@phdthesis{Glueer2000, author = {Gl{\"u}er, Wibke}, title = {Kosmetische Ergebnisse nach Bestrahlung bei Brusterhaltender Therapie des Mammakarzinoms}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-452}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2000}, abstract = {Ziel: Auswirkungen der strahlentherapeutischen Vorgehensweise, insbesondere der lokalen Dosisaufs{\"a}ttigung auf das kosmetische Langzeitergebnis und die Rezidivrate nach Brusterhaltender Therapie. Material und Methoden: In die Studie aufgenommen wurden 451 Patientinnen mit Mammakarzinom, die zwischen 1984-1994 in der Universit{\"a}tsfrauenklinik und der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Strahlentherapie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg brusterhaltend therapiert wurden und bei denen Informationen zum kosmetischen Langzeitergebnis vorlagen. Behandlung: Alle Patientinnen unterzogen sich einer operativen Tumorentfernung und Axilladissektion, sowie einer Strahlenbehandlung. Die Strahlentherapie bestand aus einer homogenen Bestrahlug der betroffenen Brust (50Gy) und einer Tuorbettaufs{\"a}ttigung (20Gy), entweder als interstitieller Boost mit Ir-192 (77 Prozent) oder als Elektronenboost (16 Prozent). Ergebnisse: Die {\"U}berlebensrate betrug nach 5 und 10 Jahren 88 bzw. 73 Prozent. Die lokoregion{\"a}re Kontrollrate betrug nach 5 und 10 Jahren 90 und 75 Prozent. Es konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit der Art der angewandten Tumorbettaufs{\"a}ttigung festgestellt werden. Ein gutes bis exzellentes kosmetisches Ergebnis konnte bei 61 Prozent der Patientinnen erreicht werden. Auch hier besteht kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit der gew{\"a}hlten Boostart.}, language = {de} } @phdthesis{Pohl2002, author = {Pohl, Fabian}, title = {Der Einfluß von Chemotherapeutika auf Replikation und Stadiendifferenzierung von Toxoplasma gondii}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-2917}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Die Therapie der Toxoplasmose wird meistens mit einer Kombination aus Pyrimethamin und Sulfadiazin durchgef{\"u}hrt. Alternative Therapeutika sind Spiramycin, Clindamycin und Atovaquone. Um den Effekt der Therapeutika auf die Replikation und Stadiendifferenzierung von Toxoplasma gondii zu untersuchen, haben wir ein in-vitro Modell entwickelt. Die Ermittlung der durchschnittlichen Anzahl von Parasiten pro parasitophorer Vakuole bzw. der Aufnahme von 3H-Uracil dienten der Bestimmung der Parasitenreplikation. Die Konversion vom Tachyzoitenstadium zum Bradyzoitenstadium wurde mit Bradyzoiten-spezifischen monoklonalen Antik{\"o}rpern untersucht. Es konnten keine Toxoplasma-stammspezifischen Unterschiede in der Effizienz der Therapeutika beobachtet werden. Allerdings konnten signifikante Unterschiede hinsichtlich der Replikation und Stadiendifferenzierung zwischen den Therapeutika beobachtet werden. Pyrimethamin und Atovaquone waren am effizientesten sowohl in der Hemmung der Parasitenreplikation, als auch in der Induktion der Stadienkonversion. Eine endg{\"u}ltige Eliminierung der Parasiten war mit beiden Substanzen jedoch nicht zu erreichen, sodaß weitere m{\"o}gliche Chemotherapeutika bei drohender Gefahr einer Reaktivierung einer Toxoplasmose bei Immunsuppression (z.B. AIDS) dringend erforderlich sind. M{\"o}gliche Ziele der Therapeutika bei T. gondii werden diskutiert.}, language = {de} } @phdthesis{Schulte2002, author = {Schulte, Stephanie}, title = {Strahlensensibilit{\"a}t von Fibroblasten und Lymphozyten bei Brustkrebspatientinnen: Vergleich des alkalischen Comet Assay mit der klinisch beobachteten Hautreaktion nach Bestrahlung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6415}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Wichtiges Forschungsthema der letzten Jahre war die Entwicklung eines pr{\"a}diktiven Testsystems zur Bestimmung der individuellen Strahlenempfindlichkeit von Tumorpatienten im Vorfeld einer Strahlentherapie. Ziel ist eine individuelle Dosisanpassung mit m{\"o}glichst effizienter Tumorzerst{\"o}rung bei maximaler Schonung des Normalgewebes. Standardmethode zur Messung der zellul{\"a}ren Strahlenempfindlichkeit ist der Koloniebildungstest, der sich jedoch f{\"u}r eine pr{\"a}diktive Testung nicht eignet, da es mehrere Wochen, wenn nicht Monate dauert, bis die Resultate vorliegen. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob der Comet Assay als pr{\"a}diktiver Test zur Erfassung der Strahlenempfindlichkeit normaler Gewebe geeignet ist. Dazu wurden bestrahlte Hautfibroblasten und periphere Blutlymphozyten von 30 Brustkrebspatientinnen im Comet Assay analysiert und die Resultate mit den akuten radiogenen Hautreaktionen der Patientinnen verglichen. Vor allem die Versuche mit Lymphozyten ergaben eine gute Korrelation zwischen initialem DNS-Schaden bzw. Schaden nach 40min{\"u}tiger Reparatur und den klinisch beobachteten fr{\"u}hen Normalgewebsnebenwirkungen. Anhand der in vitro-Ergebnisse konnte klar zwischen durchschnittlich und {\"u}berdurchschnittlich strahlenempfindlichen Patientinnen unterschieden werden. Bei den Fibroblasten waren die Patientinnen mit durchschnittlichen Reaktionen und die mit st{\"a}rkeren radiogenen Nebenwirkungen nur im Initialschaden deutlich voneinander verschieden. Der Comet Assay scheint demzufolge ein g{\"u}nstiger Test zu sein, um eine erh{\"o}hte Strahlenempfindlichkeit zu erfassen, vor allem wenn Lymphozyten aus dem peripheren Blut analysiert werden. Er kann schnell und mit wenigen Zellen durchgef{\"u}hrt werden und ist bei standardisierten Versuchsbedingungen gut reproduzierbar. Mit dem Comet Assay ist es m{\"o}glich, in kurzer Zeit mehrere Malignompatienten auf ihre Radiosensitivit{\"a}t hin zu untersuchen, wobei diese nur eine Blutprobe zur Lymphozytenisolation abgeben m{\"u}ssen. Im Hinblick auf die Anwendung als pr{\"a}diktiver Test im klinischen Alltag ist die Kombination mit anderen Methoden wie z. B. dem Mikronukleus-Test und der FISH-Technik empfehlenswert, was die Zuverl{\"a}ssigkeit und Aussagekraft der Resultate noch steigern w{\"u}rde.}, language = {de} } @phdthesis{Thiele2003, author = {Thiele, Wibke}, title = {Reproduzierbarkeit der Risikoorgandosis bei der stereotaktischen Bestrahlung in Thorax, Abdomen und Becken}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7671}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit der Reproduzierbarkeit und m{\"o}glichen relevanten Dosis{\"a}nderungen in Bezug auf anliegende Risikoorgane bei der K{\"o}rpersterotaxie in Lunge und Abdomen. Bei der Planung sowie vor jeder Bestrahlung wurden 56 Patienten in einem stereotaktischem K{\"o}rperrahmen gelagert und eine CT durchgef{\"u}hrt. Anschließend wurden die Dosisverteilungen aus dem Planungs-CT in den CT-Datensatz zum Behandlungszeitpunkt {\"u}bertragen und eventuelle Dosis{\"a}nderungen ausgewertet und graphisch dargestellt. In Einzelf{\"a}llen fanden sich hohe Dosis{\"a}nderungen, speziell in den Risikoorganen Magen, {\"O}sophagus und Leber mit {\"U}berh{\"o}hungen von {\"u}ber 10 Gy. In den Risikoorganen Lunge, Spinalkanal, Herz, Trachea, Blase, D{\"u}nndarm, Rektum und Niere traten keine vergleichbar hohen Dosis{\"a}nderungen auf. Es sollte daher nicht nur auf die Toleranzdosis und die reproduzierbare Lage der Zielorgane, sondern auch auf die der Risikoorgane geachtet werden.}, language = {de} } @phdthesis{Kraemer2003, author = {Kr{\"a}mer, Karin}, title = {Adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms - multizentrische retrospektive Analyse von 534 Patienten in Franken - Prognosefaktoren und adjuvante Therapieregime (B) - eine retrospektive Analyse des Krankenguts 6 fr{\"a}nkischer Strahlenkliniken im Zeitraum 4/93 bis 3/98}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7690}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Die adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II/III wird seit 1991 von National Cancer Institute (NCI) und in Deutschland seit 1994 als Standard empfohlen. Die Qualit{\"a}t und Ergebnisse der postoperativen Therapie in der t{\"a}glichen klinischen Praxis wurden fl{\"a}chendeckend retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 534 Patienten aus 6 Institutionen ausgewertet, die zwischen 1993 und 1998 behandelt wurden. Die beteiligten Kliniken versorgten strahlentherapeutisch fl{\"a}chendeckend große Teile des nordbayerischen Raumes. Die Stadienverteilung der Patienten war: UICC I 1\%, II 28\%, III 69\% und IV 2\%. 92\% erhielten eine RChT, 8\% eine alleinige RT. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 40 Monate. Ergebnisse (Teil B): Die Qualit{\"a}t der adjuvanten Therapie entsprach den g{\"u}ltigen Standards. Die lokale Kontrolle wurde in der multivariaten Analyse signifikant durch die pT- und pN-Kategorie, das Tumorgrading und eine RChT anstelle einer alleinigen RT beeinflusst. Bei 6\% aller Patienten war nicht in sano, d.h. R1/R2 reseziert worden; bei 33\% der pN0 kategorisierten Tumoren wurden weniger als die geforderten 12 Lymphknoten untersucht; beides f{\"u}hrte zu einer signifikant reduzierten lokalen Kontrolle. Weitere Ergebnisse siehe Teil A. Schlussfolgerung: Der niedrige Anteil an der adjuvanten Therapie zugewiesenen Patienten sowie die im Vergleich zu randomisierten Studien ung{\"u}nstigeren Ergebnisse weisen auf die Auswahl eines Risikokollektivs hin. Anstelle einer stadienbezogenen Zuweisung scheint eine Auswahl mit individueller Risikoabsch{\"a}tzung durch den Chirurgen bevorzugt zu werden. Neben Therapieverbesserungen durch randomisierte Studien sollten ebenso Anstrengungen zur {\"U}bertragung dieser Ergebnisse in die fl{\"a}chendeckende Praxis unternommen werden.}, language = {de} } @phdthesis{Aaken2003, author = {Aaken, Claas van}, title = {Adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms - multizentrische retrospektive Analyse von 534 Patienten in Franken - Behandlungsergebnisse der Strahlentherapie und Evaluation (A) - eine retrospektive Analyse des Krankengutes 6 fr{\"a}nkischer Strahlenkliniken im Zeitraum 4/93 bis 3/98}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7681}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Die adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II/III wird seit 1991 vom National Cancer Institute (NCI) und in Deutschland seit 1994 als Standard empfohlen. Die Qualit{\"a}t und Ergebnisse der postoperativen Therapie in der t{\"a}glichen klinischen Praxis wurden fl{\"a}chendeckend retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 534 Patienten aus sechs Institutionen ausgewertet, die zwischen 1993 und 1998 behandelt wurden. Die beteiligten Kliniken versorgten strahlentherapeutisch fl{\"a}chendeckend große Teile des nordbayerischen Raumes. Die Stadienverteilung der Patienten war: UICC I 1\%, II 28\%, III 69\% und IV 2\%. 92\% erhielten eine RChT, 8\% eine alleinige RT. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 40 Monate. Ergebnisse (Teil A): Nur etwa 37\% der epidemiologisch erwarteten Patienten wurden entsprechend der Konsensusvereinbarung einer postoperativen Therapie zugewiesen. Nach 5 Jahren betrug die aktuarische lokale Kontrolle 75\%, die Freiheit von Fernmetastasen 56\%, das krankheitsfreie {\"U}berleben 53\% und das Gesamt{\"u}berleben 57\%. Weitere Ergebnisse siehe Teil B. Schlussfolgerung: Der niedrige Anteil von der adjuvanten Therapie zugewiesenen Patienten sowie die im Vergleich zu randomisierten Studien ung{\"u}nstigeren Ergebnisse weisen auf die Auswahl eines Risikokollektivs hin. Anstelle einer stadienbezogenen Zuweisung scheint eine Auswahl mit individueller Risikoabsch{\"a}tzung bevorzugt zu werden. Neben Therapieverbesserungen durch randomisierte Studien sollten ebenso Anstrengungen zur {\"U}bertragung dieser Ergebnisse in die fl{\"a}chendeckende Praxis {\"u}bernommen werden.}, language = {de} } @phdthesis{Faber2003, author = {Faber, Katrin}, title = {Palliative Chemotherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9838}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {In der vorliegenden Studie wurde die Effektivit{\"a}t palliativer Therapieans{\"a}tze f{\"u}r Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Zugrunde liegen die Daten von 75 Patienten, die an der Medizinischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg im Schwerpunkt Pneumologie zwischen Januar 1995 und Juni 1997 erstmalig eine Chemo- bzw. Radiochemotherapie bei inoperablem Bronchialkarzinom erhielten. Die allgemeinen Patientenmerkmale des untersuchten Probandenkollektivs, wie Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, Histologie, Lokalisation und Stadium des Tumors (nach der Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation), sowie der Allgemeinzustand (nach Karnofsky) sind durchaus repr{\"a}sentativ verteilt und legen somit die Basis zur Beurteilung der Ergebnisse dieser Studie. Mittels nichtparametrischer Gruppentests wurden zum einen der Therapieerfolg und das {\"U}berleben taxanhaltiger Therapien mit denen taxanfreier Behandlungen verglichen, zum anderen wurde im gleichen Patientenkollektiv die Effektivit{\"a}t der Radiochemotherapien mit der von Therapien ohne Radiatio analysiert. Ein Kriterium zur Bewertung der unterschiedlichen Behandlungsans{\"a}tze ist die Therapiebelastung f{\"u}r den Patienten. Hier zeigt sich trotz h{\"a}ufiger auftretenden Nebenwirkungen der Therapien mit Taxan, eine deutlich geringere Abbruchrate als bei taxanfreien Therapien, und damit eine bessere Durchf{\"u}hrbarkeit dieses Ansatzes. Vergleicht man Radiochemotherapien mit Behandlungen ohne Strahlentherapie, so schneiden Radiochemotherapien in Bezug auf die Abbruchrate deutlich besser ab, obwohl Nebenwirkungen bei diesen h{\"a}ufiger sind. Allerdings verweigern Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie {\"o}fter die Behandlung, scheinbar sind die unerw{\"u}nschten Wirkungen dieser Behandlung subjektiv belastender. Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil der angewendeten Therapieans{\"a}tze mit den Literaturangaben durchaus vergleichbar, wenn auch im eigenen Patientengut bei taxanhaltigen Behandlungen deutlich weniger nicht h{\"a}matologische Nebenwirkungen und insgesamt h{\"a}ufiger An{\"a}mien auftreten. Die mediane {\"U}berlebenszeit aller Patienten lag bei 10 Monaten; die {\"U}berlebensrate nach einem Jahr betr{\"a}gt 40,5 \%. Im Vergleich mit Angaben aus der Literatur sind diese Ergebnisse durchaus repr{\"a}sentativ. Sowohl die Ansprechrate als auch das {\"U}berleben zeigen sich bei Patienten mit Taxantherapie tendenziell g{\"u}nstiger, bei Patienten mit Radiochemotherapien sogar signifikant besser als die der Vergleichsbehandlungen. Bei der Dauer der Remissionen ergeben sich dagegen keine signifikanten Unterschiede. Stellt man das Hauptkriterium des {\"U}berlebens der Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom in Bezug zum Remissionsverhalten, so stellt man fest, dass Patienten deren Tumor auf die Therapie anspricht, signifikant l{\"a}nger leben. Bezieht man dagegen das Ansprechen mit unterschiedlichen Therapieans{\"a}tzen auf das {\"U}berleben der Patienten, so zeigt sich bei Patienten mit Remission kein signifikanter Unterschied, ob sie mit taxanhaltigen oder taxanfreien Chemotherapien behandelt wurden. Demgegen{\"u}ber leben Patienten, die Behandlungen ohne Strahlentherapie erhielten und Remission zeigen, signifikant l{\"a}nger als Responder mit Radiochemotherapien, obwohl die Ansprechrate der Radiochemotherapien signifikant besser ist und im gesamten Patientenkollektiv Patienten mit Radiochemotherapien signifikant l{\"a}nger leben als ohne Strahlentherapie. In Bezug auf die Therapieoptionen korreliert ein Ansprechen auf die Behandlung folglich nicht mit einer Verl{\"a}ngerung des {\"U}berlebens. Als bedeutende Vorhersagekriterien bez{\"u}glich des {\"U}berlebens haben sich das Tumorstadium bei Erstdiagnose wie auch der Allgemeinzustand der Patienten in der eigenen Studie best{\"a}tigt. Ein signifikant l{\"a}ngeres {\"U}berleben und bessere {\"U}berlebensrate nach einem Jahr zeigen sowohl Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, als auch Patienten im Stadium III, unabh{\"a}ngig vom Therapieansatz. Unabh{\"a}ngig vom Therapieansatz ist die {\"U}berlebenszeit der Patienten mit komplett abgeschlossener Therapie signifikant besser als die der abgebrochenen Behandlungsversuche. Auch die Ansprechrate ist tendenziell h{\"o}her, keine Korrelation findet sich dagegen zu der Dauer des rezidivfreien Intervalls nach Remission. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Bezug auf Therapiebelastung und Ansprechrate durch palliative Behandlungsans{\"a}tze deutlich durch taxanhaltige Chemotherapien und Radiochemotherapien profitieren. Eine signifikante Verl{\"a}ngerung des {\"U}berlebens ist nur bei Radiochemotherapien verglichen mit Behandlungen ohne Radiatio zu beobachten. Dagegen zeigt sich beim Vergleich taxanhaltiger mit taxanfreien Chemotherapien kein signifikanter Unterschied der {\"U}berlebenszeiten, auch nach Aufteilung des Patientenkollektivs jeweils nach Stadien, Allgemeinzustand, Remissionsverhalten und Erhalt einer Kompletten Therapie oder Abbruch der Therapie. Signifikante Bedeutung f{\"u}r ein besseres {\"U}berleben haben aber allgemeine Prognosefaktoren, wie eine geringe Krankheitsausdehnung und ein guter Allgemeinzustand bei Therapiebeginn, wie auch ein Ansprechen auf die Therapie, allerdings unabh{\"a}ngig vom Behandlungsansatz. Auch andere Studien gehen davon aus, dass diese Faktoren letztlich auch die Dauer des Ansprechens und das {\"U}berleben bestimmen. Die meisten in dieser Analyse zitierten Studien weisen eine prinzipielle Effektivit{\"a}t der Polychemotherapien und kombinierten Radiochemotherapien auch beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach, sodass es heute keinesfalls gerechtfertigt ist, grunds{\"a}tzlich auf eine Chemotherapie zu verzichten. Letztlich ist es aber nur in Studien m{\"o}glich, durch Ueberpr{\"u}fung und Weiterentwicklung alter und neuer Therapieans{\"a}tze sowie Erprobung neuer Medikamente die Ergebnisse der Chemotherapie weiter zu verbessern.}, language = {de} } @phdthesis{Popp2003, author = {Popp, Karoline}, title = {Die Lagevariabilit{\"a}t des Ring-Stift-Applikators bei der Brachytherapie zur Prim{\"a}rbehandlung des Zervix-Karzinoms}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4947}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Die prim{\"a}re Strahlentherapie des Zervix-Karzinoms unter kurativer Absicht besteht immer aus einer Kombination aus Tele- und Brachytherapie. Aus strahlenbiologischen Gr{\"u}nden ist dabei die Ausblendung des Brachytherapie-Volumens zeitlich vor Beginn oder zumindest vor Abschluß der intrauterinen Bestrahlung erforderlich. Aus diesem Grund ist die prospektive Kenntnis der m{\"o}glichen Variabilit{\"a}t der Applikatorlage und damit der r{\"a}umlichen Dosisverteilung von großer Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Applikatorlage und ihre Variabilit{\"a}t bei 92 Patientinnen mit jeweils f{\"u}nf intrauterinen Bestrahlungen retrospektiv untersucht. Mit Hilfe orthogonaler R{\"o}ntgenaufnahmen von ventral und seitlich wurde die Applikatorlage relativ zu kn{\"o}chernen Referenzstrukturen des Beckens bestimmt. Der Applikatorursprung lag im Mittel 14mm kaudal der H{\"u}ftpfannenebene (55mm kaudal bis 23mm kranial, SD 14mm), 1mm rechts der Beckenmitte (27mm links bis 23mm rechts, SD 6mm) und 26mm dorsal der H{\"u}ftkopfmitte (6-53mm dorsal, SD 8mm). Daraus resultierte eine interindividuelle Lagevariabilit{\"a}t von 78mm in kraniokaudaler Richtung, 50mm in lateraler Richtung und 47mm in ventrodorsaler Richtung. Insgesamt betrug die intraindividuelle Variabilit{\"a}t der Applikatorlage unabh{\"a}ngig von einer bestimmten Applikation im Mittel 14mm (2-36mm, SD 6mm) in kraniokaudaler Richtung, 6mm (2-23mm, SD 3mm) in lateraler Richtung und 10mm (2-34mm, SD 6mm) in ventrodorsaler Richtung. Die erste Brachytherapie-Applikation sollte demnach kurz vor der geplanten Ausblendung des Brachytherapie-Volumens aus dem der Teletherapie erfolgen. Die Gr{\"o}ße des Blockes richtet sich dann nach der Referenzisodose des Applikatorsystems mit einem Sicherheitsabstand von 2 SD in jeder Richtung, d.h. 24mm in kraniokaudaler und 12mm in lateraler Richtung.}, language = {de} } @phdthesis{Mueller2004, author = {M{\"u}ller, Matthias}, title = {Vergleich von in-vitro-Ergebnissen im Mikrokerntest und den klinischen Beobachtungen nach Bestrahlung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10212}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Hintergrund: Mikrokerne sind Chromosomenfragmente, die nicht in den Hauptkern integriert wurden und im Zytoplasma von proliferierenden Zellen nach ionisierender Strahlung oder Behandlung mit mutagensierenden Substanzen zu finden sind. In vielen F{\"a}llen konnte gezeigt werden, dass die Mikrokernfrequenz als Indikator f{\"u}r den strahleninduzierten Schaden dienen kann. Humane Lymphozyten und Fibroblasten von Patientinnen mit Brustkrebs nach Brusterhaltender Therapie wurden bestrahlt, im Mikrokerntest ausgewertet und die Ergebnisse mit den klinischen Akutreaktionen verglichen. Methode: Beide Zelltypen der 24 Patientinnen mit dem selben Bestrahlungsproceder (50 Gy + 10 Gy Boost) und ohne Chemotherapie wurden untersucht. Die Normalgewebsreaktionen wurden unter Verwendung der RTOG-Kriterien bestimmt. Die Zellen wurden in vitro mit 0-, 1-, 2-Gy-Einmaldosis-Bestrahlung (Lymphozyten) bzw. 0-, 2-, 4-Gy-Einmaldosis-Bestrahlung behandelt, {\"u}ber 72 h kultiviert, auf Objekttr{\"a}gern fixiert und bei 400 - 1000facher Vergr{\"o}ßerung (Fluoreszenzmikroskop) ausgewertet. Die Zellteilung der Lymphozyten wurde mittels Cytochalasin B (Cyt B) inhibiert. Ergebnisse: Es konnte keine signifikante Korrelation der in-vitro-Strahlenempfindlichkeit und den Normalgewebsreaktionen beobachtet werden. Des weiteren wurde kein Zusammenhang zwischen der Strahlenempfindlichkeit der lymphozyten und den Fibroblasten, die vom selben Spender gewonnen wurden, beobachtet. Zusammenfassung: Die Daten unterst{\"u}tzen nicht den Nutzen des Mikrokern-Testes in der Vorhersage von Normalgewebsreaktionen auf die Strahlentherapie bei Malignompatienten.}, language = {de} } @phdthesis{Stommel2004, author = {Stommel, J{\"o}rg}, title = {Das follikul{\"a}re Non-Hodgkin-Lymphom - retrospektive Analyse aus einer strahlentherapeutischen Klinik}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13348}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Das follikul{\"a}re Non-Hodgkin Lymphom macht 20-30\% aller NHL aus. Seit Jahren wird weltweit eine steigende Inzidenz festgestellt. In Deutschland wird von einer Inzidenz von ca. 7-10/100.000/Jahr ausgegangen. Damit erkranken pro Jahr wesentlich mehr Patienten am follikul{\"a}ren Lymphom als am Hodgkin-Lymphom. In dieser retrospektiven Studie wurden die Daten von 89 Patienten mit follikul{\"a}rem Non-Hodgkin-Lymphom ausgewertet, die zwischen 1985 und 2000 in der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Strahlentherapie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg im Rahmen der Prim{\"a}rtherapie bestrahlt wurden. Die Mehrzahl der Patienten befand sich in den klinischen Stadien I und II (67,4\%) nach der Ann-Arbor-Klassifikation. 27 Patienten (30,3\%) erhielten eine „Total Nodale Bestrahlung", 49 (55,1\%) wurden mit der „Extended-Field-Technik" behandelt und 13 (14,6\%) wurden mit der „Involved-Field-Technik" bestrahlt. Nach Behandlung konnte bei 73 Patienten (82,0\%) Vollremission erreicht werden. Partialremission wurde bei zw{\"o}lf Patienten (13,5\%) erzielt, zur Progression kam es viermal (4,5\%). Bei 25 Patienten (28,1\% aller Patienten) trat ein Rezidiv des NHL auf, wobei der Mittelwert des rezidivfreien Intervalls 3,3 Jahre betrug. Bei drei Patienten (3/25, 12,0\%) lagen die Rezidivlokalisationen ausschließlich innerhalb des Bestrahlungsfeldes. Bei 17 Patienten (17/25, 68,0\%) rezidivierten Regionen, die außerhalb des prim{\"a}ren Bestrahlungsfeldes lagen. Bei f{\"u}nf Patienten (5/25, 20,0\%) ließen sich sowohl Rezidive „infield" als auch „outfield" nachweisen. Die {\"U}berlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier betrug f{\"u}r alle Patienten nach zwei Jahren 97\% und nach f{\"u}nf Jahren 81\%. Nach zehn Jahren ergab sich eine {\"U}R von 61\%. Ung{\"u}nstige prognostische Faktoren bez{\"u}glich der {\"U}berlebensrate waren Alter >60 Jahre, fortgeschrittenes Stadium, Lymphknotenbefall beidseits des Zwerchfells, extranodaler Befall, Knochenmarkbefall, erniedrigter Hb-Wert und modifizierter Karnofsky-Index >2. Die unterschiedlichen Bestrahlungstechniken („Total Nodale Bestrahlung", „Extended-Field", „Involved-Field") hatten keinen signifikanten Einfluss auf die {\"U}berlebensrate oder das rezidivfreie Intervall. Allerdings zeigte sich der Trend zu einer h{\"o}heren Rezidivfreiheit bei ausgedehnter Bestrahlung. Ebenso konnte kein Vorteil der adjuvanten Chemotherapie gegen{\"u}ber der alleinigen Strahlentherapie f{\"u}r die {\"U}berlebensrate und das rezidivfreie Intervall festgestellt werden, was die Wichtigkeit der Radiatio bei der Behandlung des follikul{\"a}ren Lymphoms unterstreicht.}, language = {de} } @phdthesis{Mueller2005, author = {M{\"u}ller, Birgit}, title = {Induktion und Reparatur von DNS-Sch{\"a}den im Comet-Assay, klonogene {\"U}berlebensrate und Mikrokernfrequenz von humanen Zellen unterschiedlicher Herkunft nach R{\"o}ntgenbestrahlung in vitro}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18492}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Die Entwicklung pr{\"a}diktiver Testverfahren, mit denen vor einer Bestrahlung die Strahlenempfindlichkeit von Normalgeweben und Turmoren bestimmt werden kann, stellt einen wichtigen Forschungsbereich in der Strahlentherapie dar. Mit solchen Testverfahren w{\"u}rde eine individuelle Strahlentherapie m{\"o}glich, die bei tolerierbarem Nebenwirkungslevel einen maximalen Effekt am Tumor erzielen k{\"o}nnte. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit drei etablierten Testmethoden zur Erkennung von Strahlensch{\"a}den an Zellkulturen in vitro. Der Kolonietest, der Mikrokern-Assay und der Comet-Assay wurden mit jeweils acht Zelllinien durchgef{\"u}hrt. Darunter befanden sich Fibroblasten von Patienten mit den heredit{\"a}ren Syndromen Ataxia teleangiektasia und Fanconi-An{\"a}mie, zwei Zelllinien von klinisch durchschnittlich strahlensensiblen Patienten und Zellen eines Patienten mit einem AT-{\"a}hnlichen Syndrom. Außerdem wurden drei Tumorzelllinien, ein malignes Melanom, ein Chorionkarzinom und ein Glioblastom, getestet. Bei jedem Testverfahren wurde zun{\"a}chst das Verhalten der einzelnen Zelllinien untersucht und anschließend versucht, Korrelationen zwischen den Verfahren zu finden. Es zeigte sich, dass mit dem Kolonietest, der als Standard unter den pr{\"a}diktiven Testverfahren gilt, die Zelllinien bez{\"u}glich ihrer Strahlensensibilit{\"a}t in einer Reihenfolge angeordnet werden konnten, die der klinischen Erwartung entsprach. Aufgrund bis zu drei Wochen dauernden Inkubationszeiten ist der Kolonietest jedoch f{\"u}r eine klinisch Anwendung ungeeignet. Bei einem Vergleich der Fraktion {\"u}berlebender Zellen im Kolonietest und dem prozentualen Anteil mikrokernhaltiger Zellen im Mikrokern-Assay nach Bestrahlung mit 1, 2 und 3 Gy konnte f{\"u}r sechs der acht getesteten Zelllinien eine statistisch signifikante Korrelation jeweils innerhalb der einzelnen Zelllinie, nicht jedoch zwischen verschiedenen Zelllinien nachgewiesen werden. Offensichtlich besitzt jede Zelllinie eine unterschiedliche Neigung, Mikrokerne zu bilden, die wiederum dosisabh{\"a}ngig mit der Fraktion {\"u}berlebender Zellen im Mikrokern-Assay korreliert. Eine sinnvolle Anordnung im Hinblick auf die Strahlensensibilit{\"a}t der einzelnen Zelllinien konnte mit dem Mikrokern-Assay jedoch nicht gezeigt werden. Der Comet-Assay stellt ein gut reproduzierbares mit wenigen Zellen in kurzer Zeit durchf{\"u}hrbares Testverfahren dar. Mit Hilfe des Comet-Assays konnte eine signifikante Korrelation zwischen der Fraktion {\"u}berlebender Zellen im Kolonietest und der Reparaturhalbwertszeit von DNS-Sch{\"a}den im Comet-Assay f{\"u}r sechs von acht Zelllinien gefunden werden. Diese Ergebnisse wecken zusammen mit anderen aktuellen Studien die Hoffnung, dass mit dem Comet-Assay zumindest f{\"u}r definierte Indikationen in naher Zukunft ein pr{\"a}diktiver Test f{\"u}r eine klinische Anwendung zur Verf{\"u}gung stehen wird.}, language = {de} } @phdthesis{Seufert2005, author = {Seufert, Julia}, title = {Pr{\"a}operative Bestrahlung zur Pr{\"a}vention heterotoper Ossifikation nach H{\"u}ftgelenksendoprothese}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12570}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Pr{\"a}vention heterotoper Ossifikation durch einmalige pr{\"a}operative Bestrahlung mittels 7Gy bei H{\"u}ftgelenksendoprohtesen.}, language = {de} } @phdthesis{Heilmann2007, author = {Heilmann, Katrin Monika}, title = {Pulmonale Strahlenreaktion und Tumoransprechen nach stereotaktischer Bestrahlung von Lungentumoren : Eine computertomographische Verlaufsbeobachtung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26452}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die hypofraktionierte stereotaktische Bestrahlung erlaubt eine pr{\"a}zise hochdosierte und kleinvolumige Radiotherapie umschriebender Raumforderungen mit Tumorkontrollen gr{\"o}ßer 90\% bei peripheren Lungentumoren. Berichtet wird {\"u}ber 70 Patienten mit 86 pulmonalen L{\"a}sionen in der Lunge (35 Bronchialkarzinome NSCLC, 51 Metastasen), die zwischen 1997 und 2005 an der Klinik f{\"u}r Strahlentherapie (Universit{\"a}t W{\"u}rzburg) stereotaktisch bestrahlt wurden. Die Patienten wurden hypofraktioniert mit 3 x 10-12,5 Gy oder mit 1 x 26 Gy (Einzeitbestrahlung) therapiert. Die Morpholgie der pulmonalen Strahlenreaktion sowie deren zeitlicher Verlauf wurden ebenso wie das Tumoransprechen anhand von 346 Verlauf-CTs qualitativ und semiquantitativ ausgewertet. In der Diskussion wurden diese Ergebnisse mit Publikationen zu diesem Thema nach konventioneller Bestrahlung verglichen. Es zeigte sich eine g{\"u}nstiges Verh{\"a}ltnis zwischen Tumorwirksamkeit und Strahlenpneumonitis.}, subject = {Strahlentherapie}, language = {de} } @phdthesis{Kraft2008, author = {Kraft, Peter}, title = {Einfluß des Tumormikromilieus auf die Akkumulation des Hypoxia-inducible Factor-1 alpha (HIF-1 alpha) in humanen Tumorzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27135}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Die Transduktionsfaktoruntereinheit HIF-1alpha ist der zentrale Sauerstoffsensor f{\"u}r S{\"a}ugerzellen aller Art. Er ist in der Lage durch Steuerung der Transkription entsprechender Gene auf die Zellproliferation, verschiedene Transportvorg{\"a}nge, die Angiogenese, die Glykolyse und andere Vorg{\"a}nge Einfluß zu nehmen. Zahlreiche Studien belegen den Zusammenhang zwischen HIF-1alpha-{\"U}berexpression in soliden Tumoren und Verk{\"u}rzung der {\"U}berlebens- bzw. der rezidivfreien Zeit. Schon lange ist die Assoziation von Tumorhypoxie mit der Verschlechterung der Prognose der Erkrankung bekannt. Die Trennung der hypoxischen Srahlenresistenz von der pro-proliferativen und pro-metastatischen Potenz von HIF-1alpha als Ursache der Prognoseverschlechterung von tumorkranken Patienten ist derzeit nicht m{\"o}glich. Die vorliegende Arbeit zeigt anhand zweier etablierter humaner Tumorzellinien, daß Faktoren des Tumormikromilieus in der Lage sein k{\"o}nnen, die HIF-1alpha-Expression zu modulieren. Hypoxie war stets eine Grundvoraussetzung f{\"u}r die Messung erh{\"o}hter HIF-1alpha-Spiegel. Jedoch waren ann{\"a}hernd normale Glukosespiegel des Tumormikromilieus f{\"u}r eine nennenswerte HIF-1alpha-{\"U}berexpression erforderlich. Dies k{\"o}nnte erkl{\"a}ren, warum immunhistochemische Schnitte von HIF-1alpha und von exogenen Hypoxiemarkern bez{\"u}glich der angef{\"a}rbten Areale differieren. Sowohl die mangelnde Spezifit{\"a}t der HIF-1alpha-Expression f{\"u}r Hypoxie, als auch die f{\"u}r klinische Routinearbeiten ung{\"u}nstige Kinetik des endogenen Hypoxiemarkers HIF-1alpha, lassen an seiner praktischen Einf{\"u}hrung in der Klinik zweifeln. Da noch kein endogener Hypoxiemarker gefunden werden konnte, der spezifisch bei Hypoxie akkumulieren w{\"u}rde, und dar{\"u}ber hinaus alle bekannten endogenen Hypoxiemarker bei Sauerstoffmangel unterschiedlich reagieren, scheint es derzeit am sinnvollsten zu sein, neben der Kombination von verschiedenen Markern außerdem andere Faktoren, wie die Vaskularisierungsdichte zu bestimmen. Die Tatsache, daß nicht alle hypoxischen Zellen HIF-1alpha exprimieren, und die, daß aufgrund der nicht-hypoxischen Aktivierung von HIF-1alpha unter Umst{\"a}nden auch nicht hypoxische Zellen gesteigerte HIF-1alpha-Spiegel aufweisen, k{\"o}nnte ein therapeutisches Eingreifen auf Ebene von HIF-1alpha - als vermeintlich tumorspezifische Therapieform - in Frage stellen. Die Ergebnisse zahlreicher Studien zeigen deutlich, daß HIF-1alpha weder hypoxiespezifisch noch tumorspezifisch in der Zelle akkumuliert. Die Zukunft wird zeigen, ob es eine neue Substanzklasse der „HIF-1-Inhibitoren" geben wird. Derzeit laufen mehrere klinische Studien zur Evaluierung denkbarer Substanzen.}, subject = {Hypoxie}, language = {de} } @phdthesis{Marold2008, author = {Marold, Dorothee}, title = {Prim{\"a}re Strahlentherapie des Prostatakarzinoms in Nordbayern: "Patterns of Care" 1998-2000 - multizentrische retrospektive Analyse von 148 Patienten in Nordbayern}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29056}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Die vorliegende retrospektive Auswertung umfasst 148 Patienten mit Prostatakarzinom, die in den Strahlentherapeutischen Abteilungen von vier fr{\"a}nkischen Kliniken im Zeitraum vom 01.01.1998 bis zum 31.12.2000 prim{\"a}r perkutan bestrahlt wurden. Ziel der Untersuchung war die Analyse der radioonkologischen Versorgungsstrukturen und der Therapieergebnisse f{\"u}r das Prostatakarzinom auf der Ebene eines regionalen Qualit{\"a}tszirkels. Als Endpunkte wurden das Gesamt{\"u}berleben und die biochemische Kontrolle (ASTRO- Kriterien mit R{\"u}ckdatierung) analysiert. Das Alter der Patienten in den einzelnen Zentren unterschied sich nicht signifikant. Vor Bestrahlung lag bei 58,4\% der Patienten ein T1- oder T2- Stadium vor. Die Unterschiede waren hier signifikant, wobei sich die meisten Patienten in Zentrum 2 (72,3\%) im T1- oder T2- Stadium befanden. Auch beim Lymphknotenstatus waren die Unterschiede signifikant. So wurde eine N+- Situation am h{\"a}ufigsten in Zentrum 3 (34,4\%) dokumentiert. Der Gleason- Score erwies sich ebenfalls als signifikant unterschiedlicher Faktor. Der gr{\"o}ßte Median (8) wurde in Zentrum 4 erfasst. Beim PSA-Wert lag der niedrigste Median des Ausgangswertes bei 8,4 ng/ml in Zentrum 1, der h{\"o}chste mit 17,3 ng/ml in Zentrum 3. Dieser Unterschied war nicht signifikant. Die Bestrahlung erfolgte mit einer mittleren Gesamtdosis von 69,1 Gy. Diese war in Zentrum 1 mit 71,0 Gy signifikant am h{\"o}chsten. Zum Einsatz kamen 2-, 3-, 4- und 5- Felder- Technik in 1- 4 Serien. Signifikante Unterschiede ergaben sich im Zielvolumen, wobei in Zentrum 3 am h{\"a}ufigsten (96,9\%) der Lymphabfluss mitbestrahlt wurde. Eine Hormontherapie wurde ebenfalls signifikant am h{\"a}ufigsten in Zentrum 3 eingesetzt. Die aktuarische biochemische Kontrolle nach 5 Jahren betrug 68,8\% mit signifikanten Unterschieden zwischen den Zentren (53,1-81,3\%). Das 5-Jahres-Gesamt{\"u}berleben betrug 72,2\% (in den Zentren 59,7-87,8\%). Die Kollektive der Zentren weisen deutliche Unterschiede bez{\"u}glich der Verteilung von Prognosefaktoren auf. Damit ist zumindest teilweise die heterogene Indikationsstellung zur Strahlentherapie erkl{\"a}rt, die durch verbesserte Interdisziplinarit{\"a}t und Erstellung und Anwendung gemeinsamer Leitlinien vereinheitlicht werden k{\"o}nnte. Die strahlentherapeutischen Konzepte variierten in der Zielvolumendefinition, weniger in der applizierten Gesamtdosis. Insgesamt k{\"o}nnen die eingesetzten Gesamtdosen heute nicht mehr als Standard gesehen werden. Der Nutzen einer Dosiseskalation auf das Therapieergebnis ist durch Studien belegt, ihr Eingang in die Versorgungsstrukturen muss durch weitere Untersuchungen gepr{\"u}ft werden. Die beobachteten Unterschiede im Gesamt{\"u}berleben und der biochemischen Kontrolle sind {\"u}berwiegend durch Selektionseffekte erkl{\"a}rbar.}, subject = {Strahlentherapie}, language = {de} } @phdthesis{Mahrhofer2009, author = {Mahrhofer, Hartmut}, title = {Strahleninduzierte DNA-Sch{\"a}den und deren Reparatur in humanen Tumor- und Fibroblastenzelllinien detektiert mittels Histon gamma-H2AX}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34823}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Trotz erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet der Strahlentherapie ist es bis heute noch nicht m{\"o}glich, die Strahlenempfindlichkeit eines Individuums bereits vor Therapiebeginn vorherzusagen. Diese Tatsache f{\"u}hrt dazu, dass es einerseits bei einem Teil der Patienten zu starken Nebenwirkungen infolge einer Bestrahlung kommt und andererseits die Therapie oftmals nicht in ausreichendem Maße anspricht. Die Entwicklung eines verl{\"a}sslichen pr{\"a}diktiven Tests stellt daher ein wichtiges Ziel der strahlentherapeutischen Forschung dar und stand auch im Zentrum dieser Arbeit. Methodisch kam dabei der Koloniebildungstest sowie die fluoreszenzmikroskopische Detektion und Bildanalyse des Histons gamma-H2AX, einem relativ neuen Marker f{\"u}r DNA-Doppelstrangbr{\"u}che, zum Einsatz. Untersucht wurde eine sehr heterogene Gruppe aus 5 Fibroblasten- sowie 5 Tumorzelllinien. Unter den Fibroblastenzelllinien befanden sich 2 normale Hautfibroblasten, 2 Hautfibroblasten von Brustkrebspatientinnen mit {\"u}berdurchschnittlich starken Hautreaktionen nach der Bestrahlung sowie eine Zelllinie mit bekannter AT-Mutation. An Tumorzelllinien kam ein Adenokarzinom der Brust, ein Malignes Melanom, ein Fibrosarkom und zwei isogene aber unterschiedlich strahlensensible Glioblastomzelllinien, die sich in Hinblick auf ihre Proteinkinasenaktivit{\"a}ten unterscheiden, zum Einsatz. Durch den Koloniebildungstest konnte eine große Bandbreite der klonogenen {\"U}berlebensraten erkannt werden, wobei Zelllinien mit Proteinkinasedefekten die gr{\"o}ßte Empfindlichkeit gegen{\"u}ber ionisierender Strahlung aufwiesen. Der Verlauf des Histons gamma-H2AX in Hinblick auf die Induktion, die Abbaukinetiken, die verbliebenen Reste nach 18 Stunden Reparaturdauer sowie die dosisabh{\"a}ngigen Kurvensteigungen zeigten jeweils einen charakteristischen Verlauf f{\"u}r jede untersuchte Zelllinie. Interessanterweise war die Hintergrundfluoreszenz bei Tumorzelllinien signifikant h{\"o}her als diejenige bei Fibroblastenzelllinien. Die strahlensensible Glioblastomzelllinie mit Proteinkinasedefekten zeigte eine deutlich protrahierte Phosphorylierung des Histons H2AX. Zwischen den {\"U}berlebensraten der Koloniebildungstests und den Ergebnissen der gamma-H2AX-Detektion wurden keine Korrelationen gefunden. Wie in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, stellt der Verlauf des Histons gamma-H2AX einen stark zelllinienabh{\"a}ngigen Parameter dar. Das Histon gamma-H2AX besitzt dadurch ein hohes Potential um individuelle Mechanismen einer Zelllinie nach Einwirkung {\"a}ußerer Noxen, wie beispielsweise ionisierende Strahlung, zu untersuchen. Es bietet interessante Ansatzpunkte zur Beurteilung neuer Therapieregimes als auch zur Entwicklung und Bewertung strahlenmodulierender Chemotherapeutika.}, subject = {DNS-Reparatur}, language = {de} } @article{WilbertGuckenbergerPolatetal.2010, author = {Wilbert, Juergen and Guckenberger, Matthias and Polat, Buelent and Sauer, Otto and Vogele, Michael and Flentje, Michael and Sweeney, Reinhart A.}, title = {Semi-robotic 6 degree of freedom positioning for intracranial high precision radiotherapy; first phantom and clinical results}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68613}, year = {2010}, abstract = {Background: To introduce a novel method of patient positioning for high precision intracranial radiotherapy. Methods: An infrared(IR)-array, reproducibly attached to the patient via a vacuum-mouthpiece(vMP) and connected to the table via a 6 degree-of-freedom(DoF) mechanical arm serves as positioning and fixation system. After IR-based manual prepositioning to rough treatment position and fixation of the mechanical arm, a cone-beam CT(CBCT) is performed. A robotic 6 DoF treatment couch (HexaPOD™) then automatically corrects all remaining translations and rotations. This absolute position of infrared markers at the first fraction acts as reference for the following fractions where patients are manually prepositioned to within ± 2 mm and ± 2° of this IR reference position prior to final HexaPOD-based correction; consequently CBCT imaging is only required once at the first treatment fraction. The preclinical feasibility and attainable repositioning accuracy of this method was evaluated on a phantom and human volunteers as was the clinical efficacy on 7 pilot study patients. Results: Phantom and volunteer manual IR-based prepositioning to within ± 2 mm and ± 2° in 6DoF was possible within a mean(± SD) of 90 ± 31 and 56 ± 22 seconds respectively. Mean phantom translational and rotational precision after 6 DoF corrections by the HexaPOD was 0.2 ± 0.2 mm and 0.7 ± 0.8° respectively. For the actual patient collective, the mean 3D vector for inter-treatment repositioning accuracy (n = 102) was 1.6 ± 0.8 mm while intra-fraction movement (n = 110) was 0.6 ± 0.4 mm. Conclusions: This novel semi-automatic 6DoF IR-based system has been shown to compare favourably with existing non-invasive intracranial repeat fixation systems with respect to handling, reproducibility and, more importantly, intrafraction rigidity. Some advantages are full cranial positioning flexibility for single and fractionated IGRT treatments and possibly increased patient comfort.}, subject = {Strahlentherapie}, language = {en} } @phdthesis{Berger2010, author = {Berger, Sabrina}, title = {Einfluss von Camptothecin und R{\"o}ntgenbestrahlung in vitro auf Induktion und Reparatur der DNA-Doppelstrangbr{\"u}che in Glioblastomzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52179}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {CPT-Derivate wie Topotecan sind zunehmend Bestandteil gegenw{\"a}rtiger Studien geworden, da eine synergistische Verst{\"a}rkung der Zytotoxizit{\"a}t der ionisierenden Strahlung durch diese belegt werden konnte. Bei dem Chemotherapeutikum CPT handelt es sich um ein pflanzliches Alkaloid aus der chinesischen Pflanze Camptotheca acuminata. Es wirkt S-Phase-spezifisch und sein Wirkmechanismus beruht auf Hemmung von TopoI, ein Enzym, das f{\"u}r die DNA-Replikation, -Transkription und -Reparatur eine entscheidende Rolle spielt [Morris et al., 1996; Hsiang et al., 1989; Farray et al., 2006]. Der Nachweis einer radiosensibilisierenden Wirkung von CPT stand im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit. Untersucht wurde dabei das Ansprechen der f{\"u}nf Glioblastomzelllinien U87-MG, U373-MG, SNB19, GHE und GaMG auf CPT und ionisierende Strahlung. Im Wesentlichen wurde ein signifikanter radiosensibilisierender Effekt des CPTs in den Zelllinien U87 und SNB19 gezeigt. Weiterhin erkannte man, dass das anti-apoptotische Protein Survivin nach kombinierter CPT-IR-Behandlung beim Vergleich der Survivin-Konzentrationen der f{\"u}nf Glioblastomzelllinien in den Zelllinien U87 und SNB19 die niedrigsten Werte aufzeigte, was mit den Ergebnissen des Koloniebildungstests und der Zellausz{\"a}hlung korreliert. Dies kann ebenfalls als Indiz f{\"u}r einen radiosensibilisierenden Effekt von CPT in den beiden Zelllinien U87 und SNB19 gewertet werden. Des Weiteren wurden, parallel in unserer Arbeitsgruppe, nach CPT-Behandlung mindestens zwei Subpopulationen in jeder der f{\"u}nf getesteten Glioblastomzelllinien ermittelt, die sich bez{\"u}glich ihres DNA-Schadens merklich voneinander unterschieden [Djuzenova et al., 2008]. Zus{\"a}tzlich wurde gezeigt, dass die Menge der DNA-Sch{\"a}den nach kombinierter CPT-IR-Behandlung h{\"o}her war als in den einzelnen Behandlungsmodalit{\"a}ten. Die Untersuchung der Kinetik der DNA-Reparatur mittels Rad50-Foci ließ einen radiosensibilisierenden Effekt von CPT in den Zelllinien SNB19 und U87 erkennen. Diese wiesen im Vergleich zu den Zelllinien U373, GHE und GaMG eine verlangsamte Reparaturhalbwertszeit unter kombinierter CPT-IR-Behandlung auf. Der Vergleich der Expression von TopoI in Western Blot und Durchflusszytometrie [s. Doktorarbeit von Mitdoktorandin T. G{\"u}ttler] zeigte die h{\"o}chsten Hintergrundwerte f{\"u}r dieses Enzym in den Zelllinien U87 und SNB19. Die erh{\"o}hte Expression von TopoI in U87 und SNB19 korrelierte mit den verl{\"a}ngerten Reparaturhalbwertszeiten f{\"u}r diese Zelllinien, mit der Reduktion der {\"U}berlebensraten im Koloniebildungstest bzw. der Abnahme des Zellwachstums in der, parallel in unserer Arbeitsgruppe durchgef{\"u}hrten, Zellausz{\"a}hlung, sowie mit der niedrigeren Survivin-Konzentration im Survivin-ELISA. Eine Resistenz gegen{\"u}ber CPT k{\"o}nnte folglich durch eine schnellere Reparaturhalbwertszeit aber auch durch eine reduzierte Expression von TopoI in den Zelllinien U373, GHE und GaMG begr{\"u}ndet sein. Daher ist vorstellbar, dass durch eine schnelle Proliferation von CPT-resistenten Zellen die Apoptose- und Zellabbaurate der CPT-sensitiven Subpopulation kompensiert oder sogar {\"u}bertroffen werden kann, was f{\"u}r eine Chemoradioresistenz der jeweiligen Zelllinien sprechen w{\"u}rde. Die weitere Erforschung des radiosensibilisierenden Effekts von Chemotherapeutika sollte auch weiterhin einen wichtigen Bestandteil zuk{\"u}nftiger Forschungsarbeiten darstellen, da sowohl in der vorliegenden als auch in einer Reihe von anderen Arbeiten Ans{\"a}tze dieses Effekts bereits belegt werden konnten. Die Entwicklung von neuen TopoI-Inhibitoren, wie das Homocamptothecin und dessen Derivate, die sich durch eine verbesserte chemische Stabilit{\"a}t auszeichnen [Teicher, 2008], sollte weiter vorangetrieben werden, um eines Tages die mittleren {\"U}berlebensraten bei Glioblastoma multiforme weit {\"u}ber ein Jahr hinaus verl{\"a}ngern zu k{\"o}nnen. Die Resultate dieser Studie unterst{\"u}tzen das Konzept einer chemotherapeutischen Behandlung kurz vor Bestrahlung und sehen ein derartiges Verfahren als effiziente Methode an, um m{\"o}glichst schnell das Ansprechen von intrakraniellen Tumoren auf chemotherapeutische Wirkstoffe in vitro zu untersuchen. Außerdem sollte versucht werden diese Erkenntnisse auf die klinische Ebene auszuweiten und man sollte zus{\"a}tzlich herausfinden, ob weitere DNA-Schadensoder DNA-Reparatur-Proteine als Marker dienen k{\"o}nnten wie Darzynkiewicz [2008] in seinem Leitartikel zu unserer Publikation vorschl{\"a}gt.}, subject = {Camptothecin}, language = {de} } @article{SterzingEngenhartCabillicFlentjeetal.2011, author = {Sterzing, Florian and Engenhart-Cabillic, Rita and Flentje, Michael and Debus, J{\"u}rgen}, title = {Image-Guided Radiotherapy : A New Dimension in Radiation Oncology}, series = {Deutsches {\"A}rzteblatt International}, volume = {108}, journal = {Deutsches {\"A}rzteblatt International}, number = {16}, doi = {10.3238/arztebl.2011.0274}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-140771}, pages = {274-280}, year = {2011}, abstract = {Background: The vital importance of imaging techniques in radiation oncology now extends beyond diagnostic evaluation and treatment planning. Recent technical advances have enabled the integration of various imaging modalities into the everyday practice of radiotherapy directly at the linear accelerator, improving the management of inter-and intrafractional variations. Methods: We present the topic of image-guided radiotherapy (IGRT) on the basis of a selective review of the literature. Results: IGRT can be performed with the aid of ultrasound, 2D X-ray devices, and computed tomography. It enables instant correction for positioning deviations and thereby improves the precision of daily radiotherapy fractions. It also enables immediate adjustment for changes in the position and filling status of the internal organs. Anatomical changes that take place over the course of radiotherapy, such as weight loss, tumor shrinkage, and the opening of atelectases, can be detected as they occur and accounted for in dosimetric calculations. There have not yet been any randomized controlled trials showing that IGRT causes fewer adverse effects or improves tumor control compared to conventional radiotherapy. Conclusion: IGRT is more precise and thus potentially safer than conventional radiotherapy. It also enables the application of special radiotherapeutic techniques with narrow safety margins in the vicinity of radiosensitive organs. Proper patient selection for IGRT must take account of the goals of treatment and the planning characteristics, as well as the available technical and human resources. IGRT should be used for steep dose gradients near organs at risk, for highly conformal dose distributions in the gastrointestinal tract where adjustment for filling variations is needed, for high-precision dose escalation to avoid geographic miss, and for patients who cannot lie perfectly still because of pain or claustrophobia.}, language = {en} } @article{vanOorschotBeckmannSchulzeetal.2011, author = {van Oorschot, Birgitt and Beckmann, Gabriele and Schulze, Wolfgang and Rades, Dirk and Feyer, Petra}, title = {Radiotherapeutic options for symptom control in breast cancer}, series = {Breast Care}, volume = {6}, journal = {Breast Care}, number = {1}, issn = {1661-3791}, doi = {10.1159/000324564}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199105}, pages = {14-19}, year = {2011}, abstract = {The majority of breast cancer patients will require radiation therapy at some time during the course of their disease. An estimated 30-50\% of all radiation treatments are of palliative nature, either to alleviate symptoms or prophylactic to prevent deterioration of quality of life due to locally progressive disease. Radiotherapy is a locally effective tool, and typically causes no systemic and mostly mild acute side effects. The following article provides an overview of options and decision-making in palliative radiotherapy for symptom control.}, language = {en} } @phdthesis{Wenemoser2011, author = {Wenemoser, Alexander}, title = {Untersuchungen zur Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten am FACS-Flow-Zytometer unter dem Einfluss von Kultur{\"u}berst{\"a}nden bestrahlter Fibroblasten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69929}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Experimentelle FACS-Flow-Analysen im Kontext einer radiogenen Lungenfibrose zur Ver{\"a}nderung der Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten unter dem Einfluss von Kultur{\"u}berst{\"a}nden bestrahlter Fibroblasten. Additiv einzelne Versuche mit Antik{\"o}rperzugabe gegen TGF-beta zur Evaluation eines hemmenden Effektes auf eine postulierte Arretierung der Fibroblasten in der G1-Phase der Zellteilung durch die Zytokine der Kultur{\"u}berst{\"a}nde bestrahlter Maus-Lungen-Fibroblasten.}, subject = {Fibroblast}, language = {de} } @article{BratengeierGaineyFlentje2011, author = {Bratengeier, Klaus and Gainey, Mark B. and Flentje, Michael}, title = {Fast IMRT by increasing the beam number and reducing the number of segments}, series = {Radiation Oncology}, volume = {6}, journal = {Radiation Oncology}, number = {170}, doi = {10.1186/1748-717X-6-170}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-137994}, year = {2011}, abstract = {Purpose The purpose of this work is to develop fast deliverable step and shoot IMRT technique. A reduction in the number of segments should theoretically be possible, whilst simultaneously maintaining plan quality, provided that the reduction is accompanied by an increased number of gantry angles. A benefit of this method is that the segment shaping could be performed during gantry motion, thereby reducing the delivery time. The aim was to find classes of such solutions whose plan quality can compete with conventional IMRT. Materials/Methods A planning study was performed. Step and shoot IMRT plans were created using direct machine parameter optimization (DMPO) as a reference. DMPO plans were compared to an IMRT variant having only one segment per angle ("2-Step Fast"). 2-Step Fast is based on a geometrical analysis of the topology of the planning target volume (PTV) and the organs at risk (OAR). A prostate/rectum case, spine metastasis/spinal cord, breast/lung and an artificial PTV/OAR combination of the ESTRO-Quasimodo phantom were used for the study. The composite objective value (COV), a quality score, and plan delivery time were compared. The delivery time for the DMPO reference plan and the 2-Step Fast IMRT technique was measured and calculated for two different linacs, a twelve year old Siemens Primus™ ("old" linac) and two Elekta Synergy™ "S" linacs ("new" linacs). Results 2-Step Fast had comparable or better quality than the reference DMPO plan. The number of segments was smaller than for the reference plan, the number of gantry angles was between 23 and 34. For the modern linac the delivery time was always smaller than that for the reference plan. The calculated (measured) values showed a mean delivery time reduction of 21\% (21\%) for the new linac, and of 7\% (3\%) for the old linac compared to the respective DMPO reference plans. For the old linac, the data handling time per beam was the limiting factor for the treatment time reduction. Conclusions 2-Step Fast plans are suited to reduce the delivery time, especially if the data handling time per beam is short. The plan quality can be retained or even increased for fewer segments provided more gantry angles are used.}, language = {en} } @article{GuckenbergerSweeneyFlickingeretal.2011, author = {Guckenberger, Matthias and Sweeney, Reinhart A. and Flickinger, John C. and Gerszten, Peter C. and Kersh, Ronald and Sheehan, Jason and Sahgal, Arjun}, title = {Clinical practice of image-guided spine radiosurgery - results from an international research consortium}, series = {Radiation Oncology}, volume = {6}, journal = {Radiation Oncology}, number = {172}, doi = {10.1186/1748-717X-6-172}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138006}, year = {2011}, abstract = {Background Spinal radiosurgery is a quickly evolving technique in the radiotherapy and neurosurgical communities. However, the methods of spine radiosurgery have not been standardized. This article describes the results of a survey about the methods of spine radiosurgery at five international institutions. Methods All institutions are members of the Elekta Spine Radiosurgery Research Consortium and have a dedicated research and clinical focus on image-guided radiosurgery. The questionnaire consisted of 75 items covering all major steps of spine radiosurgery. Results Strong agreement in the methods of spine radiosurgery was observed. In particular, similarities were observed with safety and quality assurance playing an important role in the methods of all institutions, cooperation between neurosurgeons and radiation oncologists in case selection, dedicated imaging for target- and organ-at-risk delineation, application of proper safety margins for the target volume and organs-at-risk, conformal planning and precise image-guided treatment delivery, and close clinical and radiological follow-up. In contrast, three major areas of uncertainty and disagreement were identified: 1) Indications and contra-indications for spine radiosurgery; 2) treatment dose and fractionation and 3) tolerance dose of the spinal cord. Conclusions Results of this study reflect the current practice of spine radiosurgery in large academic centers. Despite close agreement was observed in many steps of spine radiosurgery, further research in form of retrospective and especially prospective studies is required to refine the details of spinal radiosurgery in terms of safety and efficacy.}, language = {en} } @phdthesis{Stingl2012, author = {Stingl, Lavinia}, title = {Die Bedeutung des Hitzeschockproteins HSP90 f{\"u}r die Strahlenempfindlichkeit von Tumorzellen unterschiedlicher Entit{\"a}ten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71984}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Krebs ist die zweith{\"a}ufigste Todesursache in Deutschland. F{\"u}r die Behandlung von Tumorerkrankungen wird unter anderen die Strahlentherapie angewendet. Allerdings ist die Wirkung der Bestrahlung durch die Radiotoxizit{\"a}t auf normalem Gewebe sowie durch die Radioresistenz vieler Tumoren bei klinisch relevanten Dosen limitiert. Ein vielversprechendes Target f{\"u}r die Radiosensibilisierung von Tumorzellen scheint das Hitzeschockprotein HSP90 zu sein, ein wichtiges molekulares Chaperon, das f{\"u}r die Faltung, Aktivierung, Translokation und Degradation der so genannten Klientenproteine zust{\"a}ndig ist. Durch die pharmakologische Blockierung seiner Funktion wird die simultane Degradation multipler HSP90 Klientenproteine eingeleitet, darunter Radioresistenz-assoziierte Proteine wie RAF-1, AKT, EGFR, Survivin, DNA-Reparaturproteine. Verschiedene Studien belegen das Potential der HSP90 Inhibitoren Geldanamycin und seiner Derivaten als Radiosensibilisatoren. Im Gegensatz zu diesen Substanzen sind die neuartigen HSP90 Inhibitoren NVP-AUY922 und NVP-BEP800 wasserl{\"o}slich und nicht hepatotoxisch. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Wirkung von NVP-AUY922 und NVP-BEP800 (200 nM, 24 h vor der Bestrahlung) auf die Strahlenempfindlichkeit humaner Tumorzelllinien unterschiedlicher Entit{\"a}ten, darunter eine Lungenkarzinomzellinie A549, eine Fibrosarkomzelllinie HT1080, sowie zwei Glioblastomzelllinien GaMG und SNB19, untersucht. Die neuartigen HSP90 Inhibitoren zeigten in Kolonietest eine strahlensensibilisierende Wirkung in allen getesteten Tumorzelllinien. Weiterhin wurde mit diversen Methoden den Mechanismus der Radiosensibilisierung untersucht. Die HSP90 Inhibition erh{\"o}hte den Anteil der Zellen mit hypodiploiden DNA-Gehalt in den meisten untersuchten Tumorzelllinien. Außerdem induzierte die HSP90 Inhibition die Depletion der anti-apoptotischen Proteine AKT, pAKT und RAF-1 in allen Tumorzelllinien. Wie die erh{\"o}hte Expression von beiden Apoptosemarkern, aktivierte Caspase-3 und inaktiviertes PARP, nahe legt, wurde verst{\"a}rkt die Caspase-abh{\"a}ngige Apoptose in den meisten untersuchten Tumorzelllinien nach HSP90 Inhibition eingeleitet. Laut Comet Assay induzierte die HSP90 Inhibition eine geringere DNA-Fragmentierung in bestrahlten Tumorzellen, gleichzeitig konnte aber eine langsamere Restitution der chromosomalen DNA festgestellt werden. {\"U}ber die Messungen der γH2AX-Expression als Marker f{\"u}r DNA-Doppelstrangbr{\"u}che konnte eine erh{\"o}hte Induktion von DNA-Sch{\"a}den nach HSP90 Inhibition und Bestrahlung sowie eine verlangsamte Reparatur der induzierten DNA-Sch{\"a}den gemessen werden. Diese korrelierte mit der Depletion der DNA-Reparaturproteine KU70/KU80. Die HSP90 Inhibition f{\"u}hrte zus{\"a}tzlich zu einem ausgepr{\"a}gten G2/M-Arrest, der durch die Bestrahlung verst{\"a}rkt werden konnte. NVP-AUY922 induzierte außerdem eine Depletion der S-Phase. Die Depletion der Zellzyklus-regulierenden Proteine CDK1 und CDK4 sowie pRB korrelierte mit den beobachteten Zellzyklusst{\"o}rungen. Die hier gewonnenen Ergebnisse verdeutlichen, dass der komplexe Mechanismus der Radiosensibilisierung nach HSP90 Inhibition die simultane Degradation diverser HSP90 Klientenproteine involviert, was verschiedene zellul{\"a}re Auswirkungen hat: verlangsamte Zellteilung durch anhaltende Zellzyklusst{\"o}rungen, erh{\"o}hte DNA-Sch{\"a}den und Verlangsamung der Reparatur der DNA-Sch{\"a}den nach Bestrahlung sowie Apoptoseinduktion. Die HSP90 Inhibition induzierte gleichzeitig die Expression der Hitzeschockproteine HSP90 und HSP70, deren anti-apoptotischen Funktionen die radiosensibilisierenden Effekte der HSP90 Inhibitoren vermindern k{\"o}nnen. In dieser Arbeit wurden zwei Strategien getestet, um die Hochregulation von HSP90/HSP70 nach HSP90 Inhibition in den Tumorzelllinien A549 und GaMG zu unterdr{\"u}cken. Zum einen wurden siRNAs gegen die stressinduzierbare α-Isoform von HSP90 angewendet, zum anderen wurde KNK437, eine Substanz die die Expression der HSP auf Transkriptionsebene unterdr{\"u}ckt, eingesetzt. Im zweiten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Transfektion mit siRNA gegen HSP90α gefolgt von NVP-AUY922 die Hochregulation von HSP90α um circa 50\% unterdr{\"u}ckte. Allerdings wurde dadurch keine Erh{\"o}hung der NVP-AUY922-vermittelten Radiosensibilisierung erreicht. Es wurden außerdem keine signifikanten Ver{\"a}nderungen betreffend der Induktion und Reparatur der DNA-Sch{\"a}den, Zellzyklusverteilung, Apoptoseinduktion sowie Expression der getesteten HSP90 Klientenproteine im Vergleich zu alleiniger HSP90 Inhibition festgestellt. Im dritten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die simultane Behandlung mit NVP-AUY922 und KNK437 die NVP-AUY922-vermittelte Hochregulation von HSP90 und HSP70 in beiden Tumorzelllinien tempor{\"a}r unterdr{\"u}ckt. Obwohl die alleinige Behandlung mit KNK437 in der A549-Tumorzelllinie laut Kolonietest radiosensibilisierend wirkte, konnte die simultane Behandlung mit beiden Inhibitoren die NVP-AUY922-vermittelte Radiosensibilisierung nicht erh{\"o}hen. Obwohl die Unterdr{\"u}ckung der Stressantwort nach HSP90 Inhibition mittels KNK437 in beiden Tumorzelllinien einen anhaltenden G2/M-Arrest induzierte, blieb die Expression der anti-apoptotischen HSP90-Klientenproteine AKT und RAF-1 unver{\"a}ndert im Vergleich zu NVP-AUY922. Außerdem wurde die inhibierende Wirkung von NVP-AUY922 auf die Reparatur der strahleninduzierten DNA-Sch{\"a}den nicht erh{\"o}ht. Die hier gezeigten in vitro Ergebnisse unterst{\"u}tzen die Anwendung von NVP-AUY922 und NVP-BEP800 f{\"u}r in vivo Studien sowie in klinischen Studien alleine oder in Kombination mit der Bestrahlung. Unsere Arbeit ist von besonderem Interesse f{\"u}r die Strahlentherapie, da NVP-AUY922 bereits in klinischen Studien getestet wird.}, subject = {Hitzeschockprotein}, language = {de} } @article{SaidPolatSteinetal.2012, author = {Said, Harun M. and Polat, Buelent and Stein, Susanne and Guckenberger, Mathias and Hagemann, Carsten and Staab, Adrian and Katzer, Astrid and Anacker, Jelena and Flentje, Michael and Vordermark, Dirk}, title = {Inhibition of N-Myc down regulated gene 1 in in vitro cultured human glioblastoma cells}, series = {World Journal of Clinical Oncology}, volume = {3}, journal = {World Journal of Clinical Oncology}, number = {7}, doi = {10.5306/wjco.v3.i7.104}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123385}, pages = {104-110}, year = {2012}, abstract = {AIM: To study short dsRNA oligonucleotides (siRNA) as a potent tool for artificially modulating gene expression of N-Myc down regulated gene 1 (NDRG1) gene induced under different physiological conditions (Normoxia and hypoxia) modulating NDRG1 transcription, mRNA stability and translation. METHODS: A cell line established from a patient with glioblastoma multiforme. Plasmid DNA for transfections was prepared with the Endofree Plasmid Maxi kit. From plates containing 5 x 10(7) cells, nuclear extracts were prepared according to previous protocols. The pSUPER-NDRG1 vectors were designed, two sequences were selected from the human NDRG1 cDNA (5'-GCATTATTGGCATGGGAAC-3' and 5'-ATGCAGAGTAACGTGGAAG-3'. reverse transcription polymerase chain reaction was performed using primers designed using published information on -actin and hypoxia-inducible factor (HIF)-1 mRNA sequences in GenBank. NDRG1 mRNA and protein level expression results under different conditions of hypoxia or reoxygenation were compared to aerobic control conditions using the Mann-Whitney U test. Reoxygenation values were also compared to the NDRG1 levels after 24 h of hypoxia (P < 0.05 was considered significant). RESULTS: siRNA- and iodoacetate (IAA)-mediated downregulation of NDRG1 mRNA and protein expression in vitro in human glioblastoma cell lines showed a nearly complete inhibition of NDRG1 expression when compared to the results obtained due to the inhibitory role of glycolysis inhibitor IAA. Hypoxia responsive elements bound by nuclear HIF-1 in human glioblastoma cells in vitro under different oxygenation conditions and the clearly enhanced binding of nuclear extracts from glioblastoma cell samples exposed to extreme hypoxic conditions confirmed the HIF-1 Western blotting results. CONCLUSION: NDRG1 represents an additional diagnostic marker for brain tumor detection, due to the role of hypoxia in regulating this gene, and it can represent a potential target for tumor treatment in human glioblastoma. The siRNA method can represent an elegant alternative to modulate the expression of the hypoxia induced NDRG1 gene and can help to monitor the development of the cancer disease treatment outcome through monitoring the expression of this gene in the patients undergoing the different therapeutic treatment alternatives available nowadays.}, language = {en} } @article{HardcastleTomeCannonetal.2012, author = {Hardcastle, Nicholas and Tom{\´e}, Wolfgang A. and Cannon, Donald M. and Brouwer, Charlotte L. and Wittendorp, Paul W. H. and Dogan, Nesrin and Guckenberger, Matthias and Allaire, St{\´e}phane and Mallya, Yogish and Kumar, Prashant and Oechsner, Markus and Richter, Anne and Song, Shiyu and Myers, Michael and Polat, B{\"u}lent and Bzdusek, Karl}, title = {A multi-institution evaluation of deformable image registration algorithms for automatic organ delineation in adaptive head and neck radiotherapy}, series = {Radiation Oncology}, volume = {7}, journal = {Radiation Oncology}, number = {90}, doi = {10.1186/1748-717X-7-90}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134756}, year = {2012}, abstract = {Background: Adaptive Radiotherapy aims to identify anatomical deviations during a radiotherapy course and modify the treatment plan to maintain treatment objectives. This requires regions of interest (ROIs) to be defined using the most recent imaging data. This study investigates the clinical utility of using deformable image registration (DIR) to automatically propagate ROIs. Methods: Target (GTV) and organ-at-risk (OAR) ROIs were non-rigidly propagated from a planning CT scan to a per-treatment CT scan for 22 patients. Propagated ROIs were quantitatively compared with expert physician-drawn ROIs on the per-treatment scan using Dice scores and mean slicewise Hausdorff distances, and center of mass distances for GTVs. The propagated ROIs were qualitatively examined by experts and scored based on their clinical utility. Results: Good agreement between the DIR-propagated ROIs and expert-drawn ROIs was observed based on the metrics used. 94\% of all ROIs generated using DIR were scored as being clinically useful, requiring minimal or no edits. However, 27\% (12/44) of the GTVs required major edits. Conclusion: DIR was successfully used on 22 patients to propagate target and OAR structures for ART with good anatomical agreement for OARs. It is recommended that propagated target structures be thoroughly reviewed by the treating physician.}, language = {en} } @article{SteinmannPaeleckeHabermannGeinitzetal.2012, author = {Steinmann, Diana and Paelecke-Habermann, Yvonne and Geinitz, Hans and Aschoff, Raimund and Bayerl, Anja and B{\"o}lling, Tobias and Bosch, Elisabeth and Bruns, Frank and Eichenseder-Seiss, Ute and Gerstein, Johanna and Gharbi, Nadine and Hagg, Juliane and Hipp, Matthias and Kleff, Irmgard and M{\"u}ller, Axel and Sch{\"a}fer, Christof and Schleicher, Ursula and Sehlen, Susanne and Theodorou, Marilena and Wypior, Hans-Joachim and Zehentmayr, Franz and van Oorschot, Birgitt and Vordermark, Dirk}, title = {Prospective evaluation of quality of life effects in patients undergoing palliative radiotherapy for brain metastases}, series = {BMC Cancer}, volume = {12}, journal = {BMC Cancer}, number = {283}, doi = {10.1186/1471-2407-12-283}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-135254}, year = {2012}, abstract = {Background: Recently published results of quality of life (QoL) studies indicated different outcomes of palliative radiotherapy for brain metastases. This prospective multi-center QoL study of patients with brain metastases was designed to investigate which QoL domains improve or worsen after palliative radiotherapy and which might provide prognostic information. Methods: From 01/2007-01/2009, n=151 patients with previously untreated brain metastases were recruited at 14 centers in Germany and Austria. Most patients (82 \%) received whole-brain radiotherapy. QoL was measured with the EORTC-QLQ-C15-PAL and brain module BN20 before the start of radiotherapy and after 3 months. Results: At 3 months, 88/142 (62 \%) survived. Nine patients were not able to be followed up. 62 patients (70.5 \% of 3-month survivors) completed the second set of questionnaires. Three months after the start of radiotherapy QoL deteriorated significantly in the areas of global QoL, physical function, fatigue, nausea, pain, appetite loss, hair loss, drowsiness, motor dysfunction, communication deficit and weakness of legs. Although the use of corticosteroid at 3 months could be reduced compared to pre-treatment (63 \% vs. 37 \%), the score for headaches remained stable. Initial QoL at the start of treatment was better in those alive than in those deceased at 3 months, significantly for physical function, motor dysfunction and the symptom scales fatigue, pain, appetite loss and weakness of legs. In a multivariate model, lower Karnofsky performance score, higher age and higher pain ratings before radiotherapy were prognostic of 3-month survival. Conclusions: Moderate deterioration in several QoL domains was predominantly observed three months after start of palliative radiotherapy for brain metastases. Future studies will need to address the individual subjective benefit or burden from such treatment. Baseline QoL scores before palliative radiotherapy for brain metastases may contain prognostic information.}, language = {en} } @article{LiSamnickLapaetal.2012, author = {Li, Xiang and Samnick, Samuel and Lapa, Constantin and Israel, Ina and Buck, Andreas K. and Kreissl, Michael C. and Bauer, Wolfgang}, title = {68Ga-DOTATATE PET/CT for the detection of inflammation of large arteries: correlation with18F-FDG, calcium burden and risk factors}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76231}, year = {2012}, abstract = {Background: Ga-[1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N0,N00,N000-tetraacetic acid]-d-Phe1,Tyr3-octreotate (DOTATATE) positron emission tomography (PET) is commonly used for the visualization of somatostatin receptor (SSTR)-positive neuroendocrine tumors. SSTR is also known to be expressed on macrophages, which play a major role in inflammatory processes in the walls of coronary arteries and large vessels. Therefore, imaging SSTR expression has the potential to visualize vulnerable plaques. We assessed 68Ga-DOTATATE accumulation in large vessels in comparison to 18F-2-fluorodeoxyglucose (FDG) uptake, calcified plaques (CPs), and cardiovascular risk factors. Methods: Sixteen consecutive patients with neuroendocrine tumors or thyroid cancer underwent both 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG PET/CT for staging or restaging purposes. Detailed clinical data, including common cardiovascular risk factors, were recorded. For a separate assessment, they were divided into a high-risk and a low-risk group. In each patient, we calculated the maximum target-to-background ratio (TBR) of eight arterial segments. The correlation of the TBRmean of both tracers with risk factors including plaque burden was assessed. Results: The mean TBR of 68Ga-DOTATATE in all large arteries correlated significantly with the presence of CPs (r = 0.52; p < 0.05), hypertension (r = 0.60; p < 0.05), age (r = 0.56; p < 0.05), and uptake of 18F-FDG (r = 0.64; p < 0.01). There was one significant correlation between 18F-FDG uptake and hypertension (0.58; p < 0.05). Out of the 37 sites with the highest focal 68Ga-DOTATATE uptake, 16 (43.2\%) also had focal 18F-FDG uptake. Of 39 sites with the highest 18F-FDG uptake, only 11 (28.2\%) had a colocalized 68Ga-DOTATATE accumulation. Conclusions: In this series of cancer patients, we found a stronger association of increased 68Ga-DOTATATE uptake with known risk factors of cardiovascular disease as compared to 18F-FDG, suggesting a potential role for plaque imaging in large arteries. Strikingly, we found that focal uptake of 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG does not colocalize in a significant number of lesions.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{SweeneySeubertStarketal.2012, author = {Sweeney, Reinhart A. and Seubert, Benedikt and Stark, Silke and Homann, Vanessa and M{\"u}ller, Gerd and Flentje, Michael and Guckenbeger, Matthias}, title = {Accuracy and inter-observer variability of 3D versus 4D cone-beam CT based image-guidance in SBRT for lung tumors}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75698}, year = {2012}, abstract = {Background: To analyze the accuracy and inter-observer variability of image-guidance (IG) using 3D or 4D cone-beam CT (CBCT) technology in stereotactic body radiotherapy (SBRT) for lung tumors. Materials and methods: Twenty-one consecutive patients treated with image-guided SBRT for primary and secondary lung tumors were basis for this study. A respiration correlated 4D-CT and planning contours served as reference for all IG techniques. Three IG techniques were performed independently by three radiation oncologists (ROs) and three radiotherapy technicians (RTTs). Image-guidance using respiration correlated 4D-CBCT (IG-4D) with automatic registration of the planning 4D-CT and the verification 4D-CBCT was considered gold-standard. Results were compared with two IG techniques using 3D-CBCT: 1) manual registration of the planning internal target volume (ITV) contour and the motion blurred tumor in the 3D-CBCT (IG-ITV); 2) automatic registration of the planning reference CT image and the verification 3D-CBCT (IG-3D). Image quality of 3D-CBCT and 4D-CBCT images was scored on a scale of 1-3, with 1 being best and 3 being worst quality for visual verification of the IGRT results. Results: Image quality was scored significantly worse for 3D-CBCT compared to 4D-CBCT: the worst score of 3 was given in 19 \% and 7.1 \% observations, respectively. Significant differences in target localization were observed between 4D-CBCT and 3D-CBCT based IG: compared to the reference of IG-4D, tumor positions differed by 1.9 mm± 0.9 mm (3D vector) on average using IG-ITV and by 3.6 mm± 3.2 mm using IG-3D; results of IG-ITV were significantly closer to the reference IG-4D compared to IG-3D. Differences between the 4D-CBCT and 3D-CBCT techniques increased significantly with larger motion amplitude of the tumor; analogously, differences increased with worse 3D-CBCT image quality scores. Inter-observer variability was largest in SI direction and was significantly larger in IG using 3D-CBCT compared to 4D-CBCT: 0.6 mm versus 1.5 mm (one standard deviation). Inter-observer variability was not different between the three ROs compared to the three RTTs. Conclusions: Respiration correlated 4D-CBCT improves the accuracy of image-guidance by more precise target localization in the presence of breathing induced target motion and by reduced inter-observer variability.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{GuckenbergerAlexandrowFlentje2012, author = {Guckenberger, Matthias and Alexandrow, Nikolaus and Flentje, Michael}, title = {Radiotherapy alone for stage I-III low grade follicular lymphoma: long-term outcome and comparison of extended field and total nodal irradiation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75702}, year = {2012}, abstract = {Background: To analyze long-term results of radiotherapy alone for stage I-III low grade follicular lymphoma and to compare outcome after extended field irradiation (EFI) and total nodal irradiation (TNI). Methods and materials: Between 1982 and 2007, 107 patients were treated with radiotherapy alone for low grade follicular lymphoma at Ann Arbor stage I (n = 50), II (n = 36) and III (n = 21); 48 and 59 patients were treated with EFI and TNI, respectively. The median total dose in the first treatment series of the diaphragmatic side with larger lymphoma burden was 38 Gy (25 Gy - 50 Gy) and after an interval of median 30 days, a total dose of 28 Gy (12.6 Gy - 45 Gy) was given in the second treatment series completing TNI. Results: After a median follow-up of 14 years for living patients, 10-years and 15-years overall survival (OS) were 64\% and 50\%, respectively. Survival was not significantly different between stages I, II and III. TNI and EFI resulted in 15-years OS of 65\% and 34\% but patients treated with TNI were younger, had better performance status and higher stage of disease compared to patients treated with EFI. In multivariate analysis, only age at diagnosis (p<0.001, relative risk [RR] 1.06) and Karnofsky performance status (p = 0.04, RR = 0.96) were significantly correlated with OS. Freedom from progression (FFP) was 58\% and 56\% after 10-years and 15-years, respectively. Recurrences outside the irradiated volume were significantly reduced after TNI compared to EFI; however, increased rates of in-field recurrences and extra-nodal out-of-field recurrence counterbalanced this effect resulting in no significant difference in FFP between TNI and EFI. In univariate analysis, FFP was significantly improved in stage I compared to stage II but no differences were observed between stages I/II and stage III. In multivariate analysis no patient or treatment parameter was correlated with FFP. Acute toxicity was significantly increased after TNI compared to EFI with a trend to increased late toxicity as well. Conclusions: Radiotherapy alone for stage I and II follicular lymphoma resulted in long-term OS with high rates of disease control; no benefit of TNI over EFI was observed. For stage III follicular lymphoma, TNI achieved promising OS and FFP and should be considered as a potentially curative treatment option.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @phdthesis{Gabor2012, author = {Gabor, Manuela}, title = {Die stereotaktische Bestrahlung von Lungentumoren - Klinische Ergebnisse dieser innovativen Behandlungsmethode an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg von 1997 bis 2007}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-78298}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Ziel dieser retrospektiven Arbeit war es, die Daten von Patienten, die stereotaktisch aufgrund eines Lungentumors (NSCLC, Lungenmetastasen und Rezidiven) bestrahlt wurden, hinsichtlich des Therapieerfolges auszuwerten. Hierf{\"u}r wurden die Unterlagen von 148 Patienten der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Strahlentherapie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg bez{\"u}glich der lokalen und systemischen Kontrolle, des {\"U}berlebens und der strahlenbedingten Nebenwirkungen untersucht. F{\"u}r die Analyse wurden die Patienten in zwei Gruppen unterteilt. Die erste Gruppe bestand aus 40 Patienten mit 41 NSCLC im fr{\"u}hen Stadium (Stadium I und T3N0M0). In der zweiten Gruppe wurden 108 Patienten mit 25 NSCLC im fortgeschrittenen (Stadium III) und metastasierten Stadium sowie Patienten mit 111 Lungenmetastasen und zehn Rezidiven zusammengefasst. Die Bestrahlung erfolgte je nach Lage und Gr{\"o}ße des Tumors mit Bestrahlungsdosen zwischen 6 und 26 Gy in einer bis acht Fraktionen, wobei die biologisch effektive Dosis appliziert auf das PTV zwischen 24 und 94 Gy lag. Die mediane Nachsorgedauer betrug 14 Monate. Bei der Betrachtung des lokalen Tumoransprechens zeigten sich in beiden Gruppen gute Ergebnisse mit lokalen Kontrollraten nach drei Jahren von jeweils 84\%. In der statistischen Analyse wurde deutlich, dass eine lokale Tumorkontrolle sehr stark mit der H{\"o}he der verabreichten Bestrahlungsdosis korreliert. So wurden mit BED > 80 Gy signifikant bessere Ergebnisse erzielt als mit BED < 80 Gy. Dementsprechend konnte auch mit den hochdosierten Bestrahlungsschemata (1 x 26 Gy auf 80\% und 3 x 12,5 Gy auf 65\%) eine bessere Kontrolle erreicht werden. In der ersten Gruppe der NSCLC im fr{\"u}hen Stadium waren die CTV und PTV der Tumoren, die lokal kontrolliert blieben signifikant kleiner, als die CTV und PTV der Tumoren, die lokal rezidivierten. Die systemische Kontrollrate fiel in der ersten Gruppe besser aus als in der zweiten Gruppe. Nach drei Jahren lagen die Werte entsprechend bei 36\% und 16\%. In der Gruppe der NSCLC im fr{\"u}hen Stadium erwies sich die Gr{\"o}ße des bestrahlten Volumens als Faktor, der die systemische Kontrolle beeinflusst, wobei systemisch kontrollierte Patienten ein signifikant kleineres CTV und PTV hatten. Die {\"U}berlebensraten der Patienten lagen in der Gruppe 1 und 2 nach drei Jahren bei 32\% und 17\%. Sowohl der Leistungszustand vor Behandlungsbeginn als auch die Gr{\"o}ße des bestrahlten Volumens beeinflussten das {\"U}berleben der Patienten. In der Gruppe 2 zeigte sich außerdem, dass ein hochdosiertes Bestrahlungsschema vorteilhaft f{\"u}r die {\"U}berlebensdauer eines Patienten ist. Da 46\% der Todesursachen in der Gruppe 1 auf Begleiterkrankungen zur{\"u}ckzuf{\"u}hren waren, fiel folglich auch das tumorspezifische {\"U}berleben mit 51\% nach drei Jahren deutlich besser aus als das Gesamt{\"u}berleben. Die Faktoren, die ein tumorspezifisches {\"U}berleben beg{\"u}nstigten, waren in Gruppe 1 das Alter und die Gr{\"o}ße des bestrahlten Volumens. In der Gruppe 2 wirkte sich noch zus{\"a}tzlich die H{\"o}he der Bestrahlungsdosis signifikant auf das CSS aus. Das krankheitsfreie {\"U}berleben in der Gruppe 1 lag nach drei Jahren bei 23\% und unterschied sich signifikant zwischen den einzelnen Tumorhistologien, wobei Patienten mit einem Adeno-CA am l{\"a}ngsten krankheitsfrei {\"u}berlebten. Außerdem hatten Patienten mit einem krankheitsfreien {\"U}berleben im Median kleinere CTV und PTV als Patienten, die w{\"a}hrend der Nachsorge verstarben oder nicht kontrolliert blieben. Die Gruppe 2 erreichte nach drei Jahren eine DFS-Rate von 8\%. Die Rate an strahleninduzierten Nebenwirkungen fiel insgesamt gering aus. Schwere Nebenwirkungen ≥ Grad 3 traten in der Gesamtgruppe zu einem Anteil von 1,4\% auf. Es zeigten sich jeweils eine Grad 3 und eine Grad 5 Nebenwirkung in der Gruppe 2 nach mehr als sechs Monaten nach Bestrahlung. Leichte akute und sp{\"a}te Nebenwirkungen ≤ Grad 2 konnten bei 42,5\% der Patienten in der Gruppe 1 und bei 39,7\% der Patienten der Gruppe 2 beobachtet werden. Weder die H{\"o}he der BED noch die Gr{\"o}ße des bestrahlten Volumens konnten mit dem Auftreten einer Nebenwirkung und deren Schweregrad in Verbindung gebracht werden. Insgesamt l{\"a}sst sich festhalten, dass die stereotaktische Bestrahlung eine effektive und sichere Therapiemethode zur Bestrahlung von Lungenherden darstellt. Wird die stereotaktische Bestrahlung in kurativer Intention eingesetzt, sollte darauf geachtet werden, dass eine ausreichend hohe Bestrahlungsdosis Anwendung findet, um eine lokale Tumorkontrolle zu erzielen.}, subject = {Lungentumor}, language = {de} } @article{GuckenbergerRoeschBaieretal.2012, author = {Guckenberger, Matthias and Roesch, Johannes and Baier, Kurt and Sweeney, Reinhart A. and Flentje, Michael}, title = {Dosimetric consequences of translational and rotational errors in frame-less image-guided radiosurgery}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75669}, year = {2012}, abstract = {Background: To investigate geometric and dosimetric accuracy of frame-less image-guided radiosurgery (IG-RS) for brain metastases. Methods and materials: Single fraction IG-RS was practiced in 72 patients with 98 brain metastases. Patient positioning and immobilization used either double- (n = 71) or single-layer (n = 27) thermoplastic masks. Pre-treatment set-up errors (n = 98) were evaluated with cone-beam CT (CBCT) based image-guidance (IG) and were corrected in six degrees of freedom without an action level. CBCT imaging after treatment measured intra-fractional errors (n = 64). Pre- and posttreatment errors were simulated in the treatment planning system and target coverage and dose conformity were evaluated. Three scenarios of 0 mm, 1 mm and 2 mm GTV-to-PTV (gross tumor volume, planning target volume) safety margins (SM) were simulated. Results: Errors prior to IG were 3.9 mm± 1.7 mm (3D vector) and the maximum rotational error was 1.7° ± 0.8° on average. The post-treatment 3D error was 0.9 mm± 0.6 mm. No differences between double- and single-layer masks were observed. Intra-fractional errors were significantly correlated with the total treatment time with 0.7mm±0.5mm and 1.2mm±0.7mm for treatment times ≤23 minutes and >23 minutes (p<0.01), respectively. Simulation of RS without image-guidance reduced target coverage and conformity to 75\% ± 19\% and 60\% ± 25\% of planned values. Each 3D set-up error of 1 mm decreased target coverage and dose conformity by 6\% and 10\% on average, respectively, with a large inter-patient variability. Pre-treatment correction of translations only but not rotations did not affect target coverage and conformity. Post-treatment errors reduced target coverage by >5\% in 14\% of the patients. A 1 mm safety margin fully compensated intra-fractional patient motion. Conclusions: IG-RS with online correction of translational errors achieves high geometric and dosimetric accuracy. Intra-fractional errors decrease target coverage and conformity unless compensated with appropriate safety margins.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @phdthesis{Assenbrunner2012, author = {Assenbrunner, Bernadette}, title = {Palliative hypofraktionierte Bestrahlung bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-90159}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {F{\"u}r die palliative Bestrahlung des NSCLC stehen mehrere, sehr unterschiedliche hypofraktionierte Behandlungsschemata zur Verf{\"u}gung. Prospektive Studien in der Vergangenheit konnten keine {\"U}berlegenheit f{\"u}r eines dieser Regime zeigen. Ziel vorliegender retrospektiver Arbeit war es, die Effektivit{\"a}t der Radiatio mit 13 bis 15 Fraktionen zu 3 Gy zu {\"u}berpr{\"u}fen. Hierzu untersuchten wir die Daten von 57 Patienten, die sich in den Jahren 2006 bis 2008 in der Strahlentherapie der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg einer solchen Therapie unterzogen. Das Patientengut unterteilten wir f{\"u}r die Untersuchung in zwei Gruppen M0 und M1, deren Prognose wir unterschiedlich einsch{\"a}tzten. Der Einteilung lag das Vorhandensein von Fernmetastasen zu Behandlungsbeginn zugrunde. Das Gesamt{\"u}berleben war f{\"u}r Patienten der M0-Gruppe signifikant besser und lag f{\"u}r M1-Patienten in einem zu erwartenden Bereich. 17,5\% unserer Patienten lebten 18 Monate oder l{\"a}nger. Welche Ursachen hinter diesem prolongierten {\"U}berleben stehen k{\"o}nnten, blieb jedoch weitgehend unklar. F{\"u}r das Gesamt{\"u}berleben zeigten sich verschiedene u.a. aus der Literatur bekannte Prognosefaktoren wie das UICC-Stadium, der Allgemeinzustand und eine chemotherapeutische Behandlung. Andere Faktoren, deren Einfluss wir vermuteten, f{\"u}hrten zu keinen signifikanten bzw. widerspr{\"u}chlichen Ergebnissen. Hierzu z{\"a}hlten insbesondere der Charlson comorbidity score und das Alter. F{\"u}r die H{\"o}he der Gesamtdosis und die Gr{\"o}ße des PTV wurde interessanterweise kein Einfluss auf das {\"U}berleben nachgewiesen. Die lokale Kontrolle war von diesen beiden Variablen ebenfalls unabh{\"a}ngig. Ein systemischer Progress trat bei unseren Patienten tendenziell fr{\"u}her auf als ein lokaler Progress. Der Allgemeinzustand der Patienten wurde von der Bestrahlung im Wesentlichen nicht negativ beeinflusst, Infektionen traten so gut wie gar nicht auf. Wie bereits aus prospektiven Studien zur hypofraktionierten Bestrahlung bekannt, waren Akuttoxizit{\"a}ten, insbesondere {\"O}sophagitiden, relativ h{\"a}ufig.}, subject = {Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom}, language = {de} } @article{HomolaJbabdiBeckmannetal.2012, author = {Homola, Gy{\"o}rgy A. and Jbabdi, Saad and Beckmann, Christian F. and Bartsch, Andreas J.}, title = {A Brain Network Processing the Age of Faces}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75513}, year = {2012}, abstract = {Age is one of the most salient aspects in faces and of fundamental cognitive and social relevance. Although face processing has been studied extensively, brain regions responsive to age have yet to be localized. Using evocative face morphs and fMRI, we segregate two areas extending beyond the previously established face-sensitive core network, centered on the inferior temporal sulci and angular gyri bilaterally, both of which process changes of facial age. By means of probabilistic tractography, we compare their patterns of functional activation and structural connectivity. The ventral portion of Wernicke's understudied perpendicular association fasciculus is shown to interconnect the two areas, and activation within these clusters is related to the probability of fiber connectivity between them. In addition, post-hoc age-rating competence is found to be associated with high response magnitudes in the left angular gyrus. Our results provide the first evidence that facial age has a distinct representation pattern in the posterior human brain. We propose that particular face-sensitive nodes interact with additional object-unselective quantification modules to obtain individual estimates of facial age. This brain network processing the age of faces differs from the cortical areas that have previously been linked to less developmental but instantly changeable face aspects. Our probabilistic method of associating activations with connectivity patterns reveals an exemplary link that can be used to further study, assess and quantify structure-function relationships.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{KreisslHaenscheidLoehretal.2012, author = {Kreissl, Michael C. and H{\"a}nscheid, Heribert and L{\"o}hr, Mario and Verburg, Frederik A. and Schiller, Markus and Lassmann, Michael and Reiners, Christoph and Samnick, Samuel S. and Buck, Andreas K. and Flentje, Michael and Sweeney, Reinhart A.}, title = {Combination of peptide receptor radionuclide therapy with fractionated external beam radiotherapy for treatment of advanced symptomatic meningioma}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75540}, year = {2012}, abstract = {Background: External beam radiotherapy (EBRT) is the treatment of choice for irresectable meningioma. Due to the strong expression of somatostatin receptors, peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) has been used in advanced cases. We assessed the feasibility and tolerability of a combination of both treatment modalities in advanced symptomatic meningioma. Methods: 10 patients with irresectable meningioma were treated with PRRT (177Lu-DOTA0,Tyr3 octreotate or - DOTA0,Tyr3 octreotide) followed by external beam radiotherapy (EBRT). EBRT performed after PRRT was continued over 5-6 weeks in IMRT technique (median dose: 53.0 Gy). All patients were assessed morphologically and by positron emission tomography (PET) before therapy and were restaged after 3-6 months. Side effects were evaluated according to CTCAE 4.0. Results: Median tumor dose achieved by PRRT was 7.2 Gy. During PRRT and EBRT, no side effects>CTCAE grade 2 were noted. All patients reported stabilization or improvement of tumor-associated symptoms, no morphologic tumor progression was observed in MR-imaging (median follow-up: 13.4 months). The median pre-therapeutic SUVmax in the meningiomas was 14.2 (range: 4.3-68.7). All patients with a second PET after combined PRRT + EBRT showed an increase in SUVmax (median: 37\%; range: 15\%-46\%) to a median value of 23.7 (range: 8.0-119.0; 7 patients) while PET-estimated volume generally decreased to 81 ± 21\% of the initial volume. Conclusions: The combination of PRRT and EBRT is feasible and well tolerated. This approach represents an attractive strategy for the treatment of recurring or progressive symptomatic meningioma, which should be further evaluated.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{GuckenbergerHawkinsFlentjeetal.2012, author = {Guckenberger, Matthias and Hawkins, Maria and Flentje, Michael and Sweeney, Reinhart A.}, title = {Fractionated radiosurgery for painful spinal metastases: DOSIS - a phase II trial}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75853}, year = {2012}, abstract = {Background One third of all cancer patients will develop bone metastases and the vertebral column is involved in approximately 70 \% of these patients. Conventional radiotherapy with of 1-10 fractions and total doses of 8-30 Gy is the current standard for painful vertebral metastases; however, the median pain response is short with 3-6 months and local tumor control is limited with these rather low irradiation doses. Recent advances in radiotherapy technology - intensity modulated radiotherapy for generation of highly conformal dose distributions and image-guidance for precise treatment delivery - have made dose-escalated radiosurgery of spinal metastases possible and early results of pain and local tumor control are promising. The current study will investigate efficacy and safety of radiosurgery for painful vertebral metastases and three characteristics will distinguish this study. 1) A prognostic score for overall survival will be used for selection of patients with longer life expectancy to allow for analysis of long-term efficacy and safety. 2) Fractionated radiosurgery will be performed with the number of treatment fractions adjusted to either good (10 fractions) or intermediate (5 fractions) life expectancy. Fractionation will allow inclusion of tumors immediately abutting the spinal cord due to higher biological effective doses at the tumor - spinal cord interface compared to single fraction treatment. 3) Dose intensification will be performed in the involved parts of the vertebrae only, while uninvolved parts are treated with conventional doses using the simultaneous integrated boost concept. Methods / Design It is the study hypothesis that hypo-fractionated image-guided radiosurgery significantly improves pain relief compared to historic data of conventionally fractionated radiotherapy. Primary endpoint is pain response 3 months after radiosurgery, which is defined as pain reduction of ≥2 points at the treated vertebral site on the 0 to 10 Visual Analogue Scale. 60 patients will be included into this two-centre phase II trial. Conclusions Results of this study will refine the methods of patient selection, target volume definition, treatment planning and delivery as well as quality assurance for radiosurgery. It is the intention of this study to form the basis for a future randomized controlled trial comparing conventional radiotherapy with fractionated radiosurgery for palliation of painful vertebral metastases. Trial registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01594892}, subject = {Medizin}, language = {en} } @phdthesis{Saur2012, author = {Saur, Gabriella-Sofie}, title = {Klinische Ergebnisse und Lebensqualit{\"a}t nach neoadjuvanter Radiochemotherapie von Rektumkarzinomen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-78562}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die derzeitige Standardtherapie bei fortgeschrittenen Rektumkarzinomen der UICC Stadien II und III besteht aus der neoadjuvanten Radio(chemo)therapie mit nachfolgender chirurgischer Intervention. Hierbei werden die beiden Therapiemodalit{\"a}ten, der Kurzzeit-Radiotherapie(5x5Gy) und unmittelbare Operation von der Langzeit-Radiochemotherpaie (28x1,8Gy) mit einem Intervall von 4-6 Wochen bis zur Operation, unterschieden. Im Hinblick auf das Auftreten von Lokalrezidiven sowie auf das Gesamt{\"u}berleben sprechen die Ergebnisse f{\"u}r eine bessere Wirksamkeit der LZ-RChT. Dennoch gibt es klinische Situation, bei denen eine KZ-Radiotherapie sinnvoller sein kann. Somit kann als Konsequenz eine differenzierte Indikationsstellung f{\"u}r diese beiden Therapiemodalit{\"a}ten abgeleitet werden.}, subject = {Rektumkarzinom}, language = {de} } @phdthesis{Roesch2013, author = {Roesch, Johannes}, title = {Der Einfluss von Rotations- und Translationsbewegungen bei kranieller stereotaktischer Radiotherapie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-106137}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Hintergrund: Kranielle Stereotaxie ist ein wichtiges Therapieinstrument zur Behandlung kranieller neoplastischer L{\"a}sionen. Mittels bildgef{\"u}hrter Radiotherapie konnten in den vergangenen Jahren Genauigkeit und Komfort der Patientenlagerung essentiell verbessert werden. Folgende Arbeit untersucht die Bedeutung der bildgef{\"u}hrten Patientenlagerung (Image Guidance) in Bezug auf geometrische Unsicherheiten und deren Einfluss auf die dosimetrische Verteilung. Material und Methoden: In W{\"u}rzburg wurden zwischen 2006 und 2010, 98 kranielle L{\"a}sionen in 71 Patienten radiochirurgisch behandelt. Mittels Cone-Beam CT wurden die Patientenverlagerungen bezogen auf alle 6 Freiheitsgrade vor Behandlungsbeginn (n=98) sowie nach der Therapie (n=64) aufgezeichnet. Aus den Daten f{\"u}r die einzelnen Raumachsen wurde der absolute Versatz (3D-Vektor) sowie maximale Rotation um die resultierende Drehachse berechnet. Die Prae- sowie Posttherapeutische Verlagerungen wurden im Planungssystem simuliert. F{\"u}r Szenarien mit unterschiedlichen Sicherheits{\"a}umen (0 mm,1 mm, 2 mm) wurde der Ausgleich der Translationen sowie der Rotationen in Bezug auf Dosis-Konformit{\"a}t und Zielabdeckung getrennt untersucht. Ergebnisse: Der mittlere Prae-IG Versatz betrug 3.96 mm ± 1.89 mm mit einer mittleren maximalen Rotation im Raum von 2,02°±0,84°. Der mittlere Lagerungsfehler nach Therapieende betrug 0,88mm±0,61mm mit einer mittleren maximalen Rotation von 0,65°±0,64°. Die Verlagerung w{\"a}hrend der Bestrahlung korrelierte signifikant mit der Behandlungszeit (0,7mm±0,5mm f{\"u}r t<23min; 1,2mm±0,7mm f{\"u}r t>23min). Die Simulation der Behandlung ohne IG-Ausgleich zeigte einen Einbruch der Zielabdeckung (Coverage Index) von 96,0\%±5,7\% auf 72,1\%±19,0\% und der Konformit{\"a}t (Paddick Conformity Index) von 73,3\%±11,1\% auf 43,4\%±17,8\%. Pro 1mm Abweichung nahmen Zielabdeckung sowie Konformit{\"a}t um 6\% bzw. 10\% ab. Alleiniger Ausgleich der Translationen ohne Rotationen f{\"u}hrte zu nicht signifikanten Einbussen. Bewegungen w{\"a}hrend der Bestrahlung f{\"u}hrten zu einem Abfall des CI auf 94,3\%±6,8\% bzw. des PCI auf 70,4\%±10,8\%. Ein 1mm Sicherheitssaum gen{\"u}gte um diese Bewegungen zu kompensieren Schlussfolgerungen: Bildgef{\"u}hrte Radiotherapie ist ein wichtiges Instrument zur Verbesserung der Therapiepr{\"a}zision. Unter offensichtlichen Voraussetzungen kann auf den pr{\"a}therapeutischen Ausgleich der rotatorischen Komponente bei kranieller Stereotaxie verzichtet werden. Bewegungen w{\"a}hrend der Behandlung reduzieren die gew{\"u}nschte Zielabdeckung sofern dem nicht durch geeignete Sicherheitss{\"a}ume Rechnung getragen wird.}, subject = {Radiochirurgie}, language = {de} } @phdthesis{Rosenheim2013, author = {Rosenheim, Eva}, title = {Operation und adjuvante Bestrahlung bei Oropharynx- und Mundh{\"o}hlenkarzinomen - Klinische Ergebnisse an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg aus den Jahren 1998 - 2010}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139429}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Ergebnisse einer retrospektiven Studie an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg: Patienten und Methoden: In einer retrospektiven Studie wurden Einflussfaktoren auf die Lokoregion{\"a}re Kontrolle, das Gesamt{\"u}berleben und das rezidivfreie {\"U}berleben von 106 Patienten, mit histologisch gesicherten Oropharynxkarzinomen (28 T1, 46 T2, 25 T3 und 7 T4 Tumore, mit lymphatischer Beteiligung in 78 F{\"a}llen), mit uni- und multivariaten Analysen untersucht. Das mediane Alter bei Prim{\"a}rdiagnose betrug 55 Jahre. Es wurde eine mediane Nachbeobachtungszeit 36 Monaten erreicht (zwischen 5 bis 126 Monate). In 18 F{\"a}llen (17\%) konnte der Prim{\"a}rtumor in sano entfernt werden (Sicherheitsabstand > 3mm). In 34 F{\"a}llen (32\%) bestand ein knapper Sicherheitsabstand (definitionsgem{\"a}ß < als 3mm) und in 54 F{\"a}llen (51\%) waren die Resektatr{\"a}nder nicht frei von Tumorzellen (R1 Resektion). Patienten, welche eine Chemotherapie aufgrund des erh{\"o}hten Rezidivrisikos erhielten, machten 24\% (25 Patienten) des Patientenkollektivs aus. Behandlungskonzept Das Tumorbett des Prim{\"a}rtumors und die zervikalen lymphatischen Abflussgebiete erhielten mediane Bestrahlungsdosen von 56 Gy (2 Gy/ Behandlung, 5 Fraktionen pro Woche). Patienten mit R0-Resektion erhielten Bestrahlungsdosen von 56-60Gy. Bei Patienten mit knappen Resektatrand wurde das Tumorbett mit einer h{\"o}heren Dosis von 60-66Gy bestrahlt, R1 Resektionen wurden mit einer Boost-Aufs{\"a}ttigung bis zu einer Gesamtdosis von 66-70 Gy behandelt. Patienten im UICC-Stadium 4, mit erh{\"o}htem Rezidivrisiko, machten 24\% (25 Patienten) des Patientenkollektivs aus. Diese Patienten erhielten je nach Nierenfunktion und Blutbild eine zus{\"a}tzliche Chemotherapie mit Cisplatin (40mg/m² w{\"o}chentlich) in 1-4 Zyklen, sowie eine Boost-Aufs{\"a}ttigung des Tumorbettes bis zu einer Gesamtdosis von 66-70 Gy. Ergebnisse der univariaten Analysen mittels Kaplan-Maier Plot Verfahren: lokoregion{\"a}re Kontrolle Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten wurde eine 5 Jahres Rezidivfreiheit bei 87\% der Patienten erzielt. Davon wurden 80\% der Rezidive innerhalb der ersten 24 Monate diagnostiziert. Bei Patienten mit R0 Status wurde in 16,7 \% ein Rezidiv diagnostiziert, bei Patienten mit R1 Situation in 17\% und bei Patienten mit knappen Resektatrand wurde nur in 6 \% ein Rezidiv diagnostiziert. Als statistisch signifikanter Einflussfaktor des Rezidiv erwies sich nur das Gesamttumorvolumen. Gesamt{\"u}berlebensrate Es wurde eine 3- und 5- Jahres{\"u}berlebensrate von 75\% und 66\% erreicht. Die 5J{\"U}R bez{\"u}glich der Radikalit{\"a}t der Resektion erreichte bei R0 Resektion 61\%, 71\% bei Patienten mit knappen Resektatrand und 65\% bei R1 Situation. Bei Patienten mit einem T1 Tumorstadium ergab sich eine 5J{\"U}R von 82\%, bei T2 67\%, bei T3 52\% und f{\"u}r Patienten im T4 Stadium ergab sich eine 5J{\"U}R von 43 \%. Patienten mit N0-Status verzeichneten eine 5J{\"U}R von 68\%, mit N1-Status 82\%, N2a,b-Status 68\%, N2c-Status 36\% und N3-Status ergab 43\%. Patienten ohne adjuvante Chemotherapie erzielten eine 5J{\"U}R von 69\% und Patienten, die aufgrund des erh{\"o}hten Rezidivrisikos eine Chemotherapie erhielten, erreichten 56\%. Die Einflussgr{\"o}ße der Rezidiventwicklung erbrachte eine 5J{\"U}R von 13\%, wogegen sie bei Patienten ohne Rezidiv 75\% betrug. Patienten, welche einen 2. Tumor entwickelten, verzeichneten eine 5J{\"U}R von 45\% gegen{\"u}ber 71\% bei Patienten ohne 2.Tumor. Der Vergleich der Bestrahlungsdosen im Tumorbett ergab, dass Patienten mit einer Gesamtdosis unter/gleich 66Gy eine 5J{\"U}R von 71\% erreichten und 62\% bei Gesamtdosen {\"u}ber 66Gy. Die 5J{\"U}R bez{\"u}glich des Tumorvolumens des Prim{\"a}rtumors, inklusive der befallenen Lymphknoten, erbrachte in der ersten Gruppe von unter 10ml Tumorvolumen 77\%, von 10 bis 20ml 83\%, von 20 bis 50ml 52\% und in der vierten Gruppe mit {\"u}ber 50ml Tumorvolumen 33\%. Mit einem Grading von 2 wurde 69\% und mit einem Grading von 3 wurde bei Patienten eine 5J{\"U}R von 61\% berechnet. In der univariaten Analyse mittels des Kaplan-Maier-Plot-Verfahrens, zeigte sich in der 5-Jahres {\"U}berlebenskurve eine Signifikanz der Einflussgr{\"o}ßen Tumorstadium (p-Wert 0,003), Rezidivereignis (p-Wert 0,000), 2.Tumor (p-Wert 0,001) und Tumorvolumen (p-Wert 0,000). Rezidivfreies {\"U}berleben Das rezidivfreie {\"U}berleben betrug nach 3 Jahren 68\% und nach 5 Jahren 64\%. Bez{\"u}glich der Radikalit{\"a}t der Resektion ermittelte man f{\"u}r Patienten mit R0 Resektion nach 5 Jahren ein rezidivfreies {\"U}berleben von 61\%, 71\% bei knappen Resektatrand und 61\% bei R1 Situation. Patienten mit einem T1 Stadium erreichten ein 5 j{\"a}hriges rezidivfreies {\"U}berleben in 82\%, mit T2 Stadium 67\%, mit T3 Stadium 48\% und Patienten im T4 Tumorstadium erzielten 43 \%. Patienten mit N0-Status verzeichneten ein 5 j{\"a}hriges rezidivfreies {\"U}berleben von 64\%, mit N1-Status 82\%, N2a,b-Status 68\%, N2c-Status 27\% und ein N3-Status ergab 43\%. Patienten ohne adjuvante Chemotherapie erreichten in 68\% und Patienten, welche eine Chemotherapie erhielten, erreichten ein 5 j{\"a}hriges rezidivfreies {\"U}berleben in 52\%. Patienten, welche einen 2. Tumor entwickelten, verzeichneten eine 5 j{\"a}hriges rezidivfreies {\"U}berleben von 45\%, gegen{\"u}ber 68\% bei Patienten ohne 2.Tumor. Die Gegen{\"u}berstellung der Bestrahlungsdosen im Tumorbett ergab, dass Patienten mit einer Gesamtdosis unter/gleich 66Gy ein rezidivfreies 5-j{\"a}hriges {\"U}berleben von 69\% erreichten, hingegen Patienten mit mehr als 66Gy Bestrahlungsdosis 60\% erzielten. Das 5 j{\"a}hrige rezidivfreie {\"U}berleben in Bezug auf das Tumorvolumen des Prim{\"a}rtumors, inklusive der befallenen Lymphknoten, erbrachte in der ersten Gruppe von unter 10ml Tumorvolumen 77\%, von 10 bis 20ml 79\%, in der dritten Gruppe von 20 bis 50ml 48\% und in der vierten Gruppe mit {\"u}ber 50ml Tumorvolumen wurde nach 5 Jahren ein rezidivfreies {\"U}berleben von 33\% verzeichnet. Mit einem Grading von 2, wurde 66\% und mit einem Grading von 3 ergaben sich f{\"u}r die Patienten ein 5 j{\"a}hriges rezidivfreies {\"U}berleben von 61\%. In der univariaten Analyse mittels des Kaplan-Maier-Plot-Verfahren, zeigte sich in der Kurve f{\"u}r das 5-j{\"a}hrige rezidivfreie {\"U}berleben, eine Signifikanz der Einflussgr{\"o}ßen Tumorstadium (p-Wert 0,003), Lymphknotenstatus (p-Wert 0,048), Chemotherapie (p-Wert 0,047), 2.Tumor (p-Wert 0,003) und Tumorvolumen (p-Wert 0,000). Ergebnisse der multivarianten Analysen In einer multivariaten Cox-Regressions Analyse erwiesen sich die Einflussgr{\"o}ßen des Tumorstadiums und die Entwicklung eines 2. Tumors, bez{\"u}glich des Gesamt- und des rezidivfreien {\"U}berlebens, als statistisch signifikant. Das Tumorstadium konnte, in Bezug auf das Gesamt{\"u}berleben, eine Signifikanz von 0,015 ermittelt werden. Im Hinblick auf das rezidivfreie {\"U}berleben konnte ihm eine Signifikanz von 0,03 zugeschreiben werden. Die Einflussgr{\"o}ße des 2.Tumors ergab f{\"u}r das Gesamt{\"u}berleben eine Signifikanz von ebenfalls 0,015 und eine Signifikanz von 0,025 bez{\"u}glich des rezidivfreien {\"U}berlebens. Schlussfolgerung: Mit dem Therapiekonzept konnte eine Verbesserung der 5J{\"U}R und des 5-j{\"a}hrigen rezidivfreien {\"U}berlebens erzielt werden. Die Patienten mit knappen Resektatrand wiesen durchweg bessere Ergebnisse auf als Patienten mit R0-Resektion. Als Konsequenz dieser Ergebnisse m{\"u}sste man eine Angleichung des bisherigen Therapiekonzeptes der R0 Patienten an das der knapp resezierten Patienten vornehmen. Bei Patienten mit einem prim{\"a}r erh{\"o}htem Rezidivrisiko, welche eine simultane Radiochemotherapie erhielten, erzielte man mit diesem Therapiekonzept eine Angleichung der 5J{\"U}R an Patienten ohne dieses. Es zeigte sich hierbei in der multivariaten Analyse, sowohl beim Gesamt{\"u}berleben, als auch beim rezidivfreien {\"U}berleben kein statistisch signifikanter Unterschied (Gesamt{\"u}berleben p-Wert 0,064, rezidivfreies {\"U}berleben p-Wert 0,085).}, subject = {Oropharynx-Karzinom}, language = {de} } @article{GersztenSahgalSheehanetal.2013, author = {Gerszten, Peter C. and Sahgal, Arjun and Sheehan, Jason P. and Kersh, Ronald and Chen, Stephanie and Flickinger, John C. and Quader, Mubina and Fahim, Daniel and Grills, Inga and Shin, John H. and Winey, Brian and Oh, Kevin and Sweeney, Reinhart A. and Guckenberger, Matthias}, title = {A multi-national report on methods for institutional credentialing for spine radiosurgery}, series = {Radiation Oncology}, volume = {8}, journal = {Radiation Oncology}, number = {158}, doi = {10.1186/1748-717X-8-158}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-131485}, year = {2013}, abstract = {Background: Stereotactic body radiotherapy and radiosurgery are rapidly emerging treatment options for both malignant and benign spine tumors. Proper institutional credentialing by physicians and medical physicists as well as other personnel is important for the safe and effective adoption of spine radiosurgery. This article describes the methods for institutional credentialing for spine radiosurgery at seven highly experienced international institutions. Methods: All institutions (n = 7) are members of the Elekta Spine Radiosurgery Research Consortium and have a dedicated research and clinical focus on image-guided spine radiosurgery. A questionnaire consisting of 24 items covering various aspects of institutional credentialing for spine radiosurgery was completed by all seven institutions. Results: Close agreement was observed in most aspects of spine radiosurgery credentialing at each institution. A formal credentialing process was believed to be important for the implementation of a new spine radiosurgery program, for patient safety and clinical outcomes. One institution has a written policy specific for spine radiosurgery credentialing, but all have an undocumented credentialing system in place. All institutions rely upon an in-house proctoring system for the training of both physicians and medical physicists. Four institutions require physicians and medical physicists to attend corporate sponsored training. Two of these 4 institutions also require attendance at a non-corporate sponsored academic society radiosurgery course. Corporate as well as non-corporate sponsored training were believed to be complimentary and both important for training. In 5 centers, all cases must be reviewed at a multidisciplinary conference prior to radiosurgery treatment. At 3 centers, neurosurgeons are not required to be involved in all cases if there is no evidence for instability or spinal cord compression. Backup physicians and physicists are required at only 1 institution, but all institutions have more than one specialist trained to perform spine radiosurgery. All centers believed that credentialing should also be device specific, and all believed that professional societies should formulate guidelines for institutions on the requirements for spine radiosurgery credentialing. Finally, in 4 institutions radiation therapists were required to attend corporate-sponsored device specific training for credentialing, and in only 1 institution were radiation therapists required to also attend academic society training for credentialing. Conclusions: This study represents the first multi-national report of the current practice of institutional credentialing for spine radiosurgery. Key methodologies for safe implementation and credentialing of spine radiosurgery have been identified. There is strong agreement among experienced centers that credentialing is an important component of the safe and effective implementation of a spine radiosurgery program.}, language = {en} } @article{vanOorschotRadesLordick2013, author = {van Oorschot, Birgitt and Rades, Dirk and Lordick, Florian}, title = {Connections Are Clearly More Complex}, series = {Deutsches {\"A}rzteblatt international}, volume = {110}, journal = {Deutsches {\"A}rzteblatt international}, number = {44}, doi = {10.3238/arztebl.2013.0753a}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-128837}, pages = {753}, year = {2013}, abstract = {No abstract available.}, language = {en} } @article{KleinschnitzMenclGarzetal.2013, author = {Kleinschnitz, Christoph and Mencl, Stine and Garz, Cornelia and Niklass, Solveig and Braun, Holger and G{\"o}b, Eva and Homola, Gy{\"o}rgy and Heinze, Hans-Jochen and Reymann, Klaus G. and Schreiber, Stefanie}, title = {Early microvascular dysfunction in cerebral small vessel disease is not detectable on 3.0 Tesla magnetic resonance imaging: a longitudinal study in spontaneously hypertensive stroke-prone rats}, series = {Experimental \& Translational Stroke Medicine}, journal = {Experimental \& Translational Stroke Medicine}, doi = {10.1186/2040-7378-5-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-97056}, year = {2013}, abstract = {Background Human cerebral small vessel disease (CSVD) has distinct histopathologic and imaging findings in its advanced stages. In spontaneously hypertensive stroke-prone rats (SHRSP), a well-established animal model of CSVD, we recently demonstrated that cerebral microangiopathy is initiated by early microvascular dysfunction leading to the breakdown of the blood-brain barrier and an activated coagulatory state resulting in capillary and arteriolar erythrocyte accumulations (stases). In the present study, we investigated whether initial microvascular dysfunction and other stages of the pathologic CSVD cascade can be detected by serial magnetic resonance imaging (MRI). Findings Fourteen SHRSP and three control (Wistar) rats (aged 26-44 weeks) were investigated biweekly by 3.0 Tesla (3 T) MRI. After perfusion, brains were stained with hematoxylin-eosin and histology was correlated with MRI data. Three SHRSP developed terminal CSVD stages including cortical, hippocampal, and striatal infarcts and macrohemorrhages, which could be detected consistently by MRI. Corresponding histology showed small vessel thromboses and increased numbers of small perivascular bleeds in the infarcted areas. However, 3 T MRI failed to visualize intravascular erythrocyte accumulations, even in those brain regions with the highest densities of affected vessels and the largest vessels affected by stases, as well as failing to detect small perivascular bleeds. Conclusion Serial MRI at a field strength of 3 T failed to detect the initial microvascular dysfunction and subsequent small perivascular bleeds in SHRSP; only terminal stages of cerebral microangiopathy were reliably detected. Further investigations at higher magnetic field strengths (7 T) using blood- and flow-sensitive sequences are currently underway.}, language = {en} } @article{ZellerMuellerGutberletetal.2013, author = {Zeller, Mario and M{\"u}ller, Alexander and Gutberlet, Marcel and Nichols, Thomas and Hahn, Dietbert and K{\"o}stler, Herbert and Bartsch, Andreas J.}, title = {Boosting BOLD fMRI by K-Space Density Weighted Echo Planar Imaging}, series = {PLoS ONE}, journal = {PLoS ONE}, doi = {10.1371/journal.pone.0074501}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-97233}, year = {2013}, abstract = {Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has become a powerful and influential method to non-invasively study neuronal brain activity. For this purpose, the blood oxygenation level-dependent (BOLD) effect is most widely used. T2* weighted echo planar imaging (EPI) is BOLD sensitive and the prevailing fMRI acquisition technique. Here, we present an alternative to its standard Cartesian recordings, i.e. k-space density weighted EPI, which is expected to increase the signal-to-noise ratio in fMRI data. Based on in vitro and in vivo pilot measurements, we show that fMRI by k-space density weighted EPI is feasible and that this new acquisition technique in fact boosted spatial and temporal SNR as well as the detection of local fMRI activations. Spatial resolution, spatial response function and echo time were identical for density weighted and conventional Cartesian EPI. The signal-to-noise ratio gain of density weighting can improve activation detection and has the potential to further increase the sensitivity of fMRI investigations.}, language = {en} } @article{HolubyevBratengeierGaineyetal.2013, author = {Holubyev, Konstyantyn and Bratengeier, Klaus and Gainey, Mark and Polat, B{\"u}lent and Flentje, Michael}, title = {Towards automated on-line adaptation of 2-Step IMRT plans: QUASIMODO phantom and prostate cancer cases}, series = {Radiation Oncology}, journal = {Radiation Oncology}, doi = {10.1186/1748-717X-8-263}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96818}, year = {2013}, abstract = {Background The standard clinical protocol of image-guided IMRT for prostate carcinoma introduces isocenter relocation to restore the conformity of the multi-leaf collimator (MLC) segments to the target as seen in the cone-beam CT on the day of treatment. The large interfractional deformations of the clinical target volume (CTV) still require introduction of safety margins which leads to undesirably high rectum toxicity. Here we present further results from the 2-Step IMRT method which generates adaptable prostate IMRT plans using Beam Eye View (BEV) and 3D information. Methods Intermediate/high-risk prostate carcinoma cases are treated using Simultaneous Integrated Boost at the Universit{\"a}tsklinkum W{\"u}rzburg (UKW). Based on the planning CT a CTV is defined as the prostate and the base of seminal vesicles. The CTV is expanded by 10 mm resulting in the PTV; the posterior margin is limited to 7 mm. The Boost is obtained by expanding the CTV by 5 mm, overlap with rectum is not allowed. Prescription doses to PTV and Boost are 60.1 and 74 Gy respectively given in 33 fractions. We analyse the geometry of the structures of interest (SOIs): PTV, Boost, and rectum, and generate 2-Step IMRT plans to deliver three fluence steps: conformal to the target SOIs (S0), sparing the rectum (S1), and narrow segments compensating the underdosage in the target SOIs due to the rectum sparing (S2). The width of S2 segments is calculated for every MLC leaf pair based on the target and rectum geometry in the corresponding CT layer to have best target coverage. The resulting segments are then fed into the DMPO optimizer of the Pinnacle treatment planning system for weight optimization and fine-tuning of the form, prior to final dose calculation using the collapsed cone algorithm. We adapt 2-Step IMRT plans to changed geometry whilst simultaneously preserving the number of initially planned Monitor Units (MU). The adaptation adds three further steps to the previous isocenter relocation: 1) 2-Step generation for the geometry of the day using the relocated isocenter, MU transfer from the planning geometry; 2) Adaptation of the widths of S2 segments to the geometry of the day; 3) Imitation of DMPO fine-tuning for the geometry of the day. Results and conclusion We have performed automated 2-Step IMRT adaptation for ten prostate adaptation cases. The adapted plans show statistically significant improvement of the target coverage and of the rectum sparing compared to those plans in which only the isocenter is relocated. The 2-Step IMRT method may become a core of the automated adaptive radiation therapy system at our department.}, language = {en} } @article{MantelFlentjeGuckenberger2013, author = {Mantel, Frederick and Flentje, Michael and Guckenberger, Matthias}, title = {Stereotactic body radiation therapy in the re-irradiation situation - a review}, series = {Radiation Oncology}, journal = {Radiation Oncology}, doi = {10.1186/1748-717X-8-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96346}, year = {2013}, abstract = {Although locoregional relapse is frequent after definitive radiotherapy (RT) or multimodal treatments, re-irradiation is only performed in few patients even in palliative settings like e.g. vertebral metastasis. This is most due to concern about potentially severe complications, especially when large volumes are exposed to re-irradiation. With technological advancements in treatment planning the interest in re-irradiation as a local treatment approach has been reinforced. Recently, several studies reported re-irradiation for spinal metastases using SBRT with promising local and symptom control rates and simultaneously low rates of toxicity. These early data consistently indicate that SBRT is a safe and effective treatment modality in this clinical situation, where other treatment alternatives are rare. Similarly, good results have been shown for SBRT in the re-irradiation of head and neck tumors. Despite severe late adverse effects were reported in several studies, especially after single fraction doses >10 Gy, they appear less frequently compared to conventional radiotherapy. Few studies with small patient numbers have been published on SBRT re-irradiation for non-small cell lung cancer (NSCLC). Overall survival (OS) is limited by systemic progression and seems to depend particularly on patient selection. SBRT re-irradiation after primary SBRT should not be practiced in centrally located tumors due to high risk of severe toxicity. Only limited data is available for SBRT re-irradiation of pelvic tumors: feasibility and acceptable toxicity has been described, suggesting SBRT as a complementary treatment modality for local symptom control.}, language = {en} } @phdthesis{Niewidok2013, author = {Niewidok, Natalia}, title = {Modulation of radiosensitivity of human tumor and normal cells by inhibition of heat shock proteins Hsp90 and Hsp70}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-78728}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Cancer is the leading cause of death in economically developed countries (Jemal et al. 2011). Heat shock protein 90 can be a promising target in cancer treatment as it is responsible for sustaining protein homeostasis in every human cell by folding and activating of more than 200 client proteins (Picard et al. 2002). Apart from strong anti-tumor activities in vitro (Smith et al. 2005) and in vivo (Supko et al. 1995), Hsp90 inhibitors can sensitize tumor cells to radiation (Bisht et al. 2003, Stingl et al.2010, Schilling et al. 2011). Recently, our group showed the radiosensitizing potential of novel Hsp90 inhibitors: NVP-AUY922 and NVP-BEP800 (Stingl et al. 2010). The drugs were administered to cancer cell lines of different origin 24 hours before irradiation (drug-first treatment). In the present work, we explored the effects of a schedule other than drug-first treatment on A549 and SNB19 tumor cell lines. Cell samples were treated with either NVP-AUY922 or NVP-BEP800 one hour before IR and kept in the drug-containing medium for up to 48 hours (simultaneous drug-IR treatment). Our findings showed that depending on the tumor cell line, the combination of Hsp90 inhibition and irradiation may result in radiosensitization or apoptosis of cancer cell lines. It is advised to adjust the sequence of treatment, involving Hsp90 inhibition and irradiation, on the basis of the genetic background of tumor cells. Before entering the clinic, novel therapeutics should be tested on non-malignant tissue to exclude their possible toxic activities. Thus, we applied the simultaneous drug-IR treatment on human skin fibroblast strains. This work showed that Hsp90 inhibitors NVP-AUY922 and NVP-BEP800 preferentially sensitize tumor cells to radiation, whereas the effect(s) on normal fibroblasts was much weaker. The exact mechanisms underlying the Hsp90 inhibitors' selectivity towards malignant cells remain to be elucidated. It was shown previously that the administration of Hsp90 inhibitors, including NVP-AUY922 and NVP-BEP800, induces heat shock response (Niewidok et al. 2012). Heat shock response triggers the up-regulation of Hsp70, which, due to its strong anti-apoptotic properties, might be responsible for reducing the effects of Hsp90 inhibition. The transfection with Hsp70 siRNA suppressed the NVP-AUY922-induced over-expression of the target protein. However, on the long-term scale, it did not influence the radiosensitivity of A549 and SNB19 cells. To summarize, the use of siRNA proved that Hsp70 inhibition could be used to support Hsp90 inhibition on the short-term scale. Therefore, for future works, more potent and stable methods of Hsp70 inhibition are needed. This thesis presented the effects induced by two novel Hsp90 inhibitors NVP-AUY922 and NVP-BEP800, in combination with irradiation in tumor cell lines as well as in normal skin fibroblasts. Hsp70 pre-silencing was tested as a method for improving radiosensitizing potential of NVP-AUY922. These results support the use of NVP-AUY922 and NVP-BEP800 in combination with irradiation in future clinical trials.}, subject = {Tumorzelle}, language = {en} } @article{DjuzenovaElsnerKatzeretal.2013, author = {Djuzenova, Cholpon S. and Elsner, Ines and Katzer, Astrid and Worschech, Eike and Distel, Luitpold V. and Flentje, Michael and Polat, B{\"u}lent}, title = {Radiosensitivity in breast cancer assessed by the histone γ-H2AX and 53BP1 foci}, series = {Radiation Oncology}, journal = {Radiation Oncology}, doi = {10.1186/1748-717X-8-98}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96110}, year = {2013}, abstract = {Background High expression of constitutive histone γ-H2AX, a sensitive marker of DNA damage, might be indicative of defective DNA repair pathway or genomic instability. 53BP1 (p53-binding protein 1) is a conserved checkpoint protein with properties of a DNA double-strand breaks sensor. This study explores the relationship between the clinical radiosensitivity of tumor patients and the expression/induction of γ-H2AX and 53BP1 in vitro. Methods Using immunostaining, we assessed spontaneous and radiation-induced foci of γ-H2AX and 53 BP1 in peripheral blood mononuclear cells derived from unselected breast cancer (BC) patients (n=57) undergoing radiotherapy (RT). Cells from apparently healthy donors (n=12) served as references. Results Non-irradiated cells from controls and unselected BC patients exhibited similar baseline levels of DNA damage assessed by γ-H2AX and 53BP1 foci. At the same time, the γ-H2AX assay of in vitro irradiated cells revealed significant differences between the control group and the group of unselected BC patients with respect to the initial (0.5 Gy, 30 min) and residual (2 Gy, 24 h post-radiation) DNA damage. The numbers of 53BP1 foci analyzed in 35 BC patients were significantly higher than in controls only in case of residual DNA damage. A weak correlation was found between residual foci of both proteins tested. In addition, cells from cancer patients with an adverse acute skin reaction (grade 3) to RT showed significantly increased radiation-induced γ-H2AX foci and their protracted disappearance compared to the group of BC patients with normal skin reaction (grade 0-1). The mean number of γ-H2AX foci after 5 clinical fractions was significantly higher than that before RT, especially in clinically radiosensitive patients. Conclusions The γ-H2AX assay may have potential for screening individual radiosensitivity of breast cancer patients.}, subject = {DNS-Sch{\"a}digung}, language = {en} } @phdthesis{Bachmann2014, author = {Bachmann, Johanna}, title = {Klinische Evaluation der k{\"o}rperstereotaktischen Bestrahlung in Abdomen und Becken}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-107207}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Die stereotaktische Bestrahlung als Therapie der Wahl bei Tumorerkrankungen ist, verglichen mit anderen Therapieverfahren ein sehr junges Behandlungsverfahren. Diese Studie evaluiert die Therapie von Abdomen- und Beckentumoren mittels k{\"o}rperstereotaktischer Bestrahlung, stellt die klinischen Ergebnisse dieser Behandlungsform vor und versucht, wie andere Arbeiten in diesem Bereich, bestehende Therapieschemata zu verbessern bzw. patientenkonformer zu gestalten. Das rekrutierte Patientenkollektiv umfasst lediglich f{\"u}nf Patienten mit prim{\"a}rem Lebertumor (siehe Tab. 9), was die Aussagekraft der Studie zu dieser Tumorentit{\"a}t einschr{\"a}nkt. Im Vergleich zu anderen Studien wie zum Beispiel der von Mendez-Romero et al. [89] oder Blomgren et al. [7] entwickelten die Patienten dieser Studie nur geringgradige Toxizit{\"a}ten. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit f{\"u}r ein Auftreten von Akut- bzw. Sp{\"a}ttoxizit{\"a}ten sinkt, wenn das Bestrahlungsvolumen des Lebertumors klein ist und das den Tumor umgebende Gewebe gesch{\"u}tzt wird [8]. Die in der Studie gewonnenen Ergebnisse und auch der Vergleich mit anderen Studien zeigen, dass die Behandlung von Leberprim{\"a}rtumoren mittels Radiotherapie, vor allem bei Bestehen von Komorbidit{\"a}ten wie zum Beispiel der Leberzirrhose, eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieoption darstellt, die in Bezug auf bestrahlungsinduzierte Nebenwirkungen gut vertr{\"a}glich ist. Mit Aufkommen der stereotaktischen Radiotherapie eignet sich die Bestrahlung auch als Prim{\"a}rtherapie bei Lebermetastasen. Es lassen sich vier Schl{\"u}sse ziehen bez{\"u}glich der radiotherapeutischen Behandlung von sekund{\"a}ren Lebertumoren: 1. Die Wahl des Verfahrens wird bestimmt durch die Anzahl der Leberl{\"a}sionen und deren Gr{\"o}ße. Bei bis zu drei L{\"a}sionen und einer Gr{\"o}ße von 5 cm bis 10 cm ist eine Bestrahlung dieser m{\"o}glich [104]. 2. Ergebnisse dieser Studie als auch Ergebnisse ver{\"o}ffentlicht von Milano [106] oder Herfarth [8] zeigten, dass kleine Zielvolumina bis 47 ccm einen positiven Einfluss auf den Schweregrad der Toxizit{\"a}ten sowie die Manifestation von Rezidiven haben. Dar{\"u}ber hinaus wird die Wahrscheinlichkeit einer Kuration erh{\"o}ht durch einen guten Allgemeinzustand des Patienten bei Therapiebeginn [104]. Außerdem zeigte die eigene Studie eine statistische Signifikanz zwischen Overall survival und einem guten Karnofsky-Index (STATISTICA-Graph 7). 3. High-dose Bestrahlungseinheiten mit Dosen von 3 x 12,5Gy oder 1 x 26Gy sind hinsichtlich der zu erwartenden niedriggradig ausfallenden Toxizit{\"a}ten gerechtfertigt und versprechen dar{\"u}ber hinaus bessere lokale Kontrollen im Vergleich zu einer low-dose Therapie. 4. Bei hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom ist die chirurgische Exzision nach wie vor das therapeutische Verfahren der Wahl, vor allem bei multiplem Leberbefall. Allerdings veranschaulichen die klinischen Ergebnisse, die in dieser Arbeit unter anderem bzgl. der hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinome als auch der Mammakarzinome vorgestellt wurden, die Notwendigkeit einer Anpassung des radiotherapeutischen Verfahrens an die vorliegende Tumorentit{\"a}t. Die Patienten, welche an einem kolorektalen Rezidiv erkrankt waren, wurden alle im Rahmen der Prim{\"a}rtumortherapie operativ versorgt. Die Bedeutung einer radiotherapeutischen Behandlung liegt im Falle des kolorektalen Rezidivs vor allem in Therapiesituationen in denen eine Resektion nicht m{\"o}glich erscheint sowie im Rahmen der Palliation. In letztgenanntem Fall sollte die Strahlendosis nicht zu hoch gew{\"a}hlt werden, da dies h{\"o}hergradige Akut- bzw. Sp{\"a}ttoxizit{\"a}ten zur Folge hat sowie ein schlechteres Disease-Free-Survival; Dies gilt insbesondere f{\"u}r Patienten mit radiogener Vorbelastung. Im Rahmen der Datenauswertung der Patientinnen mit gyn{\"a}kologischem Rezidiv zeigt sich eine Beeinflussung des Outcomes durch die Lokalisation des Tumors sowie dessen Ausdehnung: kleine Rezidive (bis 4,5 cm) und eine paravaginale Lage wiesen das l{\"a}ngste DFS und eine positive Korrelation bzgl. einer l{\"a}ngeren {\"U}berlebenszeit auf [124] [125]. Dar{\"u}ber hinaus hat ein kurzes Intervall von Primarius zu Rezidiv keinen negativen Einfluss auf das DFS nach Behandlung des Rezidivtumors [123]. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Radiotherapie in Form der stereotaktischen Bestrahlung eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieform darstellt, deren Potential im Sinne des Einsatzspektrums dieses Therapieverfahrens noch nicht ausgesch{\"o}pft ist. Hier bedarf es weiterer klinischer Studien um Faktoren wie z.B. der Bestrahlungsdosis dem jeweiligen Tumorcharakter anzupassen.}, subject = {Stereotaxie}, language = {de} } @article{KugerCoerekPolatetal.2014, author = {Kuger, Sebastian and C{\"o}rek, Emre and Polat, B{\"u}lent and K{\"a}mmerer, Ulrike and Flentje, Michael and Djuzenova, Cholpon S.}, title = {Novel PI3K and mTOR Inhibitor NVP-BEZ235 Radiosensitizes Breast Cancer Cell Lines under Normoxic and Hypoxic Conditions}, doi = {10.4137/BCBCR.S13693}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-112708}, year = {2014}, abstract = {In the present study, we assessed, if the novel dual phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor NVP-BEZ235 radiosensitizes triple negative (TN) MDA-MB-231 and estrogen receptor (ER) positive MCF-7 cells to ionizing radiation under various oxygen conditions, simulating different microenvironments as occurring in the majority of breast cancers (BCs). Irradiation (IR) of BC cells cultivated in hypoxic conditions revealed increased radioresistance compared to normoxic controls. Treatment with NVP-BEZ235 completely circumvented this hypoxia-induced effects and radiosensitized normoxic, reoxygenated, and hypoxic cells to similar extents. Furthermore, NVP-BEZ235 treatment suppressed HIF-1α expression and PI3K/mTOR signaling, induced autophagy, and caused protracted DNA damage repair in both cell lines in all tested oxygen conditions. Moreover, after incubation with NVP-BEZ235, MCF-7 cells revealed depletion of phospho-AKT and considerable signs of apoptosis, which were signifi-cantly enhanced by radiation. Our findings clearly demonstrate that NVP-BEZ235 has a clinical relevant potential as a radiosensitizer in BC treatment.}, language = {en} } @article{DjuzenovaMemmelSukhorukovetal.2014, author = {Djuzenova, Cholpon S. and Memmel, Simon and Sukhorukov, Vladimir L. and H{\"o}ring, Marcus and Westerling, Katherine and Fiedler, Vanessa and Katzer, Astrid and Krohne, Georg and Flentje, Michael}, title = {Cell Surface Area and Membrane Folding in Glioblastoma Cell Lines Differing in PTEN and p53 Status}, doi = {10.1371/journal.pone.0087052}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-111322}, year = {2014}, abstract = {Glioblastoma multiforme (GBM) is characterized by rapid growth, invasion and resistance to chemo-/radiotherapy. The complex cell surface morphology with abundant membrane folds, microvilli, filopodia and other membrane extensions is believed to contribute to the highly invasive behavior and therapy resistance of GBM cells. The present study addresses the mechanisms leading to the excessive cell membrane area in five GBM lines differing in mutational status for PTEN and p53. In addition to scanning electron microscopy (SEM), the membrane area and folding were quantified by dielectric measurements of membrane capacitance using the single-cell electrorotation (ROT) technique. The osmotic stability and volume regulation of GBM cells were analyzed by video microscopy. The expression of PTEN, p53, mTOR and several other marker proteins involved in cell growth and membrane synthesis were examined by Western blotting. The combined SEM, ROT and osmotic data provided independent lines of evidence for a large variability in membrane area and folding among tested GBM lines. Thus, DK-MG cells (wild type p53 and wild type PTEN) exhibited the lowest degree of membrane folding, probed by the area-specific capacitance Cm = 1.9 µF/cm2. In contrast, cell lines carrying mutations in both p53 and PTEN (U373-MG and SNB19) showed the highest Cm values of 3.7-4.0 µF/cm2, which corroborate well with their heavily villated cell surface revealed by SEM. Since PTEN and p53 are well-known inhibitors of mTOR, the increased membrane area/folding in mutant GBM lines may be related to the enhanced protein and lipid synthesis due to a deregulation of the mTOR-dependent downstream signaling pathway. Given that membrane folds and extensions are implicated in tumor cell motility and metastasis, the dielectric approach presented here provides a rapid and simple tool for screening the biophysical cell properties in studies on targeting chemo- or radiotherapeutically the migration and invasion of GBM and other tumor types.}, language = {en} }