a}ngig von den vier AHA/ACC-Stadien bzw. von den verschiedenen Herzinsuffizienztypen HFrEF, HFpEF und dem hinsichtlich Herzinsuffizienz bisher asymptomatischen AHA/ACC-Stadium A/B. A, RI und ID sind h{\"a}ufig und treten bei {\"U}berlebenden nach Hospitalisierung mit akut dekompensierter HFrEF oft zusammen auf. Patienten mit A und RI mit oder ohne ID haben das h{\"o}chste Risiko f{\"u}r Mortalit{\"a}t. Die Definition und prognostische Rolle des ID nach akuter kardialer Dekompensation erfordert weitere Forschungsbem{\"u}hungen. Die Pr{\"a}valenz von A und insbesondere von RI ist bereits in den aymptomatischen AHA / ACC-Stadien A und B hoch und nimmt mit dem Schweregrad der Herzinsuffizienz zu. Sowohl A als auch RI haben einen individuellen und kumulativen prognostischen Einfluss {\"u}ber das gesamte AHA / ACC-Spektrum. A und RI waren bei allen Herzinsuffizienztypen h{\"a}ufig. Mehr als 20\% der asymptomatischen AHA / ACC-Patienten im Stadium A und B hatten bereits RI. A und RI zeigten einen negativen individuellen und kumulativen prognostischen Einfluss bei allen Herzinsuffizienztypen, einschließlich der asymptomatischen Patienten (bei HFpEF gab es nur einen Trend, h{\"o}chstwahrscheinlich aufgrund der geringeren Patientenzahl). Bei Bestehen von A, RI oder ID ist eine sorgf{\"a}ltige Ursachenforschung indiziert im Rahmen eines ganzheitlichen Managements der Herzinsuffizienz mit dem Ziel, die Prognose der Herzinsuffizienz zu verbessern.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Michel2020,
  author    = {Michel, Konstanze},
  title     = {Die kardiale Bedeutung des Hormons C-Typ natriuretisches Peptid (CNP) und dessen Guanylylcyclase B (GC-B) Rezeptor},
  doi       = {10.25972/OPUS-20021},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200211},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {In der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden die kardialen Effekte des C-Typ natriuretischen Peptids (CNP) an wildtypischen M{\"a}usen (Studie 1) und an einem neuen genetischen Mausmodell, mit einer Kardiomyozyten-spezifischen Deletion des Guanylyl-Cyclase B (GC-B) Rezeptors (Studie 2) untersucht. In Studie 1 wurden die Wirkungen von exogenem, synthetischem CNP auf eine durch Druckbelastung-induzierte Herzinsuffizienz in wildtypischen M{\"a}usen (C57Bl6 Hintergrund) untersucht. Daf{\"u}r wurde CNP parallel zu einer operativen transversen Aortenkonstriktion (TAC) {\"u}ber osmotische Minipumpen in einer Dosierung von 50 ng/kg/min {\"u}ber 14 Tage appliziert. Die 14 Tage TAC f{\"u}hrten zu einer ausgepr{\"a}gten Linksherzhypertrophie. Diese wurde durch exogenes CNP auf zellul{\"a}rer (verringerte Kardiomyozytenfl{\"a}chen) und molekularer (verringerte BNP mRNA Expression) Ebene signifikant gehemmt. Auch die durch TAC-induzierte linksventrikul{\"a}re Dilatation wurde durch exogenes CNP fast vollst{\"a}ndig verhindert. Diese kardialen protektiven Effekte von CNP traten ohne eine wesentliche Ver{\"a}nderung des arteriellen Blutdrucks auf. M{\"o}gliche mechanistische Ursachen f{\"u}r die sch{\"u}tzende Wirkung von CNP k{\"o}nnte die PKG-abh{\"a}ngige Phosphorylierung des sarkomerischen Proteins Titin sein. Eine gesteigerte Phosphorylierung von Titin an der elastischen N2B-Dom{\"a}ne verringert die Steifigkeit der Kardiomyozyten und verbessert somit deren Relaxationsf{\"a}higkeit (Hudson 2011). Die erh{\"o}hten linksventrikul{\"a}ren Volumina nach TAC (end-diastolische und end-systolische Volumina) wurden m{\"o}glicherweise durch eine erh{\"o}hte Steifigkeit der Kardiomyozyten provoziert. Dies k{\"o}nnte durch den akuten IL-6 mRNA Anstieg nach TAC beg{\"u}nstigt werden, da Kruger et al. einen Zusammenhang zwischen passiver Steifigkeit der Kardiomyozyten und IL-6-Expression postulierten (Kotter 2016, Kruger 2009). Diese Ver{\"a}nderungen wurden durch exogenes CNP verhindert. Es ist wahrscheinlich, dass die CNP-induzierte Phosphorylierung von Titin an Serin 4080 in die Relaxationsf{\"a}higkeit der Kardiomyozyten und somit die diastolische Funktion des linken Ventrikels verbesserte. Aufgrund dieser Beobachtungen wurde in Studie 2 untersucht, ob auch endogenes CNP als parakrines Hormon im Herzen eine TAC-induzierte Herzhypertrophie und die kontraktile Funktion von Kardiomyozyten bei einer hypertensiven Herzerkrankung beeinflussen kann. Daf{\"u}r wurde ein neues genetisches Mausmodell mit einer Kardiomyozyten-spezifischen Deletion des GC-B Rezeptors generiert (CM GC-B KO). Da vorangegangene Studien in unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass die basale CNP-Expression im Herzen sehr gering ist, nach 3-t{\"a}giger TAC aber akut ansteigt und nach 14-t{\"a}giger TAC wieder abf{\"a}llt, haben wir CM GC-B KO M{\"a}use und deren Geschwister-Kontrolltiere an beiden Zeitpunkten nach TAC untersucht. Die TAC f{\"u}hrte Genotyp-unabh{\"a}ngig zu einem Anstieg der kardialen Nachlast nach 3 Tagen und weiter nach 14 Tagen. Diese Druckbelastung provozierte eine progressive, signifikante Linksherzhypertrophie. Allerdings reagierten die CM GC-B KO M{\"a}use im Vergleich zu den Kontrolltieren bereits nach 3-t{\"a}giger TAC mit einer ausgepr{\"a}gten Kardiomyozyten-Hypertrophie. Zudem beobachteten wir nach 3-t{\"a}giger TAC in den Knockout-M{\"a}usen eine Abnahme der Ejektionsfraktion und gleichzeitig eine signifikante Zunahme der beiden linksventrikul{\"a}ren Volumina (end-diastolische und end-systolische Volumen). Diese fr{\"u}he linksventrikul{\"a}re Dilatation wurde in den Kontrolltieren nicht beobachtet. Daraus schlussfolgerten wir, dass endogenes kardiales CNP, dessen Expression zu fr{\"u}hen Zeitpunkten nach Druckbelastung ansteigt, das Herz vor kontraktiler Dysfunktion und Dilatation sch{\"u}tzen kann. Um m{\"o}gliche Mechanismen f{\"u}r die protektive Wirkung von endogenem CNP zu erkl{\"a}ren, untersuchten wir die IL-6 mRNA Expression sowie die Titin-Phosphorylierung im Herzen. Der akute Anstieg der IL-6 mRNA Expression nach 3-t{\"a}giger TAC in den CM GC-B KO M{\"a}usen korreliert mit der verminderten Phosphorylierung von Titin an der PGK-spezifischen Phosphorylierungsstelle (Serin 4080). Somit k{\"o}nnte der CNP/GC-B/cGMP-Signalweg zu einer Inhibition pro-inflammatorischer Gene beitragen, da der akute IL-6 mRNA Anstieg in den Kontrollen nicht beobachtet wurde. Auch die gesteigerte NOX4 Expression 3 Tage nach TAC, k{\"o}nnte zu der fr{\"u}hen dilatativen Kardiomyopathie in den Knockout-M{\"a}usen beigetragen haben. Die verringerte STAT3 Aktivierung in den CM GC-B KO M{\"a}usen w{\"u}rde laut Literatur zu vermehrter Apoptose f{\"u}hren, indem pro-apoptotische Gene wie Bcl oder Bax vermehrt transkribiert werden. Auch die erh{\"o}hte Cxcl-1 mRNA Expression in den Knockout-M{\"a}usen deutet zusammen mit dem IL-6 Anstieg auf vermehrte Entz{\"u}ndungsreaktionen 3 Tage nach TAC hin. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse dieser Dissertationsarbeit darauf hin, dass der CNP/GC-B/cGMP-Signalweg in fr{\"u}hen Stadien einer erh{\"o}hten kardialen Druckbelastung und der Entstehung einer dilatativen Kardiomyopathie entgegenwirken kann. Die Phosphorylierung des sarkomerischen Proteins Titin und die Hemmung der Expression pro-inflammatorischer Zytokine (speziell IL-6) k{\"o}nnten zu diesem protektiven Effekt beitragen.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Piepenburg2020,
  author    = {Piepenburg, Sven Mathis},
  title     = {Prognostische Bedeutung depressiver Symptome bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz - Post- hoc Analysen aus dem Datensatz des Interdisziplin{\"a}ren Netzwerkes Herzinsuffizienz (INH)},
  doi       = {10.25972/OPUS-19346},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193461},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {In der vorliegenden Dissertation wurde anhand von post- hoc Analysen aus dem Datensatz des Interdisziplin{\"a}ren Netzwerkes Herzinsuffizienz (INH, Unique identifier: ISRCTN 23325295) die prognostische Bedeutung depressiver Symptome bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz bestimmt. Dazu wurden n=852 Patienten untersucht, die zur Baseline alle einen PHQ-9 Fragebogen zur Erhebung ihrer depressiven Symptome ausgef{\"u}llt hatten. Es konnte gezeigt werden, dass sich die k{\"u}rzere Version des PHQ-9, der PHQ-2, ebenso gut zum Screening f{\"u}r Depression eignete und auch ein prognostischer Marker f{\"u}r Tod jeder Ursache und Rehospitalisierung nach 540 Tagen war. Ein Dosis- Wirkungseffekt konnte f{\"u}r zunehmende depressive Symptome nachgewiesen werden. Der PHQ-9 eignete sich als Risikomarker f{\"u}r beide Geschlechter. Es zeigten sich signifikante Unterschiede in den Baseline Charakteristiken und dem depressiven Symptomprofil von Frauen und M{\"a}nnern. Die weiblichen Teilnehmerinnen hatten zus{\"a}tzlich eine signifikant schlechtere Lebensqualit{\"a}t anhand des krankheitsspezifischen Kansas City Cardiomyopathy Questionnaires. Daf{\"u}r hatten nur M{\"a}nner mit vermehrten depressiven Symptomen auch ein erh{\"o}htes Rehospitalisierungsrisiko. Depressive Symptome verschlechterten die Lebensqualit{\"a}t bei beiden Geschlechtern. Die Ergebnisse tragen dazu bei die Aufmerksamkeit f{\"u}r die h{\"a}ufig auftretenden und zu selten diagnostizierten depressiven Symptome bei Herzinsuffizienz zu erh{\"o}hen. Der PHQ-2 ist zudem weniger zeitintensiv und kann m{\"u}ndlich erfragt werden. Die Informationen aus den hier gezeigten Geschlechtsunterschieden k{\"o}nnten dar{\"u}ber hinaus in der Zukunft f{\"u}r individuellere Behandlungsziele und Unterst{\"u}tzungsangebote verwendet werden.},
  subject      = {Depression},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Morsch2020,
  author    = {Morsch, Ilonka},
  title     = {Mechanismen des ver{\"a}nderten Glucosestoffwechsels in Leber, Myokard und Skelettmuskel bei Herzinsuffizienz im Mausmodell der thorakalen Aortenligatur},
  doi       = {10.25972/OPUS-21771},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217718},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurden die Signalwege an Myokard, Leber und Skelettmuskulatur untersucht, die den Ver{\"a}nderungen des Glucosestoffwechsels im zeitlichen Verlauf bei TAC-induzierter systolischer Herzinsuffizienz zu Grunde liegen k{\"o}nnen. Es wurde daf{\"u}r {\"u}ber eine TAC-Operation am Mausmodell eine Herzinsuffizienz induziert. Erniedrigte N{\"u}chtern-Blutzuckerwerte und ein erh{\"o}hter myokardialer Glucoseverbrauch fanden sich als die wesentlichen metabolischen Ver{\"a}nderungen in diesem Mausmodell mit TAC-induzierter Herzinsuffizienz. In Vorarbeiten ergaben die GTTs nach zwei Wochen eine erh{\"o}hte Glucoseaufnahme nach TAC, die nicht durch eine verst{\"a}rkte Insulinsignaltransduktion hervorgerufen wurde, da sich die Insulinkonzentrationen und die Insulinsensitivit{\"a}t zwischen den Gruppen nicht unterschieden. Der N{\"u}chternblutzuckers war bei den TAC-operierten Tieren niedriger als bei den Sham-operierten. In der PET-Bildgebung wurde eine erh{\"o}hte Glucoseaufnahme im Herzen bei den TAC-Tieren verglichen mit den Sham-operierten Tieren gezeigt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden nun nach einem bzw. sechs Monaten bei den Versuchsgruppen Western Blot Analysen sowie Glykogenassays durchgef{\"u}hrt. Zudem wurde untersucht, wie sich eine zus{\"a}tzliche Sucrosef{\"u}tterung {\"u}ber sechs Monate ab OP auswirkt. Dabei fand sich eine erh{\"o}hte Expression des basalen Glucosetransporters GLUT1 am Myokard, passend zur erh{\"o}hten basalen Glucoseaufnahme im PET. Die Expression des insulinabh{\"a}ngigen Transporters GLUT4 hingegen war - wie bereits in anderen Arbeiten zu Hypertrophie und Herzinsuffizienz - vermindert. Der hepatische und muskul{\"a}re Glykogengehalts war nach TAC reduziert, wobei die Depletion der hepatischen Speicher bereits nach einem Monat, im Muskel erst nach sechs Monaten signifikant war. Die Regulation der muskul{\"a}ren Glykogenreserven wurde in unserem Modell m{\"o}glicherweise {\"u}ber Akt und Hexokinase II vermittelt. Einen Monat nach TAC war am Skelettmuskel eine vor{\"u}bergehende Reduktion der Akt-Phosphorylierung zu verzeichnen, was {\"u}ber Aktivierung der Glykogensynthase zur Aufrechterhaltung der muskul{\"a}ren Glykogenspeicher beitragen kann. Sechs Monate nach TAC-OP war die Akt-Expression im Skelettmuskel dann jedoch verst{\"a}rkt, was zwar einen Kompensationsmechanismus zur Vermeidung einer Muskel-Atrophie darstellt, jedoch durch Inaktivierung der Glykogensynthase sinkende Glykogenreserven bedingt. Gleichzeitig war eine Steigerung der Expression von Hexokinase II zu beobachten, die durch Bildung von Glucose-6-Phosphat die intrazelllul{\"a}re Glucoseverf{\"u}gbarkeit kompensiert. Bei zus{\"a}tzlicher Sucrosef{\"u}tterung {\"u}ber sechs Monate zeigte sich im Muskel der TAC-operierten Tiere keine kompensatorische Steigerung von Akt- und HKII-Expression mehr, und auch die Entleerung der muskul{\"a}ren Glykogenspeicher war vollst{\"a}ndig abgefangen. Ebenso wurde die Entleerung der hepatischen Glykogenvorr{\"a}te durch Sucrose-Substitution verhindert, was f{\"u}r eine ausreichende Glucoseverf{\"u}gbarkeit spricht und die Normalisierung der Glucosetoleranz erkl{\"a}rt. Wichtige Regulatoren der Leber-Glykogensynthese, z.B. GLUT2 und HK IV, oder der zellul{\"a}ren Energie-Hom{\"o}ostase, z.B. AMPK, waren hingegen zu keinem Zeitpunkt wesentlich ver{\"a}ndert. Zusammenfassend konnten somit durch eine Sucrosesubstitution die bei TAC-induzierter Herzinsuffizienz reduzierten Glykogenspeicher in Muskel und Leber erhalten, der systemische Glucosestoffwechsel normalisiert und eine Reduktion der Mortalit{\"a}t erzielt werden. Insgesamt l{\"a}sst sich feststellen, dass sich Strategien, die zu einer Wiederherstellung der systemischen Glucoseverf{\"u}gbarkeit beitragen, m{\"o}glicherweise positiv auf eine Herzinsuffizienztherapie auswirken k{\"o}nnten.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Tomasovic2020,
  author    = {Tomasovic, Angela},
  title     = {Die ERK-ERK Interaktionsfl{\"a}che als therapeutische Zielstruktur zur selektiven Inhibition nukle{\"a}rer ERK1/2-Funktionen zum Schutz vor pathologischer kardialer Hypertrophie},
  doi       = {10.25972/OPUS-15430},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154304},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen ERK1/2 (extrazellul{\"a}r Signal-regulierte Kinase 1 und 2) sind die Effektorkinasen der Raf/MEK/ERK-Kaskade und verkn{\"u}pfen externe Stimuli mit der intrazellul{\"a}-ren Antwort, wodurch sie wichtige Schl{\"u}sselmolek{\"u}le der zellul{\"a}ren Signaltransduktion darstellen. Zahlreiche Studien belegen die Beteiligung von ERK1/2 an der Entstehung pathologischer kardialer Hypertrophie. Genauso ist bekannt, dass ERK1/2 anti-apoptotische, kardioprotektive Eigenschaften besitzen. So f{\"u}hrte, wie in dieser Arbeit gezeigt, eine Hemmung der katalytischen ERK1/2-Aktivit{\"a}t durch den MEK-Inhibitor PD98059 zu einer signifikanten Reduktion der hypertrophen Antwort von Kardiomy-ozyten auf den Stimulus Phenylephrin. Dies war allerdings mit einem Anstieg der Apoptoserate in diesen Zellen verbunden, wodurch sich eine Hemmung der totalen ERK-Aktivit{\"a}t als nicht praktika-bel f{\"u}r die Behandlung pathologischer kardialer Hypertrophie herauskristallisierte. In fr{\"u}heren Un-tersuchungen wurde eine Autophosphorylierung von ERK an Threonin 188 (murines ERK2) entdeckt und als Trigger f{\"u}r ERK1/2-vermitteltes hypertrophes Wachstum identifiziert. Diese Autophospho-rylierung steuert die nukle{\"a}re Lokalisation von ERK1/2 und erm{\"o}glicht so die Aktivierung nukle{\"a}rer ERK-Zielproteine sowie hypertrophes Wachstum. Eine Interferenz mit der ERKThr188-Phosphorylierung konnte schon in vitro und in vivo erfolgreich einer pathologischen Hypertrophie entgegenwirken, ohne Einfluss auf physiologisches Herzwachstum oder die zytosolischen, anti-apoptotischen Effekte von ERK1/2 zu nehmen. Einen initialen Schritt f{\"u}r das Zustandekommen dieser Autophosphorylierung an Threonin 188 stellt dabei die Dimerisierung von ERK dar. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Inhibition der ERK-Dimerisierung im Hinblick auf die Behand-lung ERKThr188-vermittelter pathologischer Hypertrophie untersucht. Dabei sollte die endogene ERK-Dimerisierung mithilfe eines selbst generierten Peptids unterbunden werden. In {\"U}bereinstimmung mit den Ergebnissen zu einer dimerisierungsdefizienten ERK2-Mutante (ERK2-Δ4) konnte das Peptid in vitro und in vivo erfolgreich pathologisch hypertrophes Herzwachstum mindern. Dabei f{\"u}hrte es sogar zu einem R{\"u}ckgang des apoptotischen Zelltodes, ausgel{\"o}st durch eine Aortenligation, f{\"u}h-ren. Es zeigte sich, dass das Peptid die nukle{\"a}re Translokation von ERK2 verhindert und dadurch nukle{\"a}re ERK-Substrate geringer aktiviert werden. Da eine Dysregulation in der Raf/MEK/ERK-Kaskade auch die Entstehung von Tumoren beg{\"u}nstigen kann, sollte schließlich untersucht wer-den, ob das Prinzip der Hemmung nukle{\"a}rer ERK-Effekte auch die Proliferation von Krebszellen beeinflussen kann. Es stellte sich heraus, dass die Peptid-vermittelte Hemmung der ERK-Dimerisierung auch die Proliferation von Kolonkarzinomzelllinien mit unterschiedlichen Mutations-stadien der Raf/MEK/ERK-Kaskade reduziert. In der vorliegenden Arbeit konnte somit die Intervention mit der ERK-Dimerisierung als Target der ERKThr188-Autophosphorylierung als translationale Strategie zur Reduktion nukle{\"a}rer ERK-Effekte herausgearbeitet werden. Dies bietet die M{\"o}glichkeit ERK-vermittelte pathologische kardialer Hy-pertrophie und ERK-vermittelte Tumor-Proliferation zu behandeln, ohne kardiotoxische Nebenwir-kungen zu verursachen.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Strunz2020,
  author    = {Strunz, Patrick-Pascal Holger},
  title     = {Interaktion von TRPC-Ionenkan{\"a}len mit dem Immunophilin FKBP52},
  doi       = {10.25972/OPUS-20429},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-204298},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Einleitung: TRPC-Kan{\"a}le spielen eine wichtige Rolle in der Pathologie der Herzinsuffizienz und kardialen Hypertrophie. Diese Effekte werden unter anderem {\"u}ber den Calcineurin-NFAT-Signalweg vermittelt. Ein wichtiger Interaktionspartner und Regulator von TRPC-Kan{\"a}len ist das Protein FKBP52. Mittels eines Yeast Two-Hybrid Systems wurde in einer kardialen cDNA library eine Interaktion zwischen einem C-terminalen Fragment von TRPC3 (AS 742-848), welches außerhalb der bekannten FKBP-Bindungsdom{\"a}ne (AS 703-714) liegt, und FKBP52 beobachtet. Da dies eine weitere Bindungsstelle in FKBP52 vermuten ließ, erzeugten wir ein Fragment von FKBP52, welches FKBP52s genannt wurde und dem die funktionell relevante PPIase I-Dom{\"a}ne mit der bekannten Bindungsstelle fehlt. Eine erste Co-IP zwischen diesem Fragment und TRPC3 war erfolgreich. Ziel: Die Bestimmung, ob die Anwesenheit des verk{\"u}rzten FKBP52 in vivo die Komplexbildung aus TRPC3 bzw. TRPC4 und dem Wildtyp-FKBP52 unterdr{\"u}ckt. Zus{\"a}tzlich, ob FKBP52s die Interaktion zwischen TRPC3 bzw. TRPC4 und Calcineurin in vivo unterbricht und damit die Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signalweges hemmt. Methoden: Co-Immunopr{\"a}zipitationen (Co-IP) wurden mit HEK-293-Zellen durchgef{\"u}hrt, die mit cDNA transfiziert wurden, welche Gene f{\"u}r TRPC3, TRPC4, Calcineurin A und FKBP52s enthielt. Zur Bestimmung der nukle{\"a}ren Translokation von NFATc1 mittels Fluoreszenzmikroskopie wurden HEK-293-Zellen mit TRPC3, TRPC4, GFP-NFATc1 ± FKBP52s transfiziert. Die statistische Analyse erfolgte mit einer One-Way ANOVA. Ergebnisse: In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass FKBP52 sowohl mit TRPC3 als auch mit TRPC4 interagiert. Ebenso wurde festgestellt, dass FKBP52 auch ohne seine katalytische PPIase I-Dom{\"a}ne Bindungen mit TRPC3 bzw. TRPC4 eingeht. Dieses FKBP52-Konstrukt nimmt ebenso an der Komplexbildung mit TRPC3 bzw. TRPC4 und Calcineurin teil. Des Weiteren ließ sich f{\"u}r TRPC3 zeigen, dass unter Stimulation mit Carbachol (GPCR-Agonist) bei Anwesenheit dieses gek{\"u}rzten FKBP52 eine signifikant geringere Aktivierung und Wanderung des Transkriptionsfaktors NFAT in den Nucleus erfolgte. Schlussfolgerung: FKBP52 spielt daher eine wichtige Rolle in dieser Signalkaskade, indem es entscheidend an der Aktivierung von Calcineurin und dessen Rekrutierung zum TRPC-Kanalkomplex beteiligt ist und damit auch an der Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signalweges.},
  language  = {de}
}