@phdthesis{Boerner2020,
  author    = {B{\"o}rner, Kevin},
  title     = {How CLEC16A modifies the function of thymic epithelial cells},
  doi       = {10.25972/OPUS-20023},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200230},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Genomweite Assoziationsstudien haben CLEC16A als ein Suszeptibilit{\"a}tsgen f{\"u}r Typ 1 Diabetes und weitere Autoimmunerkrankungen identifiziert. Die genaue Funktion von CLEC16A bleibt jedoch ungekl{\"a}rt. Studien zeigten, dass sowohl das Drosophila Ortholog ema als auch das murine Clec16a eine Rolle in Autophagie spielen. Autophagie tr{\"a}gt zur Beladung der MHC-Klasse-II Molek{\"u}le und somit der Antigenpr{\"a}sentation bei. Dar{\"u}ber hinaus konnten Studien belegen, dass Autophagie zur Antigenpr{\"a}sentation w{\"a}hrend der T-Zell Selektion in Thymus-Epithelzellen ben{\"o}tigt wird. Dies schl{\"a}gt eine m{\"o}gliche Funktion von CLEC16A in Thymus-Epithelzellen w{\"a}hrend der T-Zell Selektion vor. Außerdem berichteten Arbeiten, dass CLEC16A als quantitativer Trait Locus f{\"u}r seine Nachbargene fungiert und dass Clec16a KD in Langerhans Inseln im Pankreas die Insulinsekretion und den Glukosestoffwechsel beeintr{\"a}chtigt. Dieser Arbeit vorausgehend hatten Schuster et al. eine Clec16a KD NOD Maus generiert, welche vor spontanem autoimmunem Diabetes gesch{\"u}tzt war. F{\"u}r diese Arbeit wurde vermutet, dass CLEC16A als Suszeptibilit{\"a}tsgen f{\"u}r Typ 1 Diabetes den Prozess der Autophagie in Thymus-Epithelzellen beeintr{\"a}chtigt und somit Antigenpr{\"a}sentation und das T-Zell Repertoire beeinflusst. Um auf der Vorarbeit von Schuster et al. aufzubauen und diese zu erg{\"a}nzen, zielte diese Arbeit darauf ab, den Einfluss von CLEC16A auf Thymus-Epithelzellen zu untersuchen. Hierf{\"u}r wurde ein CLEC16A KD in menschlichen Zellen mittels RNA Interferenz erzeugt und Autophagie durch Immunoblotting untersucht. Zus{\"a}tzlich wurde die Entz{\"u}ndung im Pankreasgewebe von Clec16a KD NOD M{\"a}usen mittels H.E. F{\"a}rbung beurteilt und bewertet. Thymus-Transplanationen wurden durchgef{\"u}hrt, um zu sehen, ob der Einfluss von Clec16a KD T-Zell intrinsisch ist. Außerdem wurden intraperitoneale Glukosetoleranztests durchgef{\"u}hrt, um den Blutzuckerstoffwechsel in Clec16a KD M{\"a}usen zu beurteilen. Schließlich wurden mittels qPCR Expressionslevel der benachbarten Gene, wie zum Beispiel Dexi und Socs1, erhoben, um die Eigenschaften von CLEC16A als quantitativer Trait Locus einzuordnen. Gemeinsam mit den Ergebnissen von Schuster et al. kann diese Arbeit aufzeigen, dass Clec16a KD die Auspr{\"a}gung von Insulitis im Pankreas reduziert und Clec16a KD NOD M{\"a}use vor spontanem Autoimmundiabetes sch{\"u}tzt. Dieser Schutz vor Erkrankung wird durch beeintr{\"a}chtigte Autophagie in Thymus-Epithelzellen hervorgerufen, welche die T-Zell Selektion beeinflusst und die Reaktivit{\"a}t von T-Zellen reduziert. Der Einfluss des Clec16a KD ist innerhalb des Thymus wirksam. Der Blutzuckerstoffwechsel in Clec16a KD NOD M{\"a}usen bleibt unver{\"a}ndert und kann deshalb als Ursache f{\"u}r den Schutz vor Type 1 Diabetes ausgeschlossen werden. Clec16a und Dexi zeigen {\"a}hnliche Expressionslevel auf, dennoch ben{\"o}tigt es weitere detaillierte Studien, um eine Beziehung zwischen den beiden Genen etablieren zu k{\"o}nnen. Letztlich konnte die Beeintr{\"a}chtigung von Autophagie in menschlichen CLEC16A KD Zellen nachgewiesen werden, was bedeutet, dass die Funktion von CLEC16A evolution{\"a}r konserviert ist und ein m{\"o}glicher Zusammenhang zwischen CLEC16A Polymorphismen und einem erh{\"o}hten Risiko f{\"u}r Typ 1 Diabetes im Menschen besteht.},
  subject      = {Thymus},
  language  = {en}
}