@phdthesis{Gross2020,
  author    = {Gross, Franziska},
  title     = {Verst{\"a}rkung von Tumor Treating Fields durch Inhibition der MPS1 Kinase in Glioblastom-Zelllinien},
  doi       = {10.25972/OPUS-21180},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-211804},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Tumor Treating Fields (TTFields) sind alternierende Wechselfelder mit einer intermedi{\"a}ren Frequenz und niedrigen Intensit{\"a}t, die zu einer Destabilisierung des Spindelapparates w{\"a}hrend der Mitose f{\"u}hren. Sie sind als zus{\"a}tzliche Behandlungsoption bei Glioblastoma multiforme zugelassen. Der mitotische Spindelkontrollpunkt {\"u}berwacht eine fehlerhafte Anheftung der Spindelfasern von Schwesterchromatiden und leitet Reparaturprozesse ein. Monopolar spindle 1 (MPS1) ist eine Schl{\"u}sselkomponente dieses Kontrollpunktes und kann den durch TTFields physikalisch induzierten Spindelsch{\"a}den entgegenwirken. Durch Zellzahlmessung, Zellzyklusuntersuchungen und durchflusszytometrische Analysen als auch Fluoreszenzf{\"a}rbungen konnte gezeigt werden, dass eine Inhibition von MPS1 die antimitotischen Wirkungen von TTFields verst{\"a}rken kann.},
  subject      = {Tumortherapiefelder},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fett2020,
  author    = {Fett, Susanne},
  title     = {Expression der mitotischen Regulatorproteine Pds5A, Pds5B, Mad2A und Mad2B in astrozyt{\"a}ren Tumoren im Kontext der chromosomalen Instabilit{\"a}t, Tumorprogression und Patientenprognose},
  doi       = {10.25972/OPUS-20541},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205416},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die zunehmende Bedeutung der Molekularbiologie zeigt sich in der neuen WHO-Klassifikation von 2016 f{\"u}r ZNS-Tumoren und insbesondere astrozyt{\"a}re Tumoren. Dabei geh{\"o}rt das Glioblastoma multiforme (GBM) mit einer {\"a}ußerst ung{\"u}nstigen Prognose zu den hoch-malignen Astrozytomen (WHO °IV) und ist durch eine ausgepr{\"a}gte chromosomale Instabilit{\"a}t (CIN) gekennzeichnet. Der mitotische Spindelkontrollpunkt (SAC) und die zeitlich korrekte Aufl{\"o}sung der Schwesterchromatidkoh{\"a}sion sorgen normalerweise f{\"u}r den fehlerfreien Ablauf der Mitose. Um der Ursache der CIN nachzugehen, wurden die Regulatorproteine des SAC Mad2A und Mad2B sowie der Schwesterchromatidkoh{\"a}sion Pds5A und Pds5B in einem Patientenpanel immunhistochemisch untersucht. Alle vier Proteine wiesen eine hohe Expression in Proliferationszentren auf, die durch Ki67-Expression definiert wurden. Zus{\"a}tzlich wurden Unterschiede in der Expressionsst{\"a}rke bzw. der subzellul{\"a}ren Lokalisation detektiert. Pds5A k{\"o}nnte f{\"u}r die Ausbildung von Rezidiven niedriggradiger Astrozytome (low-grade astrozytoma, LGA) °II bzw. von sekund{\"a}ren GBM wichtig sein. Sein Ortholog war in allen Tumorentit{\"a}ten gleichm{\"a}ßig hoch exprimiert. Eine starke Mad2A-Expression war in allen GBM im Vergleich zu allen LGA °II signifikant vermindert und k{\"o}nnte durch den in GBM h{\"a}ufig vorkommenden Verlust von Chromosomenarm 4q bedingt sein, der das Mad2A-Gen enth{\"a}lt. F{\"u}r sein Homolog Mad2B konnte ein signifikanter Anstieg in der Gesamt- bzw. Zytoplasmaexpression mit steigendem WHO-Grad ermittelt werden. Eine niedrige Gesamtexpression von Mad2A bzw. von Mad2B in Kern- und Zytoplasma k{\"o}nnte mit einem {\"U}berlebensvorteil f{\"u}r GBM-Patienten verbunden sein. Je nach Entit{\"a}t, Expressionsst{\"a}rke und Expressionslokalisation gab es Korrelationen zwischen der Expression von Ki67, Pds5A, Pds5B, Mad2A und Mad2B. Die Expressionswerte dieser mitotischen Regulatorproteine k{\"o}nnten einerseits der Grund f{\"u}r, andererseits aber auch eine Konsequenz von CIN sein und eine Anpassung der Tumorzellen zur Ausbalancierung der Vor- und Nachteile genetischer Ver{\"a}nderungen darstellen, die ihr {\"U}berleben sichert (Rimkus et al., 2007). Damit k{\"o}nnten diese Regulatorproteine als neue Angriffspunkte einer noch spezifischeren Therapie in der Behandlung von astrozyt{\"a}ren Tumoren und f{\"u}r die Prognose von Patienten Bedeutung erlangen.},
  subject      = {Tumor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ulrich2012,
  author    = {Ulrich, Tanja},
  title     = {Function of Lin9 in vivo and MAP3K4-p38 signaling regulates p53 mediated cell cycle arrest after defective mitosis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73975},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Eine genaue Kontrolle des Verlaufs durch die Mitose ist entscheidend f{\"u}r die Gew{\"a}hrleistung genomischer Stabilit{\"a}t und f{\"u}r die Vermeidung von Aneuploidy. Der DREAM Komplex ist ein wichtiger Regulator der Expression von mitotischen Genen. Die Depletion der DREAM-Untereinheit Lin9, f{\"u}hrt zu einer verminderten Expression von G2/M Genen und beeintr{\"a}chtigt die Proliferation. In konditionellen knockout Mauszellen (MEFs) verursacht das Ausschalten von Lin9 Defekte in Mitose und Zytokinese und l{\"o}st vorzeitige Seneszenz aus, um eine weitere Zellproliferation zu verhindern. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass der seneszente Ph{\"a}notyp in Lin9 knockout MEFs unabh{\"a}ngig von den beiden Tumorsuppressor-Signalwegen p53-p21 und p16-pRB induziert wird. Untersuchungen mit dem konditionellen Lin9 knockout Mausmodell verdeutlichten die wichtige Funktion von Lin9 in der Regulierung der mitotischen Genexpression und der Proliferation in vivo. Das Fehlen von Lin9 f{\"u}hrte zu einer verringerten Proliferation in den Krypten des D{\"u}nndarms und verursachte eine Atrophie des Darmepithels und einen schnell eintretenden Tod der Tiere. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Signalwege untersucht, die nach fehlerhafter Zytokinese zu einem p53 vermittelten G1-Arrest f{\"u}hren. Hierf{\"u}r wurde ein chemischer Inhibitor der mitotischen Kinase Aurora B verwendet. Mit Hilfe eines Hochdurchsatz siRNA Screens wurde die MAP Kinase MAP3K4 als Aktivator des p53 Signalwegs identifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass MAP3K4 die Stresskinase p38b aktiviert, um den p53 vermittelten Zellzyklusarrest in tetraploiden Zellen auszul{\"o}sen. Dabei wurde p38b nach Hemmung von Aurora B f{\"u}r die transkriptionelle Aktivierung des p53 Zielgens p21 ben{\"o}tigt. Im Gegenteil dazu erfolgte die Phosphorylierung, Stabilisierung und die Rekrutierung von p53 an den p21 Promoter unabh{\"a}ngig von p38. Die teilweise Hemmung von Aurora B zeigte, dass fehlerhafte Segregation von Chromosomen auch den MAP3K4-p38-p53 Signalweg aktiviert und l{\"a}sst darauf schließen, dass subtile Defekte in der Mitose ausreichen diesen Stress-Signalweg zu induzieren. Obwohl p38 f{\"u}r den G1 Zellzyklusarrest nach mitotischen Sch{\"a}den erforderlich war, f{\"u}hrte die gleichzeitige Inhibierung von p38 und Aurora B {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum zu einer verringerten Proliferation, vermutlich aufgrund verst{\"a}rkter Apoptose. Es ist anzunehmen, dass der MAP3K4-p38-p53 Signalweg generell nach Defekten in der Mitose oder Zytokinese aktiviert wird um Zellen in G1 zu arretieren und um chromosomale Instabilit{\"a}t zu vermeiden.},
  subject      = {Mitose},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hanke2000,
  author    = {Hanke, Maria Annegret},
  title     = {Die Notwendigkeit der Doppelf{\"a}rbung f{\"u}r Zytokeratin und DNA in der Durchflusszytometrie sowie ihre Bedeutung f{\"u}r die durchflusszytometrische Erfassung von p53 am Beispiel des Mammakarzinoms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1181814},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2000},
  abstract  = {Die DNA-Durchflusszytometrie ist eine anerkannte Methode zur Erfassung genetischer Abweichungen und {\"A}nderungen der Proliferationsfraktion von Tumorzellen. Die Aufarbeitung von Tumorzellen mit vorhandenen Begleitpopulationen bewirkt allerdings bei der Einfachf{\"a}rbung der DNA eine Ungenauigkeit der Zellzyklusanalyse. In dieser Arbeit wurde der Einfluss der Begleitpopulationen auf die Analyse von Ploidie und Zellzyklus mit Hilfe der DNA-Zytokeratin-Doppelf{\"a}rbung am Mammakarzinom untersucht. Zum anderen wird auf Zusammenh{\"a}nge zwischen p53, Proliferation und Ploidie von Mammakarzinomen eingegangen. Von 28 untersuchten F{\"a}llen waren 26 f{\"u}r die DNA-Zytokeratin-Doppelf{\"a}rbung komplett auswertbar. Bei 9 dieser 26 ausgewerteten F{\"a}lle konnte immunhistochemisch p53 nachgewiesen werden. Die Zellen wurden aus Gefriermaterial mechanisch vereinzelt und mit Propidium Jodid und FITC-konjugiertem anti-Zytokeratin-Antik{\"o}rper bzw. anti-p53-Antik{\"o}rper gef{\"a}rbt. Die Messungen wurden mit einem FACScan durchgef{\"u}hrt. Die Auswertung erfolgte mit Hilfe der Multicycle Software AV. Die Auswertung der Zytokeratin-Doppelf{\"a}rbung ergab im Vergleich zur Einfachf{\"a}rbung einen Anstieg sowohl des Anteiles aneuploider Tumoren als auch des mittleren DNA-Index. Die Proliferationsrate, insbesondere die S-Phasen-Fraktion erh{\"o}hte sich ebenfalls signifikant. Die vergleichenden Zellzyklusanalysen der Zytokeratin-positiven und der p53-positiven Tumorzellen zeigte eine geringere Proliferationsfraktion der p53-positiven Zellen, verglichen mit den p53-negativen Tumorzellen. Der {\"u}berwiegende Anteil der p53-positiven Zellen zeigte eine Aneuploidie. Weiterhin ergaben sich in dieser Untersuchung Hinweise auf eine Zellzyklusabh{\"a}ngige Expression des p53-Proteins. Durch die Nutzung der Doppelf{\"a}rbung f{\"u}r DNA und Zytokeratin in der Durchflusszytometrie gelingt die exaktere Wiedergabe der Biologie von Tumoren. Es ist zu erwarten, dass dies die prognostische Aussagekraft der DNA-flowzytometrischen Parameter Ploidie und Proliferationsfraktion erh{\"o}ht.},
  language  = {de}
}