@phdthesis{Oellinger2005,
  author    = {{\"O}llinger, Rupert},
  title     = {Polymerisationseigenschaften des Synaptonemalkomplexproteins SYCP1 und Charakterisierung von Bindungspartnern : Architektur meiotischer Chromosomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15456},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Das Synaptonemalkomplexprotein SYCP1 ist eine Strukturkomponente des Synaptonemalkomplexes (SC) von Saeugern, einer meiosespezifischen Struktur, die wesentlich fuer die Synapse, Rekombination und Segregation homologer Chromosomen ist. Der SC besteht aus zwei lateralen Elementen (LEs) und einer zentralen Region (CR), in deren Mitte das zentrale Element (CE) liegt. Dabei sind die LEs den Achsen der homologen Chromosomen aufgelagert und werden in der CR durch Transversalfilamente (TFs) mit dem CE verbunden. Im Protein SYCP1 (125 kDa) flankieren zwei nicht-helikale terminale Domaenen eine ausgedehnte zentrale „Coiled-Coil"-Domaene. Fuer diese Domaene wird angenommen, dass sie die die Kluft zwischen LEs und CE ueberbrueckt, wobei die C-Termini in den LEs verankert sind und die N-Termini im CE lokalisiert wurden. Um die molekulare Architektur des SC besser zu verstehen und die Bedeutung von SYCP1 f\&\#252;r die Zusammenlagerung des SC aufzudecken, wurden die Polymerisationseigenschaften von SYCP1 erforscht. Dazu wurde das Protein in somatischen Zellen exprimiert. In diesem experimentellem Ansatz polymerisierte SYCP1 autonom zu filamentoesen Strukturen, welche sich auf ultrastruktureller Ebene als alternierende elektronendichte Balken offenbarten, die ueber TFs verbunden waren. Dieser Aufbau glich parallel aneinander gereihten Stapeln von SCs, so genannten Polykomplexen (PCs). Die Analyse der Orientierung der SYCP1 Molekuele innerhalb der PCs erwies, dass diese hochorganisiert vorliegen und die Organisation von SYCP1 innerhalb von PCs und SCs identisch ist. Folglich kann sich SYCP1 sogar in Abwesenheit anderer SC-Proteine zu Strukturen zusammenlagern, die der CR entsprechen und muss dementsprechend beim Aufbau der CR des SC den grundlegenden Faktor darstellen. F\&\#252;r eine genauere Analyse wurden ausgewaehlte Mutanten von SYCP1 exprimiert. Molek\&\#252;le mit modifizierter Laenge der zentralen alpha-helikalen Domaene resultierten in der Bildung von PCs mit ver\&\#228;nderter Weite der CR. Dies beweist, dass die „Coiled-Coil"-Domaene den Abstand der CR eines PC bestimmt und impliziert dieselbe Funktion in der SC-Bildung. Darueber hinaus wurde gezeigt, dass SYCP1 Molekuele mit Deletion des nicht-helikalen N-Terminus immer noch in der Lage sind, PCs zu bilden, diese Eigenschaft aber stark eingeschraenkt ist. Das bezeugt die Bedeutung des N-Terminus sowohl in der PC-Bildung als auch im Aufbau des CE von SCs, weist aber dabei auch dem vorderen Teil der „Coiled-Coil"-Domaene eine wichtige Rolle zu. Im Gegensatz dazu war bei Mutanten mit Deletion des nicht-helikalen C-Terminus die PC-Bildung vollstaendig blockiert, was auf eine gro\&\#223;e Bedeutung dieser Domaene fuer die Polymerisation hinweist. Ein weiterer Hauptgegenstand der Arbeit war die Charakterisierung von Bindungspartnern von SYCP1. \&\#220;ber Immungoldlokalisation auf Maushoden konnten die Proteine Syce1 und Cesc1 als erste ausschliessliche Komponenten des CE des SC bestimmt werden. Zusaetzlich wurde die Interaktion dieser Proteine mit dem N-Terminus von SYCP1 verifiziert. SYCP1 bildet also die Grundstruktur des CE aus und rekrutiert Syce1 und Cesc1.},
  subject      = {Synaptinemal-Komplex},
  language  = {de}
}
@article{ZvirblisGorboulevRubtsovetal.1988,
  author    = {Zvirblis, G. S. and Gorboulev, Valentin G. and Rubtsov, P. M. and Chernov, B. K. and Golova, Yu. B. and Pozmogova, G. E. and Skryabin, K. G. and Bayev, A. A.},
  title     = {Genetic engineering of peptide hormones : III. Cloning of cDNA of porcine growth hormone and construction of gene for expression of hormone in bacteria},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46958},
  year      = {1988},
  abstract  = {Results are presented of cloning cDNA of procine growth hormone, analysis of its primary structure, and creation of a construction capable of expression of this cDNA in Esqheriahia coti cells. It is shown that in the population of mRNA coding porcine growth hormone, heterogeneity is noted which is manifested not only at the level of the nucleotide sequence, but also is reflected in the amino acid sequence of the mature hormone.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Zeller2004,
  author    = {Zeller, Michael-Wulf},
  title     = {Untersuchungen zum Scherstress-responsiven Element des PDGF-Promotors},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15779},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Untersuchungen zum Scherstress-responsiven Element des PDGF-Promotors Zellen sind im menschlichen Organismus st{\"a}ndig mechanischen Kr{\"a}ften ausgesetzt. Eine dieser Kr{\"a}fte ist die spezielle Schubkraft, die durch Fl{\"u}ssigkeitsstrom auf Zellen ausge{\"u}bt wird und als Scherstress bezeichnet wird. Die Stimulation von Zellen durch Scherstress f{\"u}hrt zu diversen Reaktionen, die von Wanderungsvorg{\"a}ngen, {\"u}ber Umbau des Zytoskeletts bis hin zur gesteigerten Expression verschiedener Gene reichen. F{\"u}r die Induktion des Gens der B-Kette des Pl{\"a}ttchen-Wachstumsfaktors (PDGF) wurde von Resnick 1993 ein sechs Basenpaare langes cis-aktives Scherstress-responsives Promotorelement (SSRE) identifiziert, das an der Transkriptionsinduktion des Gens durch Scherstress beteiligt ist. In der hier vorliegenden Arbeit sollten die Eigenschaften dieses SSRE gezeigt werden, indem ein Reportergen-Assay mit dem gr{\"u}n fluoreszierenden Proteins EGFP in Zellen der Linie ECV304 ausgetestet wurde. Eine Fragestellung der Arbeit bestand darin, zu pr{\"u}fen ob das SSRE notwendig und ausreichend f{\"u}r die Scherstressresponsivit{\"a}t eines Promotors ist und ob die Expressionsst{\"a}rke des Reporterproteins EGFP mit der St{\"a}rke und Dauer der Scherstressstimulation korreliert. Zudem sollte der Effekt verschiedenar-tiger pharmakologischer Substanzen auf den PDGF-Promotor unter Scherstress gezeigt werden. Dazu wurde ein neues arithmetisches Verfahren entwickelt, das erlaubt, Zellen unter Einwirkung von Scherkraft angemessen zu vermessen und statistisch auszuwerten. Durch den Einsatz des EGFP und einer hochsensitiven ICCD-Photonenkamera war es m{\"o}glich, die Messung der Expressionskinetik des Reportergens in Echtzeit durchzuf{\"u}h-ren. Dabei konnte gezeigt werden, dass in ECV304-Zellen unter Scherstress von 0,5, 12 und 30 dyn/cm² die Expression des intakten PDGF-Promotors mit der St{\"a}rke und Dauer der Scherstressstimulation korreliert. Dieser Effekt ist nicht zu beobachten, wenn das SSRE aus dem PDGF-Promotor entfernt wird. Ebenfalls zu keiner Steigerung der Genexpression kommt es, wenn das Reportergen hinter den Promotor des Cytomegalie-Virus (CMV) geschaltet ist, der kein bekanntes Scherstress-responsives Promotor-Element enth{\"a}lt. Inseriert man in den CMV-Promotor das SSRE, so zeigt der Promotor unter Scherstress-Einwirkung ebenfalls eine gesteiger-te Expression, die allerdings hinter der des PDGF-Vollkonstrukts zur{\"u}ckbleibt. Es konnte damit gezeigt werden, dass das SSRE in einen nicht Scherstress-responsiven Promotor verbracht diesen f{\"u}r Str{\"o}mungskr{\"a}fte suszeptibel macht. Der PDGF-Promotor enth{\"a}lt eine bekannte Phorbolester-Bindungsstelle. In der vorlie-genden Arbeit konnte gezeigt werden, dass ECV304-Zellen bei Inkubation in mit Phor-bolester versetztem Medium die Transkription des Reportergens deutlich steigern. Ebenfalls zu einer Steigerung der Expression des PDGF-Vollkonstrukts kommt es bei appliziertem Scherstress von 12 dyn/cm² und gleichzeitiger Hemmung der Proteinkinase C (PK-C). Zwar zeigt die Hemmung mit Chelerythrin eine schw{\"a}chere Lichtintensit{\"a}ts-zunahme, wie sie beim Einsatz von Calphostin C, beide Messungen ergaben aber eine Steigerung der Lichtintensit{\"a}t gegen{\"u}ber der Messung des PDGF-Vollkonstrukts bei 12 dyn/cm² in normalem Kulturmedium.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zapf2008,
  author    = {Zapf, Florian Hellmut},
  title     = {Interaktion der Triphenylmethanfarbstoffe Gentianaviolett und Brillantgr{\"u}n mit organischen Kationentransportern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35133},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Polyspezifische organische Kationentransporter (OCTs) der SLC22 Familie transportieren organische Kationen entlang eines elektrochemischen Gradienten und spielen eine entscheidende Rolle bei der Ausscheidung und Gewebeverteilung von endogenen organischen Kationen und bei der Aufnahme, Ausscheidung und Verteilung von kationischen Medikamenten und Toxinen. Zu den endogenen transportierten Substanzen geh{\"o}rt auch der Neurotransmitter Acetylcholin (ACh), der unter anderem in der menschlichen Haut eine wichtige Rolle in der Zelldifferenzierung und -proliferation spielt. Die dermatologischen Antiinfektiva Gentianaviolett (GV) und Brillantgr{\"u}n (BG) aus der Gruppe der Triphenylmethanfarbstoffe werden in der Behandlung lokaler Wundinfektionen verwendet und zeigen im klinischen Gebrauch Nebenwirkungen wie Wundheilungsst{\"o}rungen. Es konnte gezeigt werden, dass die Farbstoffe die OCTs konzentrationsabh{\"a}ngig hemmen und es wurden die Werte der halbmaximalen Hemmkonzentration ermittelt. Dabei zeigte sich, dass GV und BG zu den Hemmstoffen mit der h{\"o}chsten Affinit{\"a}t zu den OCTs geh{\"o}ren. Ein Transport der Farbstoffe durch die OCTs konnte nicht nachgewiesen werden, die toxische Wirkung auf Keratinozyten in in-vitro Versuchen mit menschlichen Zellreihen wurde best{\"a}tigt. Ein Zusammenhang zwischen den beobachteten Wundheilungsst{\"o}rungen unter der Therapie mit Triphenylmethanfarbstoffen und der Hemmung des ACh-Transportes durch die OCTs konnte nicht best{\"a}tigt werden.},
  subject      = {Organische Kationentransporter},
  language  = {de}
}
@article{YadavSelvarajBenderetal.2016,
  author    = {Yadav, Preeti and Selvaraj, Bhuvaneish T. and Bender, Florian L. P. and Behringer, Marcus and Moradi, Mehri and Sivadasan, Rajeeve and Dombert, Benjamin and Blum, Robert and Asan, Esther and Sauer, Markus and Julien, Jean-Pierre and Sendtner, Michael},
  title     = {Neurofilament depletion improves microtubule dynamics via modulation of Stat3/stathmin signaling},
  series = {Acta Neuropathologica},
  volume    = {132},
  journal   = {Acta Neuropathologica},
  number    = {1},
  doi       = {10.1007/s00401-016-1564-y},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188234},
  pages     = {93-110},
  year      = {2016},
  abstract  = {In neurons, microtubules form a dense array within axons, and the stability and function of this microtubule network is modulated by neurofilaments. Accumulation of neurofilaments has been observed in several forms of neurodegenerative diseases, but the mechanisms how elevated neurofilament levels destabilize axons are unknown so far. Here, we show that increased neurofilament expression in motor nerves of pmn mutant mice, a model of motoneuron disease, causes disturbed microtubule dynamics. The disease is caused by a point mutation in the tubulin-specific chaperone E (Tbce) gene, leading to an exchange of the most C-terminal amino acid tryptophan to glycine. As a consequence, the TBCE protein becomes instable which then results in destabilization of axonal microtubules and defects in axonal transport, in particular in motoneurons. Depletion of neurofilament increases the number and regrowth of microtubules in pmn mutant motoneurons and restores axon elongation. This effect is mediated by interaction of neurofilament with the stathmin complex. Accumulating neurofilaments associate with stathmin in axons of pmn mutant motoneurons. Depletion of neurofilament by Nefl knockout increases Stat3-stathmin interaction and stabilizes the microtubules in pmn mutant motoneurons. Consequently, counteracting enhanced neurofilament expression improves axonal maintenance and prolongs survival of pmn mutant mice. We propose that this mechanism could also be relevant for other neurodegenerative diseases in which neurofilament accumulation and loss of microtubules are prominent features.},
  language  = {en}
}
@article{WoersdoerferIAsahinaetal.2020,
  author    = {W{\"o}rsd{\"o}rfer, Philipp and I, Takashi and Asahina, Izumi and Sumita, Yoshinori and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman},
  title     = {Do not keep it simple: recent advances in the generation of complex organoids},
  series = {Journal of Neural Transmission},
  volume    = {127},
  journal   = {Journal of Neural Transmission},
  issn      = {0300-9564},
  doi       = {10.1007/s00702-020-02198-8},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-235628},
  pages     = {1569-1577},
  year      = {2020},
  abstract  = {3D cell culture models which closely resemble real human tissues are of high interest for disease modelling, drug screening as well as a deeper understanding of human developmental biology. Such structures are termed organoids. Within the last years, several human organoid models were described. These are usually stem cell derived, arise by self-organization, mimic mechanisms of normal tissue development, show typical organ morphogenesis and recapitulate at least some organ specific functions. Many tissues have been reproduced in vitro such as gut, liver, lung, kidney and brain. The resulting entities can be either derived from an adult stem cell population, or generated from pluripotent stem cells using a specific differentiation protocol. However, many organoid models only recapitulate the organs parenchyma but are devoid of stromal components such as blood vessels, connective tissue and inflammatory cells. Recent studies show that the incorporation of endothelial and mesenchymal cells into organoids improved their maturation and might be required to create fully functional micro-tissues, which will allow deeper insights into human embryogenesis as well as disease development and progression. In this review article, we will summarize and discuss recent works trying to incorporate stromal components into organoids, with a special focus on neural organoid models.},
  language  = {en}
}
@article{WoersdoerferErguen2023,
  author    = {W{\"o}rsd{\"o}rfer, Philipp and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman},
  title     = {"Organoids": insights from the first issues},
  series = {Organoids},
  volume    = {2},
  journal   = {Organoids},
  number    = {2},
  issn      = {2674-1172},
  doi       = {10.3390/organoids2020006},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-313694},
  pages     = {79 -- 81},
  year      = {2023},
  abstract  = {No abstract available},
  language  = {en}
}
@article{WoersdoerferDaldaKernetal.2019,
  author    = {W{\"o}rsd{\"o}rfer, Philipp and Dalda, Nahide and Kern, Anna and Kr{\"u}ger, Sarah and Wagner, Nicole and Kwok, Chee Keong and Henke, Erik and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman},
  title     = {Generation of complex human organoid models including vascular networks by incorporation of mesodermal progenitor cells},
  series = {Scientific Reports},
  volume    = {9},
  journal   = {Scientific Reports},
  doi       = {10.1038/s41598-019-52204-7},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-202681},
  pages     = {15663},
  year      = {2019},
  abstract  = {Organoids derived from human pluripotent stem cells are interesting models to study mechanisms of morphogenesis and promising platforms for disease modeling and drug screening. However, they mostly remain incomplete as they lack stroma, tissue resident immune cells and in particular vasculature, which create important niches during development and disease. We propose, that the directed incorporation of mesodermal progenitor cells (MPCs) into organoids will overcome the aforementioned limitations. In order to demonstrate the feasibility of the method, we generated complex human tumor as well as neural organoids. We show that the formed blood vessels display a hierarchic organization and mural cells are assembled into the vessel wall. Moreover, we demonstrate a typical blood vessel ultrastructure including endothelial cell-cell junctions, a basement membrane as well as luminal caveolae and microvesicles. We observe a high plasticity in the endothelial network, which expands, while the organoids grow and is responsive to anti-angiogenic compounds and pro-angiogenic conditions such as hypoxia. We show that vessels within tumor organoids connect to host vessels following transplantation. Remarkably, MPCs also deliver Iba1\(^+\) cells that infiltrate the neural tissue in a microglia-like manner.},
  language  = {en}
}
@article{WunschZhangHansonetal.2015,
  author    = {Wunsch, Marie and Zhang, Wenji and Hanson, Jodi and Caspell, Richard and Karulin, Alexey Y. and Recks, Mascha S. and Kuerten, Stefanie and Sundararaman, Srividya and Lehmann, Paul V.},
  title     = {Characterization of the HCMV-Specific CD4 T Cell Responses that Are Associated with Protective Immunity},
  series = {Viruses},
  volume    = {7},
  journal   = {Viruses},
  doi       = {10.3390/v7082828},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151462},
  pages     = {4414 -- 4437},
  year      = {2015},
  abstract  = {Most humans become infected with human cytomegalovirus (HCMV). Typically, the immune system controls the infection, but the virus persists and can reactivate in states of immunodeficiency. While substantial information is available on the contribution of CD8 T cells and antibodies to anti-HCMV immunity, studies of the T\(_{H}\)1, T\(_{H}\)2, and T\(_{H}\)17 subsets have been limited by the low frequency of HCMV-specific CD4 T cells in peripheral blood mononuclear cell (PBMC). Using the enzyme-linked Immunospot\(^{®}\) assay (ELISPOT) that excels in low frequency measurements, we have established these in a sizable cohort of healthy HCMV controllers. Cytokine recall responses were seen in all seropositive donors. Specifically, interferon (IFN)-\({\gamma}\) and/or interleukin (IL)-17 were seen in isolation or with IL-4 in all test subjects. IL-4 recall did not occur in isolation. While the ratios of T\(_{H}\)1, T\(_{H}\)2, and T\(_{H}\)17 cells exhibited substantial variations between different individuals these ratios and the frequencies were relatively stable when tested in samples drawn up to five years apart. IFN-\({\gamma}\) and IL-2 co-expressing polyfunctional cells were seen in most subjects. Around half of the HCMV-specific CD4 cells were in a reversible state of exhaustion. The data provided here established the T\(_{H}\)1, T\(_{H}\)2, and T\(_{H}\)17 characteristic of the CD4 cells that convey immune protection for successful immune surveillance against which reactivity can be compared when the immune surveillance of HCMV fails.},
  language  = {en}
}
@article{WunschHohmannMillesetal.2016,
  author    = {Wunsch, Marie and Hohmann, Christopher and Milles, Bianca and Rostermund, Christina and Lehmann, Paul V. and Schroeter, Michael and Bayas, Antonios and Ulzheimer, Jochen and M{\"a}urer, Mathias and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Kuerten, Stefanie},
  title     = {The Correlation between the Virus- and Brain Antigen-Specific B Cell Response in the Blood of Patients with Multiple Sclerosis},
  series = {Viruses},
  volume    = {8},
  journal   = {Viruses},
  number    = {4},
  doi       = {10.3390/v8040105},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146946},
  pages     = {105},
  year      = {2016},
  abstract  = {There is a largely divergent body of literature regarding the relationship between Epstein-Barr virus (EBV) infection and brain inflammation in multiple sclerosis (MS). Here, we tested MS patients during relapse (n = 11) and in remission (n = 19) in addition to n = 22 healthy controls to study the correlation between the EBV- and brain-specific B cell response in the blood by enzyme-linked immunospot (ELISPOT) and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Cytomegalovirus (CMV) was used as a control antigen tested in n = 16 MS patients during relapse and in n = 35 patients in remission. Over the course of the study, n = 16 patients were untreated, while n = 33 patients received immunomodulatory therapy. The data show that there was a moderate correlation between the frequencies of EBV- and brain-reactive B cells in MS patients in remission. In addition we could detect a correlation between the B cell response to EBV and disease activity. There was no evidence of an EBV reactivation. Interestingly, there was also a correlation between the frequencies of CMV- and brain-specific B cells in MS patients experiencing an acute relapse and an elevated B cell response to CMV was associated with higher disease activity. The trend remained when excluding seronegative subjects but was non-significant. These data underline that viral infections might impact the immunopathology of MS, but the exact link between the two entities remains subject of controversy.},
  language  = {en}
}
@article{WunschCaspellKuertenetal.2015,
  author    = {Wunsch, Marie and Caspell, Richard and Kuerten, Stefanie and Lehmann, Paul V. and Sundararaman, Srividya},
  title     = {Serial measurements of apoptotic cell numbers provide better acceptance criterion for PBMC quality than a single measurement prior to the T cell assay},
  series = {Cells},
  volume    = {4},
  journal   = {Cells},
  number    = {1},
  doi       = {10.3390/cells4010040},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-150213},
  pages     = {40-55},
  year      = {2015},
  abstract  = {As soon as Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) are isolated from whole blood, some cells begin dying. The rate of apoptotic cell death is increased when PBMC are shipped, cryopreserved, or stored under suboptimal conditions. Apoptotic cells secrete cytokines that suppress inflammation while promoting phagocytosis. Increased numbers of apoptotic cells in PBMC may modulate T cell functions in antigen-triggered T cell assays. We assessed the effect of apoptotic bystander cells on a T cell ELISPOT assay by selectively inducing B cell apoptosis using α-CD20 mAbs. The presence of large numbers of apoptotic B cells did not affect T cell functionality. In contrast, when PBMC were stored under unfavorable conditions, leading to damage and apoptosis in the T cells as well as bystander cells, T cell functionality was greatly impaired. We observed that measuring the number of apoptotic cells before plating the PBMC into an ELISPOT assay did not reflect the extent of PBMC injury, but measuring apoptotic cell frequencies at the end of the assay did. Our data suggest that measuring the numbers of apoptotic cells prior to and post T cell assays may provide more stringent PBMC quality acceptance criteria than measurements done only prior to the start of the assay.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Wunsch2019,
  author    = {Wunsch, Marie},
  title     = {Das enterische Nervensystem als m{\"o}gliche Zielstruktur der Autoimmunreaktion in der Multiplen Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-175888},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Bei der Multiplen Sklerose (MS) handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Abh{\"a}ngig von der betroffenen ZNS-Region kann es zu vielf{\"a}ltigen Symptomen kommen. Neben neurologischen Symptomen verursacht durch ZNS-L{\"a}sionen leidet ein Großteil der MS-Patienten auch unter gastrointestinalen Funktionsst{\"o}rungen. Diese gastrointestinalen Symptome wurden bisher eher auf L{\"a}sionen im R{\"u}ckenmark zur{\"u}ckgef{\"u}hrt und nicht direkt in Verbindung mit der autoimmunen {\"A}tiologie der Erkrankung gebracht. In dieser Studie wurde das enterische Nervensystem (ENS) in einem B-Zell- und Antik{\"o}rper-abh{\"a}ngigen Mausmodell der MS untersucht. Daf{\"u}r wurde der Autoimmunprozess durch Immunisierung mit MP4, einem Fusionsprotein aus dem Myelin-Basischen-Protein (MBP) und dem Proteolipid-Protein (PLP), ausgel{\"o}st. Das ZNS und ENS wurden in den unterschiedlichen Erkrankungsstadien immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch analysiert. Neben der Immunpathologie des ZNS konnte dabei eine Degeneration des ENS schon vor dem Einsetzen der ersten neurologischen Defizite nachgewiesen werden. Die ENS-Pathologie war antik{\"o}rper-mediiert und ging einher mit einer verringerten gastrointestinalen Motilit{\"a}t sowie mit einer Gliose und Neurodegeneration des ENS. Mithilfe von Immunpr{\"a}zipitation und Massenspektrometrie konnten im ENS vier m{\"o}gliche Zielstrukturen des Autoimmunprozesses identifiziert werden, was auf sog. epitope spreading hindeutet. Auch im Plasma von MS-Patienten konnten Antik{\"o}rper gegen drei dieser Antigene nachgewiesen werden. Des Weiteren zeigten sich in Kolon-Resektaten von MS-Patienten erste Ans{\"a}tze einer Neurodegeneration und Gliose des ENS. In dieser Studie wurde zum ersten Mal ein direkter Zusammenhang zwischen der Autoimmunreaktion gegen das ZNS und einer simultanen Reaktion gegen das ENS gezeigt. Dies kann einen Paradigmenwechsel im Verst{\"a}ndnis der Immunpathogenese der MS anstoßen und neue therapeutische und diagnostische Ans{\"a}tze initiieren.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@article{WiegeringKorbThalheimeretal.2014,
  author    = {Wiegering, Armin and Korb, Doreen and Thalheimer, Andreas and K{\"a}mmerer, Ulrike and Allmanritter, Jan and Matthes, Niels and Linnebacher, Michael and Schlegel, Nicolas and Klein, Ingo and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Germer, Christoph-Thomas and Otto, Christoph},
  title     = {E7080 (Lenvatinib), a Multi-Targeted Tyrosine Kinase Inhibitor, Demonstrates Antitumor Activities Against Colorectal Cancer Xenografts},
  doi       = {10.1016/j.neo.2014.09.008},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-111165},
  year      = {2014},
  abstract  = {Clinical prognosis of metastasized colorectal carcinoma (CRC) is still not at desired levels and novel drugs are needed. Here, we focused on the multi-tyrosine kinase inhibitor E7080 (Lenvatinib) and assessed its therapeutic efficacy against human CRC cell lines in vitro and human CRC xenografts in vivo. The effect of E7080 on cell viability was examined on 10 humanCRCcell lines and humanendothelial cells (HUVEC). The inhibitory effect of E7080 on VEGF-induced angiogenesis was studied in an ex vivo mouse aortic ring angiogenesis assay. In addition, the efficacy of E7080 against xenografts derived fromCRC cell lines and CRC patient resection specimenswithmutated KRASwas investigated in vivo. Arelatively low cytotoxic effect of E7080 on CRC cell viabilitywas observed in vitro. Endothelial cells (HUVEC)weremore susceptible to the incubation with E7080. This is in line with the observation that E7080 demonstrated an anti-angiogenic effect in a three-dimensional ex vivo mouse aortic ring angiogenesis assay. E7080 effectively disrupted CRC cell-mediated VEGF-stimulated growth of HUVEC in vitro. Daily in vivo treatment with E7080 (5 mg/kg) significantly delayed the growth of KRAS mutated CRC xenografts with decreased density of tumor-associated vessel formations and without tumor regression. This observation is in line with results that E7080 did not significantly reduce the number of Ki67-positive cells in CRC xenografts. The results suggest antiangiogenic activity of E7080 at a dosage thatwas well tolerated by nudemice. E7080 may provide therapeutic benefits in the treatment of CRC with mutated KRAS.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Wiegand2002,
  author    = {Wiegand, Johannes Tobias Martin},
  title     = {Einfluß der extrazellul{\"a}ren Ca2+-Konzentration und des Aktinfilamentsystems auf die homophile Interaktion von VE-Cadherin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3386},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die Barriereeigenschaften des Gef{\"a}ßendothels werden durch Verschluß- und Adh{\"a}renskontakte vermittelt. Das Ca2+-abh{\"a}ngige Zelladh{\"a}sionsmolek{\"u}l VE-Cadherin vermittelt in Adh{\"a}renskontakten die Adh{\"a}sion benachbarter Endothelzellen. Es wurde vermutet, daß die extrazellul{\"a}re Ca2+-Konzentration und das intrazellul{\"a}re Aktinfilamentsystem die Adh{\"a}sionseigenschaften von VE-Cadherin ver{\"a}ndern k{\"o}nnen. Daher wurden diese Einflußfaktoren mit Hilfe der Laserpinzetten-Technik untersucht. Hierzu wurden Latex-Mikroperlen mit rekombinanten VE-Cadherin-Fc-Molek{\"u}len beschichtet, die damit an VE-Cadherin-Molek{\"u}le von Endothelzellen binden und Zell-Zell-Kontakte simulieren konnten. Es zeigte sich, daß die ausschließlich durch VE-Cadherin vermittelte Interaktion zwischen Mikroperlen und Endothelzellen direkt von der extrazellul{\"a}ren Ca2+-Konzentration abh{\"a}ngig war und sich durch eine s-f{\"o}rmige Titrationskurve beschreiben ließ: Die Bindungsh{\"a}ufigkeit der Mikroperlen war bei Ca2+-Konzentrationen nahe 0,0 mM gering (26-27 \%), nahm ab 0,8 mM stark zu (38 \%) und erreichte bei 1,8 mM ein Maximum (65 \%). Halbmaximale Bindung (KD) wurde bei 1,1 mM Ca2+ erreicht. Die Bindung war hochkooperativ (Hill Koeffizient nH = 4,6). Um die Eigenschaften des Aktinfilamentsystems zu ver{\"a}ndern, wurden die Zellen mit Cytochalasin B, Cytochalasin D und dem Ca2+-Ionophor A 23187 inkubiert. Dabei nahm die Bindungsh{\"a}ufigkeit der Mikroperlen deutlich gegen{\"u}ber Kontrollbedingungen ab. Es wurde gefolgert, daß ein intaktes Aktinfilamentsystem unmittelbar die Interaktion zwischen VE-Cadherin-Molek{\"u}len st{\"a}rkte. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern damit neue Erkenntnisse {\"u}ber die Eigenschaften von VE-Cadherin: Die Adh{\"a}sion dieses Molek{\"u}ls wird im physiologischen Ca2+-Bereich reguliert und ist direkt von einem intakten Aktinfilamentsystem abh{\"a}ngig. Es ist vorstellbar, daß die durch VE-Cadherin vermittelten Barriereeigenschaften des Endothels in vivo durch {\"a}hnliche Mechanismen reguliert werden. Ein Abfall der Ca2+-Konzentration im Interzellularspalt unter den f{\"u}r die Adh{\"a}sion kritischen Wert von 1,1 mM k{\"o}nnte durch Agonist-vermittelte {\"O}ffnung von Ca2+-Kan{\"a}len erfolgen. Eingestr{\"o}mtes Ca2+ k{\"o}nnte seinerseits {\"u}ber Aktivierung von Gelsolin zur Fragmentation von Aktinfilamenten f{\"u}hren und so die Adh{\"a}sion weiter schw{\"a}chen.},
  language  = {de}
}
@inproceedings{WernerWakabayashiJahnsetal.2017,
  author    = {Werner, Rudolf and Wakabayashi, Hiroshi and Jahns, Roland and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Jahns, Valerie and Higuchi, Takahiro},
  title     = {PET-Guided Histological Characterization of Myocardial Infiltrating Cells in a Rat Model of Myocarditis},
  series = {European Heart Journal - Cardiovascular Imaging},
  volume    = {18},
  booktitle = {European Heart Journal - Cardiovascular Imaging},
  number    = {Supplement},
  publisher = {Oxford University Press},
  issn      = {2047-2404},
  doi       = {10.1093/ehjci/jex071},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161127},
  pages     = {i1-i3},
  year      = {2017},
  abstract  = {No abstract available.},
  subject      = {Myokarditis},
  language  = {en}
}
@article{WernerWakabayashiBaueretal.2018,
  author    = {Werner, Rudolf and Wakabayashi, Hiroshi and Bauer, Jochen and Sch{\"u}tz, Claudia and Zechmeister, Christina and Hayakawa, Nobuyuki and Javadi, Mehrbod S. and Lapa, Constantin and Jahns, Roland and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Jahns, Valerie and Higuchi, Takahiro},
  title     = {Longitudinal \(^{18}\)F-FDG PET imaging in a Rat Model of Autoimmune Myocarditis},
  series = {European Heart Journal Cardiovascular Imaging},
  journal   = {European Heart Journal Cardiovascular Imaging},
  issn      = {2047-2404},
  doi       = {10.1093/ehjci/jey119},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165601},
  pages     = {1-8},
  year      = {2018},
  abstract  = {Aims: Although mortality rate is very high, diagnosis of acute myocarditis remains challenging with conventional tests. We aimed to elucidate the potential role of longitudinal 2-Deoxy-2-\(^{18}\)F-fluoro-D-glucose (\(^{18}\)F-FDG) positron emission tomography (PET) inflammation monitoring in a rat model of experimental autoimmune myocarditis. Methods and results: Autoimmune myocarditis was induced in Lewis rats by immunizing with porcine cardiac myosin emulsified in complete Freund's adjuvant. Time course of disease was assessed by longitudinal \(^{18}\)F-FDG PET imaging. A correlative analysis between in- and ex vivo \(^{18}\)F-FDG signalling and macrophage infiltration using CD68 staining was conducted. Finally, immunohistochemistry analysis of the cell-adhesion markers CD34 and CD44 was performed at different disease stages determined by longitudinal \(^{18}\)F-FDG PET imaging. After immunization, myocarditis rats revealed a temporal increase in 18F-FDG uptake (peaked at week 3), which was followed by a rapid decline thereafter. Localization of CD68 positive cells was well correlated with in vivo \(^{18}\)F-FDG PET signalling (R\(^2\) = 0.92) as well as with ex vivo 18F-FDG autoradiography (R\(^2\) = 0.9, P < 0.001, respectively). CD44 positivity was primarily observed at tissue samples obtained at acute phase (i.e. at peak 18F-FDG uptake), while CD34-positive staining areas were predominantly identified in samples harvested at both sub-acute and chronic phases (i.e. at \(^{18}\)F-FDG decrease). Conclusion: \(^{18}\)F-FDG PET imaging can provide non-invasive serial monitoring of cardiac inflammation in a rat model of acute myocarditis.},
  subject      = {Myokarditis},
  language  = {en}
}
@article{Weber2018,
  author    = {Weber, Heinrich E.},
  title     = {Nomenklatorische Korrektur in der Gattung Rubus},
  series = {Forum Geobotanicum},
  volume    = {8},
  journal   = {Forum Geobotanicum},
  issn      = {1867-9315},
  doi       = {10.3264/FG.2018.1227},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174587},
  pages     = {14},
  year      = {2018},
  abstract  = {Wegen des {\"a}lteren Homonyms Rubus tilioides Gand. 1884 wird f{\"u}r Rubus tilioides W. Jansen \& H. E. Weber 2010 der neue Name Rubus tiliifrons W. Jansen \& H. E. Weber ver{\"o}ffentlicht.},
  subject      = {Botanische Nomenklatur},
  language  = {de}
}
@article{WatermannMeyerWagneretal.2023,
  author    = {Watermann, Christoph and Meyer, Malin Tordis and Wagner, Steffen and Wittekindt, Claus and Klussmann, Jens Peter and Erguen, Sueleyman and Baumgart-Vogt, Eveline and Karnati, Srikanth},
  title     = {Peroxisomes are highly abundant and heterogeneous in human parotid glands},
  series = {International Journal of Molecular Sciences},
  volume    = {24},
  journal   = {International Journal of Molecular Sciences},
  number    = {5},
  issn      = {1422-0067},
  doi       = {10.3390/ijms24054783},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-311079},
  year      = {2023},
  abstract  = {The parotid gland is one of the major salivary glands producing a serous secretion, and it plays an essential role in the digestive and immune systems. Knowledge of peroxisomes in the human parotid gland is minimal; furthermore, the peroxisomal compartment and its enzyme composition in the different cell types of the human parotid gland have never been subjected to a detailed investigation. Therefore, we performed a comprehensive analysis of peroxisomes in the human parotid gland's striated duct and acinar cells. We combined biochemical techniques with various light and electron microscopy techniques to determine the localization of parotid secretory proteins and different peroxisomal marker proteins in parotid gland tissue. Moreover, we analyzed the mRNA of numerous gene encoding proteins localized in peroxisomes using real-time quantitative PCR. The results confirm the presence of peroxisomes in all striated duct and acinar cells of the human parotid gland. Immunofluorescence analyses for various peroxisomal proteins showed a higher abundance and more intense staining in striated duct cells compared to acinar cells. Moreover, human parotid glands comprise high quantities of catalase and other antioxidative enzymes in discrete subcellular regions, suggesting their role in protection against oxidative stress. This study provides the first thorough description of parotid peroxisomes in different parotid cell types of healthy human tissue.},
  language  = {en}
}
@article{WangKarnatiMadhusudhan2022,
  author    = {Wang, Hongjie and Karnati, Srikanth and Madhusudhan, Thati},
  title     = {Regulation of the homeostatic unfolded protein response in diabetic nephropathy},
  series = {Pharmaceuticals},
  volume    = {15},
  journal   = {Pharmaceuticals},
  number    = {4},
  issn      = {1424-8247},
  doi       = {10.3390/ph15040401},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-267143},
  year      = {2022},
  abstract  = {A growing body of scientific evidence indicates that protein homeostasis, also designated as proteostasis, is causatively linked to chronic diabetic nephropathy (DN). Experimental studies have demonstrated that the insulin signaling in podocytes maintain the homeostatic unfolded protein response (UPR). Insulin signaling via the insulin receptor non-canonically activates the spliced X-box binding protein-1 (sXBP1), a highly conserved endoplasmic reticulum (ER) transcription factor, which regulates the expression of genes that control proteostasis. Defective insulin signaling in mouse models of diabetes or the genetic disruption of the insulin signaling pathway in podocytes propagates hyperglycemia induced maladaptive UPR and DN. Insulin resistance in podocytes specifically promotes activating transcription factor 6 (ATF6) dependent pathogenic UPR. Akin to insulin, recent studies have identified that the cytoprotective effect of anticoagulant serine protease-activated protein C (aPC) in DN is mediated by sXBP1. In mouse models of DN, treatment with chemical chaperones that improve protein folding provides an additional benefit on top of currently used ACE inhibitors. Understanding the molecular mechanisms that transmute renal cell specific adaptive responses and that deteriorate renal function in diabetes will enable researchers to develop new therapeutic regimens for DN. Within this review, we focus on the current understanding of homeostatic mechanisms by which UPR is regulated in DN.},
  language  = {en}
}
@article{WagnerMottUpcinetal.2021,
  author    = {Wagner, Nicole and Mott, Kristina and Upcin, Berin and Stegner, David and Schulze, Harald and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman},
  title     = {CXCL12-abundant reticular (CAR) cells direct megakaryocyte protrusions across the bone marrow sinusoid wall},
  series = {Cells},
  volume    = {10},
  journal   = {Cells},
  number    = {4},
  issn      = {2073-4409},
  doi       = {10.3390/cells10040722},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-234180},
  year      = {2021},
  abstract  = {Megakaryocytes (MKs) release platelets into the lumen of bone marrow (BM) sinusoids while remaining to reside within the BM. The morphogenetic events of this complex process are still not fully understood. We combined confocal laser scanning microscopy with transmission and serial block-face scanning electron microscopy followed by 3D-reconstruction on mouse BM tissue sections. These analyses revealed that MKs in close vicinity to BM sinusoid (BMS) wall first induce the lateral retraction of CXCL12-abundant reticular (CAR) cells (CAR), followed by basal lamina (BL) degradation enabling direct MK-sinusoidal endothelial cells (SECs) interaction. Subsequently, an endothelial engulfment starts that contains a large MK protrusion. Then, MK protrusions penetrate the SEC, transmigrate into the BMS lumen and form proplatelets that are in direct contact to the SEC surface. Furthermore, such processes are induced on several sites, as observed by 3D reconstructions. Our data demonstrate that MKs in interaction with CAR-cells actively induce BMS wall alterations, including CAR-cell retraction, BL degradation, and SEC engulfment containing a large MK protrusion. This results in SEC penetration enabling the migration of MK protrusion into the BMS lumen where proplatelets that are adherent to the luminal SEC surface are formed and contribute to platelet release into the blood circulation.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Vix2022,
  author    = {Vix, Patrick},
  title     = {Die Rolle des Zelladh{\"a}sionsmolek{\"u}ls Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) bei der lymphogenen Metastasierung des Prostatakarzinoms (PCa)},
  doi       = {10.25972/OPUS-29002},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-290021},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Der epithelialen Pr{\"a}senz des Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) in Prostatadr{\"u}sen wird eine tumorsupprimierende Funktion zugeschrieben. Maligne Ver{\"a}nderungen des Prostatadr{\"u}senepithels bei einem PCa f{\"u}hren zu einer Abnahme der epithelialen CEACAM1-Expression, zu einem Verlust der Zellpolarit{\"a}t und zu einer erh{\"o}hten Zellproliferation (prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN)). W{\"a}hrend des PIN-Stadiums exprimieren benachbarte Blut- und Lymphgef{\"a}ße CEACAM1. CEACAM1 selbst wirkt pro-angiogen und stimuliert die Gef{\"a}ßneubildung und auch die Neubildung von Lymphgef{\"a}ßen, Lymphangiogenese. Seine Rolle in der Tumor-Lymphangiogenese und dadurch bedingten Metastasierung von Tumoren wurde bisher nicht ausreichend gekl{\"a}rt. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von CEACAM1 bei der lymphogenen PCa-Metastasierung anhand von immunhistochemischen (IHC) Analysen am humanem PCa-Prostata- und Lymphknoten-(LN)-Gewebe, sowie im Mausmodell zu analysieren. Laut den Immunfluoreszenzanalysen traten in den PIN-Arealen signifikant mehr CEACAM1-positive Blut- und Lymphgef{\"a}ße auf, als in den darauffolgenden Tumorstadien. Weiter wurde eine CEACAM1-Expression in LN-Sinusgewebe bereits bei Niedrig-Risiko-Patienten (pN0) detektiert. Diese fr{\"u}he CEACAM1-Expression trat auch in den LN im PCa-Mausmodell auf. Weiter wurde im LN-Gewebe von „Hoch-Risiko"-Patienten (pN1) eine luminale CEACAM1-Expression innerhalb der aus Tumorzellen bestehenden Dr{\"u}sen beobachtet, die mit der CEACAM1-Expression in nativen Prostatadr{\"u}sen vergleichbar ist. Auch das angiogen-aktivierte Gef{\"a}ßendothel von pN0- und pN1-LN war CEACAM1-positiv. Bei Hoch-Risiko-Patienten (pN1) nahmen die CEACAM1-positiven Blut- und Lymphgef{\"a}ße im Tumorstroma mit zunehmender Dedifferenzierung des Gewebes ab. Die CEACAM1/PSA-Doppelimmun-fluoreszenzanalysen ergaben eine heterogene Expression der beiden Marker bei Intermediate-risk-Patienten und mit zunehmender Dedifferenzierung des Tumorgewebes einen epithelialen Verlust der CEACAM1-Expression in den PSA-positiven G3-Tumordr{\"u}sen. Das Fehlen von PSA in pN0-LN und die nachweisbare Expression von PSA in pN1-LN best{\"a}tigten PSA als geeigneten PCa-Zellmarker in LN. In pN1-LN ohne Dr{\"u}senbildung traten Zellansammlungen mit einer nach außen gerichteten CEACAM1-positiven Front und einem im Zentrum liegenden PSA-positiven Bereich auf. Diese Befunde belegen einen Zusammenhang zwischen der endothelialen CEACAM1-Expression im Sinus und der Mikrometastasierungswahrscheinlichkeit im pN0-LN-Gewebe von PCa-Patienten. Potentiell l{\"a}sst sich daher im Niedrig-Risiko-PCa-Patientenkollektiv {\"u}ber eine CEACAM1-Bestimmung in LN das Risiko f{\"u}r eine Metastasierung fr{\"u}hzeitig erkennen.},
  language  = {de}
}
@inproceedings{VivianiLutz1979,
  author    = {Viviani, A. and Lutz, Werner K.},
  title     = {Modulation of the in vivo covalent binding of the carcinogen benzo(a)pyrene to rat liver DNA by selective induction of microsomal and nuclear aryl hydrocarbon hydroxylase activity},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-80132},
  year      = {1979},
  abstract  = {The influence of microsomal (mAHH) and nuclear (nAHH) aryl hydrocarbon hydroxylase activity on the covalent binding of t:titiated benzo(a)pyrene to rat liver DNA was evaluated in vivo. Induction ofmAHH was obtained after phenobarbitone treatment (180\% of control), which increased DNA binding to 210\%, but left the nAHH unchanged. mAHH and nAHH were slightly indilced with dieldrin (130\% and 120\%), but the binding remairred unchanged. The increasing effect of mAHlt as weil as the possibly decreasing effect of nAHH induction on the binding became obvious when the data of 11 individual rats were used to solve the equation Binding = aX(mAHH) + bX(nAHH) + c. Multiple linear regression analysis resulted in positive values for a and c, a negative value for b, and a multiple correlation coefficient R = 0.82. An influence of other enzymes involved in the metabolism of benzo(a)pyrene cannot be excluded. The Study shows clearly that the binding of a foreign compound to DNA in vivo is not only dependent on microsomal enzyme activities but also on nuclear activities even if the latter are considerably lower than those of mic'rosomes.},
  subject      = {DNA},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Vielmuth2014,
  author    = {Vielmuth, Franziska},
  title     = {Die Rolle von cAMP bei Pemphigus vulgaris},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-107757},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Desmosomen sind Zell-Zell-Kontakte, die eine starke interzellul{\"a}re Haftung vermitteln. Sie sind daher besonders wichtig f{\"u}r die Integrit{\"a}t von Geweben wie der Haut, die laufend einer starken mechanischen Beanspruchung ausgesetzt sind. Pemphigus vulgaris ist eine Autoimmundermatose, die zur Ausbildung schlaffer Blasen durch Spaltbildung in der Epidermis f{\"u}hrt. Als urs{\"a}chlich daf{\"u}r wurden Autoantik{\"o}rper gegen die desmosomalen Cadherine Dsg1 und 3 herausgestellt, die in Desmosomen vorkommen. cAMP ist ein wichtiger Botenstoff des Zellstoffwechsels und an der Regulierung und Modulation einer Vielzahl von zellul{\"a}ren Prozessen beteiligt, darunter auch die Stabilisierung der Endothelbarriere {\"u}ber St{\"a}rkung der Haftung eines klassischen Cadherins, n{\"a}mlich VE-Cadherin. In Ankn{\"u}pfung an die vorliegenden Daten aus Pemphigus- und Endothelforschung besch{\"a}ftigt sich diese Arbeit mit der Rolle von cAMP bei Pemphigus vulgaris. Es wurde in Keratinozytenkultur sowie im neonatalen Pemphigus-Mausmodell untersucht, ob die Erh{\"o}hung der intrazellul{\"a}ren cAMP-Spiegel einen Einfluss auf PV-IgG-induzierte morphologische und funktionelle Ver{\"a}nderungen hat. Eine Erh{\"o}hung des intrazellul{\"a}ren cAMP-Spiegels konnte sowohl in vitro als auch in vivo als protektiv herausgestellt werden. In Keratinozytenkultur konnte gezeigt werden, dass eine Erh{\"o}hung des intrazellul{\"a}ren cAMP-Spiegels durch Forskolin/Rolipram oder Isoproterenol in der Lage war, die PV-IgG-induzierten morphologischen Ver{\"a}nderungen, die Dsg3-Depletion, sowie den Adh{\"a}sionsverlust zu blockieren. Weiterhin konnte die Blasenbildung in vivo durch cAMP-Erh{\"o}hung vollst{\"a}ndig verhindert werden. Im Anschluss wurde untersucht, ob die Inkubation mit PV-IgGs einen Einfluss auf die intrazellul{\"a}ren cAMP-Spiegel in vitro hat. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Zellen mit einer Erh{\"o}hung der cAMP-Spiegel reagieren, wenn auch in einem geringeren Ausmaß als durch die eingesetzten Mediatoren. Somit kann cAMP als Rettungsmechanismus der Zellen angesehen werden und es wurde daraufhin der Einfluss von cAMP auf die Regeneration von Keratinozyten nach PV-IgG-Inkubation untersucht. Dieser Prozess konnte durch eine cAMP-Erh{\"o}hung verbessert werden und erwies sich als partiell abh{\"a}ngig von PKA. Schlussendlich konnte nachgewiesen werden, dass cAMP in vitro wie in vivo {\"u}ber die Blockade der p38MAPK-Aktivierung protektiv wirkt. Zusammenfassend konnte so ein neuer Einblick in die zellul{\"a}re Antwort von Keratinozyten auf Pemphigus-Autoantik{\"o}rperbindung gewonnen werden. Dieser k{\"o}nnte auch im Hinblick auf die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien bei Pemphigus vulgaris wichtig sein.},
  subject      = {Pemphigus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vernaleken2007,
  author    = {Vernaleken, Alexandra},
  title     = {Identification and Characterisation of the Domains of RS1 (RSC1A1) Inhibiting the Monosaccharide Dependent Exocytotic Pathway of Na+-D-Glucose Cotransporter SGLT1 with High Affinity},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25790},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Das RS1-Protein, das durch ein intronloses single-copy Gen kodiert wird, welches nur bei S{\"a}ugetieren vorkommt, bewirkt eine posttranskriptionelle Herunterregulation des Natrium-D-Glukose-Cotransporters SGLT1. Es wurde gezeigt, dass eine kurzfristige posttranskriptionelle Hemmung von SGLT1 durch RS1 am trans-Golgi-Netzwerk (TGN) stattfindet. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Tripeptide des menschlichen RS1-Proteins (hRS1) identifiziert, GlnCysPro und GlnSerPro, welche die posttranskriptionelle Hemmung von SGLT1 am TGN induzieren. Das Applizieren der Tripeptide reduzierte die Menge des SGLT1-Proteins in der Plasmamembran um 40-50\%, diese Reduktion korrelierte mit dem R{\"u}ckgang des durch SGLT1 vermittelten Glukosetransports. Hinsichtlich der kurzfristigen Hemmung von SGLT1 durch die Tripeptide wurden f{\"u}r die effektiven intrazellul{\"a}ren Konzentration der Tripeptide IC50-Werte von 2.0 nM (GlnCysPro, QCP) und 0.16 nM (GlnSerPro, QSP) ermittelt. Die beobachtete Hemmung von SGLT1 durch die Tripeptide QCP und QSP wurde, {\"a}hnlich wie beim hRS1-Protein, durch verschiedene intrazellul{\"a}re Monosaccharide, einschließlich Methyl-\&\#945;-D-Glucopyranosid und 2-Deoxyglukose, verringert. Im Gegensatz dazu konnte die kurzfristige Hemmung von hOCT2 durch QCP nur nach Anhebung der intrazellul{\"a}ren Konzentration von AMG beobachtet werden. QCP und QSP werden durch den H+-Peptid-Kotransporter PEPT1 transportiert, der zusammen mit SGLT1 in den Enterozyten des D{\"u}nndarms kolokalisiert ist. Nach Einw{\"a}rtstransport des Peptids wird dann im Anschluss der durch hSGLT1 vermittelte Glukosetransport gehemmt. Die Daten legen nahe, dass eine orale Applikation der Tripeptide QCP oder QSP dazu genutzt werden kann, die Absorption von D-Glukose im D{\"u}nndarm zu hemmen und somit als Therapeutika f{\"u}r Adipositas oder Diabetes mellitus genutzt werden k{\"o}nnte.},
  subject      = {Regulation von SGLT1},
  language  = {en}
}
@article{UpcinHenkeKleefeldtetal.2021,
  author    = {Upcin, Berin and Henke, Erik and Kleefeldt, Florian and Hoffmann, Helene and Rosenwald, Andreas and Irmak-Sav, Ster and Aktas, Huseyin Bertal and R{\"u}ckschloß, Uwe and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman},
  title     = {Contribution of adventitia-derived stem and progenitor cells to new vessel formation in tumors},
  series = {Cells},
  volume    = {10},
  journal   = {Cells},
  number    = {7},
  doi       = {10.3390/cells10071719},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-242577},
  year      = {2021},
  abstract  = {Blocking tumor vascularization has not yet come to fruition to the extent it was hoped for, as angiogenesis inhibitors have shown only partial success in the clinic. We hypothesized that under- appreciated vascular wall-resident stem and progenitor cells (VW-SPCs) might be involved in tumor vascularization and influence effectiveness of anti-angiogenic therapy. Indeed, in patient samples, we observed that vascular adventitia-resident CD34\(^+\) VW-SPCs are recruited to tumors in situ from co-opted vessels. To elucidate this in detail, we established an ex vivo model using concomitant embedding of multi-cellular tumor spheroids (MCTS) and mouse aortic rings (ARs) into collagen gels, similar to the so-called aortic ring assay (ARA). Moreover, ARA was modified by removing the ARs' adventitia that harbors VW-SPCs. Thus, this model enabled distinguishing the contribution of VW-SPCs from that of mature endothelial cells (ECs) to new vessel formation. Our results show that the formation of capillary-like sprouts is considerably delayed, and their number and network formation were significantly reduced by removing the adventitia. Substituting iPSC-derived neural spheroids for MCTS resulted in distinct sprouting patterns that were also strongly influenced by the presence or absence of VW-SPCs, also underlying the involvement of these cells in non-pathological vascularization. Our data suggest that more comprehensive approaches are needed in order to block all of the mechanisms contributing to tumor vascularization.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Upcin2022,
  author    = {Upcin, Berin},
  title     = {Contribution of vascular adventitia-resident progenitor cells to new vessel formation in \(ex\) \(vivo\) 3D models},
  doi       = {10.25972/OPUS-25507},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-255070},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Ongoing research to fight cancer, one of the dominant diseases of the 21st century has led to big progress especially when it comes to understanding the tumor growth and metastasis. This includes the discovery of the molecular mechanisms of tumor vascularization, which is critically required for establishment of tumor metastasis. Formation of new blood vessels is the first step in tumor vascularization. Therefore, understanding the molecular and cellular basis of tumor vascularization attracted a significant effort studying in biomedical research. The blood vessels for supplying tumor can be formed by sprouting from pre-existing vessels, a process called angiogenesis, or by vasculogenesis, that is de novo formation of blood vessels from not fully differentiated progenitor cell populations. Vasculogenic endothelial progenitor cells (EPCs) can either be activated from populations in the bone marrow reaching the pathological region via the circulation or they can be recruited from local reservoirs. Neovessel formation influences tumor progression, hence therapeutic response model systems of angiogenesis/vasculogenesis are necessary to study the underlying mechanisms. Although, initially the research in this area focused more on angiogenesis, it is now well understood that both angiogenesis and postnatal vasculogenesis contribute to neovessel formation in adult under both most pathological as well as physiological conditions. Studies in the last two decades demonstrate that in addition to the intimal layer of fully differentiated mature endothelial cells (ECs) and various smaller supplying vessels (vasa vasorum) that can serve as a source for new vessels by angiogenesis, especially the adventitia of large and medium size blood vessels harbors various vascular wall-resident stem and progenitor cells (VW-SPCs) populations that serve as a source for new vessels by postnatal vasculogenesis. However, little is known about the potential role of VW-SPCs in tumor vascularization. To this end, the present work started first to establish a modified aortic ring assay (ARA) using mouse aorta in order to study the contribution of vascular adventitia-resident VW-SPCs to neovascularization in general and in presence of tumor cells. ARA is already established an ex vivo model for neovascularization allows to study the morphogenetic events of complex new vessel formation that includes all layers of mature blood vessels, a significant advantage over the assays that employ monolayer endothelial cell cultures. Moreover, in contrast to assays employing endothelial cells monocultures, both angiogenic and vasculogenic events take place during new vessel formation in ARA although the exact contribution of these two processes to new vessel formation cannot be easily distinguished in conventional ARA. Thus, in this study, a modified protocol for the ARA (mdARA) was established by either removing or keeping the aortic adventitia in place. The mdARA allows to distinguish the role of VW-SPCs from those of other aortic layers. The present data show that angiogenic sprouting from mature aortic endothelium was markedly delayed when the adventitial layer was removed. Furthermore, the network between the capillary-like sprouts was significantly reduced in absence of aortic adventitia. Moreover, the stabilization of new sprouts by assembling the NG2+ pericyte-like cells that enwrapped the endothelial sprouts from the outside was improved when the adventitial layer remained in place. Next, mimicking the tumor-vessel adventitia-interaction, multicellular tumor spheroids (MCTS) and aortic rings (ARs) with or without adventitia of C57BL/6-Tg (UBC-GFP) mice were confronted within the collagen gel and cultured ex vivo. This 3D model enabled analysis of the mobilization, migration and capillary-like sprouts formation by VW-SPCs within tumor-vessel wall-interface in comparison to tumor-free side of the ARs. Interestingly, while MCTS preferred the uptake of single vascular adventitia-derived cells, neural spheroids were directly penetrated by capillary-like structures that were sprouted from the aortic adventitia. In summary, the model established in this work allows to study new vessel formation by both postnatal vasculogenesis and angiogenesis under same conditions. It can be applied in various mouse models including reporter mouse models, e.g. Cxcr1 CreER+/mTmG+/- mice, in which GFP-marked macrophages of the vessel wall were directly observed as they mobilized from their niche and migrated into collagen gel. Another benefit of the model is that it can be used for testing different factors such as small molecules, growth factors, cytokines, and drugs with both pro- and anti-angiogenic/vasculogenic effects.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Ulzheimer2003,
  author    = {Ulzheimer, Jochen C.},
  title     = {Funktionelle Charakterisierung der Transportproteine f{\"u}r Organische Kationen rOCT1 und hOCT2 unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung der cis-/trans-Asymmetrie von rOCT1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6444},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {rOCT1 und hOCT2 sind zwei homologe Transportproteine f{\"u}r organische Kationen, die in Niere und Leber den ersten Schritt der transepithelialen Sekretion von Metaboliten und Xenobiotika vermitteln. Eines ihrer wesentlichen Charakteristika ist neben der Potentialabh{\"a}ngigkeit die Polyspezifit{\"a}t hinsichtlich Transportsubstraten und Hemmstoffen. Beide Transporter k{\"o}nnen als Uniporter klassifiziert werden, d.h. sie besitzen keine obligate Kopplung an ein Austausch- oder Cosubstrat wie z.B. Natrium, Protonen oder andere organische Kationen. Dar{\"u}berhinaus zeigen sie das f{\"u}r Transportproteine typische und von Kan{\"a}len distinkte Charakteristikum der trans-Stimulierbarkeit. Mit rOCT1 konnten erstmals f{\"u}r einen Prototypen der Transportersuperfamilie SLC22 n{\"a}here Aufschl{\"u}sse {\"u}ber den Transportmechanismus erhalten werden. Zum einen wurde nachgewiesen, daß rOCT1 eine direktionale Asymmetrie besitzt, d.h. unter S{\"a}ttigungsbedingungen besteht eine kinetische Bevorzugung der Transportrichtung von extra- nach intrazellul{\"a}r um den Faktor zwei bis f{\"u}nf. Zum anderen wurden anhand von rOCT1 neue Erkenntnisse zum Bindungs- und Interaktionsverhalten von Hemmstoffen und Transportsubstraten in Abh{\"a}ngigkeit von der Transportrichtung gewonnen. Hierbei erscheint das bisherige Modell von topologisch festgelegter kompetitiver und allosterischer Hemmung zu stark vereinfacht und nicht zutreffend. Die Bindung von Transportsubstraten und die dadurch induzierten Konformations{\"a}nderungen scheinen selbst die Bindungseigenschaften von Hemmstoffen in mehreren Zust{\"a}nden zu beeinflussen. Auch scheinen Transport- und Ionenleitf{\"a}higkeit von OCT zu differenzieren zu sein. Zur Kl{\"a}rung der Fragestellungen wurde das Expressionsmodell Xenopus-Oozyte durch die Etablierung der sogenannten Effluxmethodik funktionell und methodisch wesentlich erweitert.},
  language  = {de}
}
@article{TsfasmanNesmeyanovaGorboulevetal.1989,
  author    = {Tsfasman, I. M. and Nesmeyanova, M. A. and Gorboulev, Valentin G. and Rubtsov, P. M. and Skryabin, K. G.},
  title     = {Biosynthesis and secretion of bovine growth hormone in Escherichia coli under the control of the secretory vector containing a promoter and signal sequence of alkaline phosphatase gene},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46932},
  year      = {1989},
  abstract  = {A recombinant plasmid was constructed containing the gene for bovine growth hormone joinea with the regulatory region and the region coding the signal sequence of the Escherichia coli alkaline phosphatase gene. In conditions of phosphorus starvation, which c~s derepression of alkaline phosphatase, expression was shown of the gene for bovine growth hormone, in addition to partial processing and secretion of protein into periplasm.},
  language  = {en}
}
@article{ThangarajSelvarajFrankBenderetal.2012,
  author    = {Thangaraj Selvaraj, Bhuvaneish and Frank, Nicolas and Bender, Florian L. P. and Asan, Esther and Sendtner, Michael},
  title     = {Local axonal function of STAT3 rescues axon degeneration in the pmn model of motoneuron disease},
  series = {The Journal of Cell Biology},
  volume    = {199},
  journal   = {The Journal of Cell Biology},
  number    = {3},
  doi       = {10.1083/jcb.201203109},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154675},
  pages     = {437 -- 451},
  year      = {2012},
  abstract  = {Axonal maintenance, plasticity, and regeneration are influenced by signals from neighboring cells, in particular Schwann cells of the peripheral nervous system. Schwann cells produce neurotrophic factors, but the mechanisms by which ciliary neurotrophic factor (CNTF) and other neurotrophic molecules modify the axonal cytoskeleton are not well understood. In this paper, we show that activated signal transducer and activator of transcription-3 (STAT3), an intracellular mediator of the effects of CNTF and other neurotrophic cytokines, acts locally in axons of motoneurons to modify the tubulin cytoskeleton. Specifically, we show that activated STAT3 interacted with stathmin and inhibited its microtubule-destabilizing activity. Thus, ectopic CNTF-mediated activation of STAT3 restored axon elongation and maintenance in motoneurons from progressive motor neuronopathy mutant mice, a mouse model of motoneuron disease. This mechanism could also be relevant for other neurodegenerative diseases and provide a target for new therapies for axonal degeneration.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Soennekes2011,
  author    = {S{\"o}nnekes, Stephan},
  title     = {Proteinkinase C-abh{\"a}ngige Oberfl{\"a}chenexpression des Glutamattransporters 1a (GLT1a) in kultivierten zerebell{\"a}ren K{\"o}rnerzellen der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76694},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Proteinkinase C-abh{\"a}ngige Oberfl{\"a}chenexpression des Glutamattransporters 1a (GLT1a) in kultivierten zerebell{\"a}ren K{\"o}rnerzellen der Maus},
  subject      = {Glutamattransporter},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sturm2007,
  author    = {Sturm, Alexander},
  title     = {Identifikation zweier f{\"u}r Regulation, Substratspezifit{\"a}t und Transportgeschwindigkeit bedeutsamer Cysteine des organischen Kationentransporters rOCT1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25717},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Zur SLC22-Genfamilie von Karnitin- und organischen Ionentransportern geh{\"o}ren u. a. auch die organischen Kationentransporter der Ratte rOCT1 und rOCT2 sowie deren humane Analoga. Diese funtionell bereits gut charakterisierten Proteine werden in verschiedenen Geweben exprimiert und transportieren endogene und pharmakologisch relevante Substanzen. Die Aufkl{\"a}rung des Transportmechanismus und der Regulation sind Gegenstand intensiver Forschungsbem{\"u}hungen. In dieser Arbeit wurde durch elekrophysiologische Methoden, die modifiziert auch zur Messung von Membrankapazit{\"a}ten und des Strom-Teilchen-Aufnahmeverh{\"a}ltnisses (CFR) eingesetzt wurden, der Effekt des ungeladenen, membranpermeablen SH-Gruppenregenz MMTS auf den in Xenopus laevis-Oozyten exprimierten rOCT1 untersucht. Durch MMTS kam es zu einer Aktivierung von substratinduzierten Str{\"o}men und Kapazit{\"a}ts{\"a}nderungen, einer unterschiedlichen Ver{\"a}nderung von Substrat- und Inhibitoraffinit{\"a}ten sowie einer Zunahme der absoluten Oozytenmembrankapazit{\"a}t. Die CFR und die Spannungsabh{\"a}ngigkeit {\"a}nderten sich nicht. An rOCT2 konnten teils gleich-, teils gegensinnige Ver{\"a}nderungen nach MMTS-Exposition gezeigt werden. Diese Ph{\"a}nomene k{\"o}nnen am ehesten durch eine Konformations{\"a}nderung der polyvalenten Substratbindungsregion, einen verst{\"a}rken Membraneinbau der Transportermolek{\"u}le und eine gesteigerte Transportrate des Einzeltransporters erkl{\"a}rt werden. Durch die Untersuchung von Mutanten konnten die Cysteine 322 und 451 als essentiell f{\"u}r den MMTS-Effekt identifiziert werden. Die Daten deuten darauf hin, dass die Modifikation dieser Cysteine f{\"u}r die Effekte zwingend erforderlich ist. M{\"o}glicherweise ist aber ein Xenopus-eigenes Regulatorprotein an der Entstehung der Effekte beteiligt, welches in die entsprechenden Proteinregionen des rOCT1 eingreift. Mit der Identifikation von Cystein 451 konnte ein weiterer Beweis f{\"u}r die wichtige Bedeutung der 10. Transmembrandom{\"a}ne erbracht werden. Mit dem Cystein 322 wurde eine weitere wichtige Aminos{\"a}ure f{\"u}r die Funktion und m{\"o}glicherweise auch die Regulation von rOCT1 identifiziert.},
  subject      = {Kationentransporter},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Steinke2009,
  author    = {Steinke, Axel},
  title     = {Untersuchungen zur molekularen Zusammensetzung von Verschluss- und Adherenskontakten im olfaktorischen Epithel und den Fila olfactoria der Ratte},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35974},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Verschluss- und Adherenskontakte zwischen olfaktorischen Neuronen, olfaktorischen Gliazellen und den epithelialen Zellen des peripheren olfaktorischen Systems bestimmen Barriere- und Adh{\"a}sionseigenschaften im olfaktorischen Epithel, sowie die Kompartimentierung und Axonwachstumsprozesse in den Fila olfactoria. Zur Untersuchung der zellul{\"a}ren und subzellul{\"a}ren Lokalisation von Verschlusskontaktproteinen (Occludin, Claudin 1-5, Zonula occludens proteins (ZO) 1-3) und Adherenskontaktproteinen (N-Cadherin, E-Cadherin, alpha-, beta-, p120-Catenin) wurden immunhistochemische und immunelektronenmikroskipsche Verfahren an Gewebeschnitten des olfaktorischen Systems der Ratte durchgef{\"u}hrt. Mit Ausnahme von Claudin 2 waren alle untersuchten Verschlusskontaktproteine in Kontakten des olfaktorischen Epithels kolokalisiert. Unterschiedliche Immunfluoreszenzintensit{\"a}ten konnten in den Kontakten zwischen olfaktorischen Neuronen und epithelialen Zellen beobachtet werden. Immunreaktivit{\"a}t von Claudin 5 wurde in Kontakten der olfaktorischen Gliazellen in den Fila olfactoria lokalisiert, Claudin 1- Immunreaktivit{\"a}t konnte in peripheren Bereichen der Fila olfactoria beobachtet werden. Hierbei zeigten sich Unterschiede in der Lokalistaion der Claudine mit verschiedenen ZOs. St{\"u}tzzellen bildeten durch N-Cadherin vermittelte Adherenskontakte mit den olfaktorischen Neuronen, E-Cadherin-vermittelte Adherenskontakte mit Dr{\"u}sen- und Microvilluszellen, sowie durch N- und E-Cadherin vermittelte Adherenskontakte mit benachbarten St{\"u}tzzellen aus. Alpha-, beta- und p120-Catenin konnten in allen Adherenskontakten des olfaktorischen Epithels nachgewiesen werden. Olfaktorische Neurone bildeten in Abh{\"a}ngigkeit von deren Reifestadium unterschiedlich h{\"a}ufig Adherenskontakte aus. Adherenskontakte in den Fila olfactoria wurden zwischen Gliazellen, zwischen Gliazellen und Axonen, sowie zwischen Axonen untereinander lokalisiert. In den meisten Adherenskontakten der Fila olfactoria zeigte sich Kolokalisation zwischen N-Cadherin und den verschiedenen untersuchten Cateninen. In der Peripherie der Fila olfactoria konnten durch E-Cadherin vermittelte Adherenskontakte beobachtet werden. Die Funktion von Interzellularkontakten wird maßgeblich durch ihren molekularen Aufbau bestimmt. Charakteristische molekulare Zusammensetzungen der neuronalen, epithelialen und glialen Verschlusskontakte im olfaktorischen Epithel und den Fila olfactoria l{\"a}sst auf unterschiedliche Eigenschaften dieser Kontakte schließen. Adherenskontakte sind f{\"u}r Neuro- und Axogenesevorg{\"a}nge von entscheidender Bedeutung, und es liegt nahe, dass diese Kontakte auch bei diesen Prozessen im peripheren olfaktorischen Epithel eine wichtige Rolle spielen. Um Untersuchungen zur Ausbildung und zu m{\"o}glichen Funktionen von Kontakten zwischen olfaktorischen Gliazellen und olfaktorischen Neuronen auch in vitro zu erm{\"o}glichen, wurden Prim{\"a}rkulturen von olfaktorischen Gliazellen etabliert und erste Experimente zur Charakterisierung der Kulturen bez{\"u}glich ihrer Homogenit{\"a}t sowie bez{\"u}glich verschiedener in vivo gefundener Eigenschaften, wie die Expression von Kontaktproteinen und die Produktion des ciliary neurotrophic factor (CNTF) in Einzelkulturen und in Kokulturen mit olfaktorischen Neuronen durchgef{\"u}hrt.},
  subject      = {Epithel},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Srinivasan2013,
  author    = {Srinivasan, Aruna},
  title     = {RS1 protein dependent and independent short and long term regulation of sodium dependent glucose transporter -1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85665},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {The Na+-D-glucose cotransporter in small intestine is regulated in response to food composition. Short term regulation of SGLT1 occurs post-transcriptionally in response to changes in luminal glucose. Adaptation to dietary carbohydrate involves long term regulation at the transcriptional level. The intracellular protein RS1 (gene RSC1A1) is involved in transcriptional and post-transcriptional regulation of SGLT1. RS1 contains an N-terminal domain with many putative phosphorylation sites. By Expressing SGLT1 in oocytes of Xenopus laevis it was previously demonstrated that the post-transcriptional down-regulation of SGLT1 by RS1 was dependent on the intracellular glucose concentration and activated by protein kinase C (PKC). The role of RS1 for short term regulation of SGLT1 in mouse small intestine in response to glucose and PKC was investigated comparing effects in RS1-/- mice and wildtype mice. Effects on SGLT1 activity were determined by measuring phlorizin inhibited uptake of α-methylglucoside (AMG). The involvement of RS1 in glucose dependent short term regulation could not be elucidated for technical reasons. However, evidence for RS1 independent short-term downregulation of SGLT1 after stimulation of PKC could be provided. It was shown that this downregulation includes decrease in the amount and/or in turnover of SGLT1 in the brush-border membrane as well as an increase of substrate affinity for AMG transport. Trying to elucidate the role of RS1 in long term regulation of SGLT1 in small intestine in response to glucose and fat content of the diet, wildtype and RS1-/- mice were kept for 2 months on a normo-caloric standard diet with high glucose and low fat content (ND), on a hyper-caloric glucose-galactose reduced diet with high fat content (GGRD) or on a hyper-caloric diet with a high fat and high glucose content (HFHGD). Thereafter the animals were starved overnight and SGLT1 mediated AMG uptake was measured. Independent of diet AMG uptake in ileum was smaller compared to duodenum and jejunum. In jejunum of wildtype and RS1-/- mice kept on the fat rich diets (GGRD and HFHGH) transport activity of SGLT1 was lower compared to mice kept on ND with low fat content. This result suggests an RS1 independent downregulation due to fat content of diet. Different to RS1-/- mice, the duodenum of wildtype mice showed transport activity of SGLT1 smaller in mice kept on glucose galactose reduced diet (GGRD) compared to the glucose galactose rich diets (ND and HFHGG). These data indicate that RS1 is involved in glucose dependent long term regulation in duodenum.},
  subject      = {Glucosetransportproteine},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Spindler2009,
  author    = {Spindler, Volker Bernd},
  title     = {Bedeutung der Rho-GTPasen f{\"u}r desmosomale Adh{\"a}sion und Pemphigus-Pathogenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38728},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die Stabilt{\"a}t und Integrit{\"a}t der Epidermis beruht zu einem großen Teil auf der intakten Funktion der Desmosomen. Diese fleckf{\"o}rmigen Zellkontakte vermitteln extrazellul{\"a}r die Haftung zwischen den Keratinozyten durch Desmocadherine und sind intrazellul{\"a}r {\"u}ber Adaptorproteine im Intermedi{\"a}rfilamentsystem des Zellskeletts verankert. Diese Funktion ist bei der Autoimmunerkrankung Pemphigus gest{\"o}rt, die zu intraepidermaler Blasenbildung durch Akantholyse der Keratinozyten f{\"u}hrt. Pemphigus vulgaris (PV) und Pemphigus foliaceus (PF) stellen die beiden Hauptvarianten dar, wobei PV durch Autoantik{\"o}rper gegen die Desmocadherine Desmoglein (Dsg) 3 und oftmals zus{\"a}tzlich gegen Dsg 1, PF durch Autoantik{\"o}rper nur gegen Dsg 1 gekennzeichnet ist. Rho-GTPasen sind zellul{\"a}re Regulatorproteine, die das Aktinzytoskelett und verschiedene Zellkontakte beeinflussen. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit dem Einfluss von Rho-GTPasen bei der Regulation von desmosomal vermittelter Adh{\"a}sion. In einem zweiten Teil wurde die Beteiligung von Rho-GTPasen bei den Pemphigusvarianten PV und PF n{\"a}her charakterisiert. F{\"u}r den ersten Abschnitt wurden bakterielle Toxine verwendet, die spezifisch Rho GTPasen aktivieren bzw. inhibieren, w{\"a}hrend f{\"u}r den zweiten Teil IgG-Fraktionen von PV- und PF-Patienten in Kombination mit aktivierenden Toxinen zur Anwendung kamen. Eine Inhibition der drei Hauptvertreter der Rho-GTPasen in kultivierten Keratinozyten und humaner Epidermis f{\"u}hrte zu einer Rarefizierung des Aktinfilamentsystems, zu Verlust von membranst{\"a}ndig lokalisiertem Dsg 1 und 3 und zu Zelldissoziation sowie zu verminderter Dsg 1 und 3-vermittelter Haftung von Mikroperlen auf der Oberfl{\"a}che von Keratinozyten. Die Aktivierung der GTPasen resultierte in vermehrter linearisierter Darstellbarkeit von Aktin und Dsg 3 an den Zellgrenzen und einer verst{\"a}rkten Dsg-vermittelten Haftung. Pemphigus-IgG f{\"u}hrten ebenfalls zu Zelldissoziation und Verlust von Dsg-Immunreaktivit{\"a}t in Keratinozytenkulturen, zu Spaltbildung in humaner Epidermis und zum Verlust der durch Dsg 1 und Dsg 3 vermittelten Adh{\"a}sion. Dies ging einher mit einer vermehrten Menge an nicht am Zytoskelett verankerten Dsg 3 und wurde durch eine p38MAPK-abh{\"a}ngige Verminderung der Aktivit{\"a}t von Rho A moduliert. Die Aktivierung von Rho A verhinderte die Ausbildung der Pemphigus-induzierten Effekte nahezu vollst{\"a}ndig. Zusammenfassend regulieren Rho-GTPasen die desmosomale Haftung in Keratinozyten. Die Daten zeigen weiterhin, dass Pemphigus-IgG durch eine Inhibition von Rho A diese Regulation beeintr{\"a}chtigt, was zu Schw{\"a}chung der Zytoskelettverankerung von Desmogleinen und zu Haftungsverlust und Spaltbildung f{\"u}hrt. Somit ist Rho A ein wichtiger Faktor der Pemphigus-Pathogenese und stellt einen Erfolg versprechenden Ansatzpunkt zur Entwicklung neuer Therapieoptionen dar.},
  subject      = {Zelladh{\"a}sion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Smul2005,
  author    = {Smul, Thorsten},
  title     = {Lokalisation von hochaffinen Glutamattransportern in verschiedenen ZNS-Regionen der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13971},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Um das Transmittersignal von Glutamat zu beenden und eine neurotoxische Anreicherung zu verhindern, muss Glutamat aus dem Extrazellularraum des ZNS entfernt werden. Daf{\"u}r sind die hochaffinen Glutamattransporter in Gliazellen und Neuronen zust{\"a}ndig, die Glutamat aus dem Extrazellularraum aufnehmen. In der vorliegenden Arbeit wurde die regionale und zellul{\"a}re Verteilung der Glutamattransporter GLT1, GLAST und EAAC1 in Hippocampus, Kleinhirn und R{\"u}ckenmark von Maus und Ratte untersucht. Als Nachweismethoden wurden Western Blot-Analysen und immunhistochemische Nachweise an fixierten Kryostatschnitten und Semid{\"u}nnschnitten von gefriergetrockneten Geweben eingesetzt.},
  language  = {de}
}
@article{SimonIpekHomolaetal.2018,
  author    = {Simon, Micha and Ipek, Rojda and Homola, Gy{\"o}rgy A. and Rovituso, Damiano M. and Schampel, Andrea and Kleinschnitz, Christoph and Kuerten, Stefanie},
  title     = {Anti-CD52 antibody treatment depletes B cell aggregates in the central nervous system in a mouse model of multiple sclerosis},
  series = {Journal of Neuroinflammation},
  volume    = {15},
  journal   = {Journal of Neuroinflammation},
  number    = {225},
  doi       = {10.1186/s12974-018-1263-9},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176120},
  year      = {2018},
  abstract  = {Background: Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system (CNS) for which several new treatment options were recently introduced. Among them is the monoclonal anti-CD52 antibody alemtuzumab that depletes mainly B cells and T cells in the immune periphery. Considering the ongoing controversy about the involvement of B cells and in particular the formation of B cell aggregates in the brains of progressive MS patients, an in-depth understanding of the effects of anti-CD52 antibody treatment on the B cell compartment in the CNS itself is desirable. Methods: We used myelin basic protein (MBP)-proteolipid protein (PLP)-induced experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in C57BL/6 (B6) mice as B cell-dependent model of MS. Mice were treated intraperitoneally either at the peak of EAE or at 60 days after onset with 200 μg murine anti-CD52 vs. IgG2a isotype control antibody for five consecutive days. Disease was subsequently monitored for 10 days. The antigen-specific B cell/antibody response was measured by ELISPOT and ELISA. Effects on CNS infiltration and B cell aggregation were determined by immunohistochemistry. Neurodegeneration was evaluated by Luxol Fast Blue, SMI-32, and Olig2/APC staining as well as by electron microscopy and phosphorylated heavy neurofilament serum ELISA. Results: Treatment with anti-CD52 antibody attenuated EAE only when administered at the peak of disease. While there was no effect on the production of MP4-specific IgG, the treatment almost completely depleted CNS infiltrates and B cell aggregates even when given as late as 60 days after onset. On the ultrastructural level, we observed significantly less axonal damage in the spinal cord and cerebellum in chronic EAE after anti-CD52 treatment. Conclusion: Anti-CD52 treatment abrogated B cell infiltration and disrupted existing B cell aggregates in the CNS.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Silwedel2008,
  author    = {Silwedel, Christine},
  title     = {Charakterisierung immortalisierter Maus-Hirnendothelzelllinien als in vitro-Modelle der Blut-Hirn-Schranke},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34946},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Blut-Hirn-Schranke reguliert den Transport von Molek{\"u}len aus dem Blut in das Gehirn und aus dem Hirngewebe in das Blut. Die Grundlage dieser f{\"u}r den Erhalt der Hom{\"o}ostase im Gehirn wichtigen Schranke bilden zwischen Endothelzellen der Gehirnkapillaren (BCECs) entwickelte, besonders dichte Zonulae Occludentes (Tight Junctions). Viele Krankheiten, zum Beispiel die Multiple Sklerose, gehen mit einer Dysfunktion der BBB einher, die molekularen Grundlagen verschiedener St{\"o}rungen und damit die Therapiem{\"o}glichkeiten sind bisher jedoch oftmals noch unbekannt. Ein grundlegendes Problem der Forschung an der BBB war bislang das Fehlen eines geeigneten immortalisierten in vitro-Modelles zum Verst{\"a}ndnis der Differenzierung und Regulierung der Schrankenfunktion. Es gelang nun erstmals, aus murinen BCECs ein solches in vitro-Modell der BBB zu entwickeln, welches wichtige Charakteristika der BBB in vivo aufweist. Zu den Eigenschaften der BBB in vivo z{\"a}hlen allgemein ein hoher transendothelialer elektrischer Widerstand (TER) von bis zu 2000 \&\#61527; x cm², die Expression der TJ-Proteine Occludin, Claudin-1, Claudin-3 und Claudin-5 sowie eine geringe Rate transzellul{\"a}rer Transportvorg{\"a}nge. Die Entwicklung einer immortalisierten Zelllinie als in vitro-Modell der BBB beinhaltete das Bereitstellen einer m{\"o}glichst nat{\"u}rlichen Umgebung f{\"u}r die Endothelzellen. Durch Zugabe von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren sowie Serumreduktion im Differenzierungsmedium konnte eine dichte Schrankenfunktion induziert werden, welche sich anhand von TER-Messungen nachweisen ließ. Mittels immuncytochemischen und molekularbiologischen Methoden wurde außerdem die Expression verschiedener TJ-Proteine in den immortalisierten BCECs gezeigt. Die Permeabilit{\"a}t der BBB wird durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst. So war zu erkennen, dass Glucocorticoide und Insulin die Barrierenfunktion der BBB induzieren und die Zugabe dieser Faktoren die in vitro-Kultivierung von BCECs erm{\"o}glicht, ohne dass diese dabei f{\"u}r die BBB in vivo wesentliche Charakteristika verlieren. Diese Ergebnisse stimmen {\"u}berein mit anderen Studien, denenzufolge f{\"u}r die Induktion und Aufrechterhaltung komplexer Tight Junctions bei kultivierten Endothelzellen Glucocorticoide f{\"o}rderlich sind. Auch klinisch wird dieser Einfluss von Glucocorticoiden bereits genutzt: so konnten im Falle der Multiplen Sklerose Therapieerfolge durch die Gabe von Corticosteroiden erzielt werden.},
  subject      = {Blut-Hirn-Schranke},
  language  = {de}
}
@article{ShityakovNagaiErguenetal.2022,
  author    = {Shityakov, Sergey and Nagai, Michiaki and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Braunger, Barbara M. and F{\"o}rster, Carola Y.},
  title     = {The protective effects of neurotrophins and microRNA in diabetic retinopathy, nephropathy and heart failure via regulating endothelial function},
  series = {Biomolecules},
  volume    = {12},
  journal   = {Biomolecules},
  number    = {8},
  issn      = {2218-273X},
  doi       = {10.3390/biom12081113},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-285966},
  year      = {2022},
  abstract  = {Diabetes mellitus is a common disease affecting more than 537 million adults worldwide. The microvascular complications that occur during the course of the disease are widespread and affect a variety of organ systems in the body. Diabetic retinopathy is one of the most common long-term complications, which include, amongst others, endothelial dysfunction, and thus, alterations in the blood-retinal barrier (BRB). This particularly restrictive physiological barrier is important for maintaining the neuroretina as a privileged site in the body by controlling the inflow and outflow of fluid, nutrients, metabolic end products, ions, and proteins. In addition, people with diabetic retinopathy (DR) have been shown to be at increased risk for systemic vascular complications, including subclinical and clinical stroke, coronary heart disease, heart failure, and nephropathy. DR is, therefore, considered an independent predictor of heart failure. In the present review, the effects of diabetes on the retina, heart, and kidneys are described. In addition, a putative common microRNA signature in diabetic retinopathy, nephropathy, and heart failure is discussed, which may be used in the future as a biomarker to better monitor disease progression. Finally, the use of miRNA, targeted neurotrophin delivery, and nanoparticles as novel therapeutic strategies is highlighted.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Shatskaya2006,
  author    = {Shatskaya, Natalia},
  title     = {Identification of amino acids within the substrate binding region of organic cation transporters (OCTZs) that are involved in binding of corticosterone},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20430},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {The polyspecific organic cation transporters (OCT) are involved in the elimination and distribution of drugs, environmental toxins, and endogenous organic cations including monoamine neurotransmitters. Steroid hormones inhibit organic cation transport by the three OCT subtypes with different affinities showing distinct species difference; for example, the IC50 values for corticosterone inhibition of cation uptake by transporters rOCT1 and rOCT2 are ~150\&\#956;M and ~4 \&\#956;M, respectively. By introducing domains and amino acids from rOCT2 into rOCT1, we identified three amino acids in the presumed 10th TMD of rOCT2 which are responsible for the higher affinity of corticosterone in comparison to rOCT1. This is the first study which revealed the components of the binding site for corticosterone in OCTs. The evidence is presented that these amino acids (alanine 443, leucine 447, and glutamine 448 in rOCT1 and isoleucine 443, tyrosine 447, and glutamate 448 in rOCT2) are probably located within the substrate binding region of OCTs since the affinity of transported cations was increased together with the affinity of corticosterone. In the double mutant rOCT1(L447Y/Q448E) the IC50 value for the inhibition of [3H]MPP (0.1 \&\#956;M) uptake by corticosterone (24 ± 4 \&\#956;M) was significantly higher compared to the IC50 value for inhibition of [14C]TEA (10 \&\#956;M) uptake (5.3 ± 1.7 \&\#956;M), indicating an allosteric interaction between transported substrate and corticosterone. The data suggest that more than one compound can bind simultaneously to the substrate binding region. These results confirm previous suggestion that binding of substrates and inhibitors to OCTs involves interaction with a comparatively large surface that may include multiple binding domains rather than with a structurally restricted single binding site.},
  subject      = {Kation},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Semlanski2011,
  author    = {Semlanski, Christin Martina},
  title     = {Beeinflussung der Substratbindungsregion des organischen Kationentransporters 1 der Ratte durch Mutation einer intrazellul{\"a}r gelegenen Aminos{\"a}ure},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65672},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {1994 wurde von Gr{\"u}ndemann et al. der erste organische Kationentransporter, der rOCT1 beschrieben. Es wurden bereits einige Aminos{\"a}uren identifiziert, die bei der Bindung kationischer Substanzen beteiligt sind. Hierbei handelt es sich um Phenylalanin 160 der zweiten Transmembrandom{\"a}ne, Tryptophan 218, Tyrosin 222 und Threonin 226 der vierten Transmembrandom{\"a}ne, um Arginin 440, Leucin 447, Glutamin 448 der zehnten und um Aspartat 475 der elften Transmembrandom{\"a}ne. Hintergrund der Versuche dieser Arbeit war das im Jahre 2005 von Sturm et al. identifizierte Cystein 451. Es liegt zwischen der zehnten und elften Transmembrandom{\"a}ne. Cystein 451 ist wahrscheinlich auf Grund seiner Lage im Strukturmodell nicht direkt an der Bindung von Substraten beteiligt. Es wird vermutet, dass die Mutation des Cysteins 451 die Positionen von Aminos{\"a}uren in der Bindungsstelle ver{\"a}ndert. Daher wurden die Mutante C451M, die Doppelmutanten L447F/C451M, L447Y/C451M und die Dreifachmutante Y222F/L447F/C451M mittels Tracer-Fluxexperimenten hinsichtlich der Hemmung der Tetraethylammonium-Aufnahme durch Kortikosteron und durch Tetrabutylammonium untersucht. Die Mutation C451M steigert verglichen mit dem rOCT1-Wildtyp die Affinit{\"a}t f{\"u}r Kortikosteron, jedoch sinkt bei dieser Mutante die TBuA-Affinit{\"a}t. Man nimmt nun aufgrund dieser Mutageneseversuche und den bereits zuvor generierten Modellen des rOCT1 an, dass aufgrund seiner Lage Cystein 451 nicht direkt an der Bindung von Substraten beteiligt ist, sondern einen indirekten Effekt auf die Substratbindungsregion des Transporters aus{\"u}bt. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Mutanten L447Y/C451M und L447F/C451M gegens{\"a}tzliche Affinit{\"a}ten f{\"u}r TBuA und Kotikosteron haben. Tauscht man das Leucin an Position 447 gegen ein Tyrosin aus, so wird der Transporter weniger affin f{\"u}r Kortikosteron, jedoch steigt die TBuA-Affinit{\"a}t. Tauscht man das Leucin gegen ein Phenylalanin aus, verh{\"a}lt es sich gegens{\"a}tzlich. Die Position 222 scheint weder an der TBuA-Bindung, noch an der Bindung von Kortikosteron maßgeblich beteiligt zu sein.},
  subject      = {Cytologie},
  language  = {de}
}
@article{ScognamiglioCabezasWallscheidThieretal.2016,
  author    = {Scognamiglio, Roberta and Cabezas-Wallscheid, Nina and Thier, Marc Christian and Altamura, Sandro and Reyes, Alejandro and Prendergast, {\´A}ine M. and Baumg{\"a}rtner, Daniel and Carnevalli, Larissa S. and Atzberger, Ann and Haas, Simon and von Paleske, Lisa and Boroviak, Thorsten and W{\"o}rsd{\"o}rfer, Philipp and Essers, Marieke A. G. and Kloz, Ulrich and Eisenman, Robert N. and Edenhofer, Frank and Bertone, Paul and Huber, Wolfgang and van der Hoeven, Franciscus and Smith, Austin and Trumpp, Andreas},
  title     = {Myc depletion induces a pluripotent dormant state mimicking diapause},
  series = {Cell},
  volume    = {164},
  journal   = {Cell},
  number    = {4},
  doi       = {10.1016/j.cell.2015.12.033},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-190868},
  pages     = {668-680},
  year      = {2016},
  abstract  = {Mouse embryonic stem cells (ESCs) are maintained in a naive ground state of pluripotency in the presence of MEK and GSK3 inhibitors. Here, we show that ground-state ESCs express low Myc levels. Deletion of both c-myc and N-myc (dKO) or pharmacological inhibition of Myc activity strongly decreases transcription, splicing, and protein synthesis, leading to proliferation arrest. This process is reversible and occurs without affecting pluripotency, suggesting that Myc-depleted stem cells enter a state of dormancy similar to embryonic diapause. Indeed, c-Myc is depleted in diapaused blastocysts, and the differential expression signatures of dKO ESCs and diapaused epiblasts are remarkably similar. Following Myc inhibition, pre-implantation blastocysts enter biosynthetic dormancy but can progress through their normal developmental program after transfer into pseudo-pregnant recipients. Our study shows that Myc controls the biosynthetic machinery of stem cells without affecting their potency, thus regulating their entry and exit from the dormant state.},
  language  = {en}
}
@article{SchuetzeRoehringVorlovaetal.2015,
  author    = {Sch{\"u}tze, Friedrich and R{\"o}hring, Florian and Vorlov{\´a}, Sandra and G{\"a}tzner, Sabine and Kuhn, Anja and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Henke, Erik},
  title     = {Inhibition of lysyl oxidases improves drug diffusion and increases efficacy of cytotoxic treatment in 3D tumor models},
  series = {Scientific Reports},
  volume    = {5},
  journal   = {Scientific Reports},
  number    = {17576},
  doi       = {10.1038/srep17576},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145109},
  year      = {2015},
  abstract  = {Tumors are characterized by a rigid, highly cross-linked extracellular matrix (ECM), which impedes homogeneous drug distribution and potentially protects malignant cells from exposure to therapeutics. Lysyl oxidases are major contributors to tissue stiffness and the elevated expression of these enzymes observed in most cancers might influence drug distribution and efficacy. We examined the effect of lysyl oxidases on drug distribution and efficacy in 3D in vitro assay systems. In our experiments elevated lysyl oxidase activity was responsible for reduced drug diffusion under hypoxic conditions and consequently impaired cytotoxicity of various chemotherapeutics. This effect was only observed in 3D settings but not in 2D-cell culture, confirming that lysyl oxidases affect drug efficacy by modification of the ECM and do not confer a direct desensitizing effect. Both drug diffusion and efficacy were strongly enhanced by inhibition of lysyl oxidases. The results from the in vitro experiments correlated with tumor drug distribution in vivo, and predicted response to therapeutics in murine tumor models. Our results demonstrate that lysyl oxidase activity modulates the physical barrier function of ECM for small molecule drugs influencing their therapeutic efficacy. Targeting this process has the potential to significantly enhance therapeutic efficacy in the treatment of malignant diseases.},
  language  = {en}
}
@article{SchuetzJurastowBaderetal.2015,
  author    = {Sch{\"u}tz, Burkhard and Jurastow, Innokentij and Bader, Sandra and Ringer, Cornelia and Engelhardt, Jakob von and Chubanov, Vladimir and Gudermann, Thomas and Diener, Martin and Kummer, Wolfgang and Krasteva-Christ, Gabriela and Weihe, Eberhard},
  title     = {Chemical coding and chemosensory properties of cholinergic brush cells in the mouse gastrointestinal and biliary tract},
  series = {Frontiers in Physiology},
  volume    = {6},
  journal   = {Frontiers in Physiology},
  number    = {87},
  doi       = {10.3389/fphys.2015.00087},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-143550},
  year      = {2015},
  abstract  = {The mouse gastro-intestinal and biliary tract mucosal epithelia harbor choline acetyltransferase (ChAT)-positive brush cells with taste cell-like traits. With the aid of two transgenic mouse lines that express green fluorescent protein (EGFP) under the control of the ChAT promoter (EGFP\(^{ChAT}\)) and by using in situ hybridization and immunohistochemistry we found that EGFP\(^{ChAT}\) cells were clustered in the epithelium lining the gastric groove. EGFP\(^{ChAT}\) cells were numerous in the gall bladder and bile duct, and found scattered as solitary cells along the small and large intestine. While all EGFP\(^{ChAT}\) cells were also ChAT-positive, expression of the high-affinity choline transporter (ChT1) was never detected. Except for the proximal colon, EGFP\(^{ChAT}\) cells also lacked detectable expression of the vesicular acetylcholine transporter (VAChT). EGFP\(^{ChAT}\) cells were found to be separate from enteroendocrine cells, however they were all immunoreactive for cytokeratin 18 (CK18), transient receptor potential melastatin-like subtype 5 channel (TRPM5), and for cyclooxygenases 1 (COX1) and 2 (COX2). The ex vivo stimulation of colonic EGFP\(^{ChAT}\) cells with the bitter substance denatonium resulted in a strong increase in intracellular calcium, while in other epithelial cells such an increase was significantly weaker and also timely delayed. Subsequent stimulation with cycloheximide was ineffective in both cell populations. Given their chemical coding and chemosensory properties, EGFP\(^{ChAT}\) brush cells thus may have integrative functions and participate in induction of protective reflexes and inflammatory events by utilizing ACh and prostaglandins for paracrine signaling.},
  language  = {en}
}
@article{SchreiberLohrBaltesetal.2023,
  author    = {Schreiber, Laura M. and Lohr, David and Baltes, Steffen and Vogel, Ulrich and Elabyad, Ibrahim A. and Bille, Maya and Reiter, Theresa and Kosmala, Aleksander and Gassenmaier, Tobias and Stefanescu, Maria R. and Kollmann, Alena and Aures, Julia and Schnitter, Florian and Pali, Mihaela and Ueda, Yuichiro and Williams, Tatiana and Christa, Martin and Hofmann, Ulrich and Bauer, Wolfgang and Gerull, Brenda and Zernecke, Alma and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Terekhov, Maxim},
  title     = {Ultra-high field cardiac MRI in large animals and humans for translational cardiovascular research},
  series = {Frontiers in Cardiovascular Medicine},
  volume    = {10},
  journal   = {Frontiers in Cardiovascular Medicine},
  issn      = {2297-055X},
  doi       = {10.3389/fcvm.2023.1068390},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-317398},
  year      = {2023},
  abstract  = {A key step in translational cardiovascular research is the use of large animal models to better understand normal and abnormal physiology, to test drugs or interventions, or to perform studies which would be considered unethical in human subjects. Ultrahigh field magnetic resonance imaging (UHF-MRI) at 7 T field strength is becoming increasingly available for imaging of the heart and, when compared to clinically established field strengths, promises better image quality and image information content, more precise functional analysis, potentially new image contrasts, and as all in-vivo imaging techniques, a reduction of the number of animals per study because of the possibility to scan every animal repeatedly. We present here a solution to the dual use problem of whole-body UHF-MRI systems, which are typically installed in clinical environments, to both UHF-MRI in large animals and humans. Moreover, we provide evidence that in such a research infrastructure UHF-MRI, and ideally combined with a standard small-bore UHF-MRI system, can contribute to a variety of spatial scales in translational cardiovascular research: from cardiac organoids, Zebra fish and rodent hearts to large animal models such as pigs and humans. We present pilot data from serial CINE, late gadolinium enhancement, and susceptibility weighted UHF-MRI in a myocardial infarction model over eight weeks. In 14 pigs which were delivered from a breeding facility in a national SARS-CoV-2 hotspot, we found no infection in the incoming pigs. Human scanning using CINE and phase contrast flow measurements provided good image quality of the left and right ventricle. Agreement of functional analysis between CINE and phase contrast MRI was excellent. MRI in arrested hearts or excised vascular tissue for MRI-based histologic imaging, structural imaging of myofiber and vascular smooth muscle cell architecture using high-resolution diffusion tensor imaging, and UHF-MRI for monitoring free radicals as a surrogate for MRI of reactive oxygen species in studies of oxidative stress are demonstrated. We conclude that UHF-MRI has the potential to become an important precision imaging modality in translational cardiovascular research.},
  language  = {en}
}
@article{ScholzGuanNieberleretal.2017,
  author    = {Scholz, Nicole and Guan, Chonglin and Nieberler, Matthias and Grotmeyer, Alexander and Maiellaro, Isabella and Gao, Shiqiang and Beck, Sebastian and Pawlak, Matthias and Sauer, Markus and Asan, Esther and Rothemund, Sven and Winkler, Jana and Pr{\"o}mel, Simone and Nagel, Georg and Langenhan, Tobias and Kittel, Robert J},
  title     = {Mechano-dependent signaling by Latrophilin/CIRL quenches cAMP in proprioceptive neurons},
  series = {eLife},
  volume    = {6},
  journal   = {eLife},
  number    = {e28360},
  doi       = {10.7554/eLife.28360},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-170520},
  year      = {2017},
  abstract  = {Adhesion-type G protein-coupled receptors (aGPCRs), a large molecule family with over 30 members in humans, operate in organ development, brain function and govern immunological responses. Correspondingly, this receptor family is linked to a multitude of diverse human diseases. aGPCRs have been suggested to possess mechanosensory properties, though their mechanism of action is fully unknown. Here we show that the Drosophila aGPCR Latrophilin/dCIRL acts in mechanosensory neurons by modulating ionotropic receptor currents, the initiating step of cellular mechanosensation. This process depends on the length of the extended ectodomain and the tethered agonist of the receptor, but not on its autoproteolysis, a characteristic biochemical feature of the aGPCR family. Intracellularly, dCIRL quenches cAMP levels upon mechanical activation thereby specifically increasing the mechanosensitivity of neurons. These results provide direct evidence that the aGPCR dCIRL acts as a molecular sensor and signal transducer that detects and converts mechanical stimuli into a metabotropic response.},
  language  = {en}
}
@article{SchmittFunkBlumetal.2016,
  author    = {Schmitt, Dominique and Funk, Natalia and Blum, Robert and Asan, Esther and Andersen, Lill and R{\"u}licke, Thomas and Sendtner, Michael and Buchner, Erich},
  title     = {Initial characterization of a Syap1 knock-out mouse and distribution of Syap1 in mouse brain and cultured motoneurons},
  series = {Histochemistry and Cell Biology},
  volume    = {146},
  journal   = {Histochemistry and Cell Biology},
  number    = {4},
  doi       = {10.1007/s00418-016-1457-0},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187258},
  pages     = {489-512},
  year      = {2016},
  abstract  = {Synapse-associated protein 1 (Syap1/BSTA) is the mammalian homologue of Sap47 (synapse-associated protein of 47 kDa) in Drosophila. Sap47 null mutant larvae show reduced short-term synaptic plasticity and a defect in associative behavioral plasticity. In cultured adipocytes, Syap1 functions as part of a complex that phosphorylates protein kinase B alpha/Akt1 (Akt1) at Ser\(^{473}\) and promotes differentiation. The role of Syap1 in the vertebrate nervous system is unknown. Here, we generated a Syap1 knock-out mouse and show that lack of Syap1 is compatible with viability and fertility. Adult knock-out mice show no overt defects in brain morphology. In wild-type brain, Syap1 is found widely distributed in synaptic neuropil, notably in regions rich in glutamatergic synapses, but also in perinuclear structures associated with the Golgi apparatus of specific groups of neuronal cell bodies. In cultured motoneurons, Syap1 is located in axons and growth cones and is enriched in a perinuclear region partially overlapping with Golgi markers. We studied in detail the influence of Syap1 knockdown and knockout on structure and development of these cells. Importantly, Syap1 knockout does not affect motoneuron survival or axon growth. Unexpectedly, neither knockdown nor knockout of Syap1 in cultured motoneurons is associated with reduced Ser\(^{473}\) or Thr\(^{308}\) phosphorylation of Akt. Our findings demonstrate a widespread expression of Syap1 in the mouse central nervous system with regionally specific distribution patterns as illustrated in particular for olfactory bulb, hippocampus, and cerebellum.},
  language  = {en}
}
@article{SchmidtAltDeoghareetal.2022,
  author    = {Schmidt, Sven and Alt, Yvonne and Deoghare, Nikita and Kr{\"u}ger, Sarah and Kern, Anna and Rockel, Anna Frederike and Wagner, Nicole and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and W{\"o}rsd{\"o}rfer, Philipp},
  title     = {A blood vessel organoid model recapitulating aspects of vasculogenesis, angiogenesis and vessel wall maturation},
  series = {Organoids},
  volume    = {1},
  journal   = {Organoids},
  number    = {1},
  issn      = {2674-1172},
  doi       = {10.3390/organoids1010005},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-284043},
  pages     = {41 -- 53},
  year      = {2022},
  abstract  = {Blood vessel organoids are an important in vitro model to understand the underlying mechanisms of human blood vessel development and for toxicity testing or high throughput drug screening. Here we present a novel, cost-effective, and easy to manufacture vascular organoid model. To engineer the organoids, a defined number of human induced pluripotent stem cells are seeded in non-adhesive agarose coated wells of a 96-well plate and directed towards a lateral plate mesoderm fate by activation of Wnt and BMP4 signaling. We observe the formation of a circular layer of angioblasts around days 5-6. Induced by VEGF application, CD31\(^+\) vascular endothelial cells appear within this vasculogenic zone at approximately day 7 of organoid culture. These cells arrange to form a primitive vascular plexus from which angiogenic sprouting is observed after 10 days of culture. The differentiation outcome is highly reproducible, and the size of organoids is scalable depending on the number of starting cells. We observe that the initial vascular ring forms at the interface between two cell populations. The inner cellular compartment can be distinguished from the outer by the expression of GATA6, a marker of lateral plate mesoderm. Finally, 14-days-old organoids were transplanted on the chorioallantois membrane of chicken embryos resulting in a functional connection of the human vascular network to the chicken circulation. Perfusion of the vessels leads to vessel wall maturation and remodeling as indicated by the formation of a continuous layer of smooth muscle actin expressing cells enwrapping the endothelium. In summary, our organoid model recapitulates human vasculogenesis, angiogenesis as well as vessel wall maturation and therefore represents an easy and cost-effective tool to study all steps of blood vessel development and maturation directly in the human setting without animal experimentation.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schleyer2001,
  author    = {Schleyer, Verena},
  title     = {Expression der Glutamattransporter GLT1 und GLAST im Hippocampus der Ratte w{\"a}hrend der postnatalen Ontogenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3707},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Glutamat spielt in der Entwicklung des ZNS eine besondere Rolle (z.B. Steuerung der Migration von Proneuronen, Einfluß auf die Ausbildung von Synapsen und Differenzierung von Pyramidenzelldendriten und Proliferation glialer Vorl{\"a}uferzellen). Durch Regulation der extrazellul{\"a}ren Glutamatkonzentration kommt den Glutamattransportern dabei eine besondere Bedeutung zu. Ziel der vorliegenden Arbeit war deshalb, die postnatale zellul{\"a}re und regionale Expression der Glutamattransporter GLT1 und GLAST im Hippocampus der Ratte zu untersuchen, um R{\"u}ckschl{\"u}sse auf ihre Funktion w{\"a}hrend der postnatalen Ontogenese (Postnataltag 1-60, P1-60) zu ziehen. Dazu wurde nichtradioaktive In-situ-Hybridisierung (ISH) mit Digoxigenin-markierten cRNA-Sonden eingesetzt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass beide Transporter vor allem in Gliazellen (besonders Astroblasten/Astrozyten) nachweisbar sind und dass die Expression von GLT1 und GLAST w{\"a}hrend der Ontogenese der Ratte im Hippocampus unterschiedlich erfolgt. Aus unseren Ergebnissen kann geschlossen werden, dass GLAST und GLT1 eine unterschiedliche Bedeutung w{\"a}hrend der Ausbildung der hippocampalen Verbindungen haben d{\"u}rften. Der trisynaptische hippocampale Verbindungsweg entwickelt sich haupts{\"a}chlich in der ersten postnatalen Woche. W{\"a}hrend dieser Zeit verlagert sich die exzitatorische Funktion in Hippocampusneuronen von GABA auf Glutamat. Diese Transmitterumstellung korreliert zeitlich mit der deutlichen Zunahme der GLT1-Expression im Hippocampus, was auf eine entscheidende Rolle von GLT1 bei der Bildung hippocampaler Verbindungen durch Regulation der extrazellul{\"a}ren Glutamatkonzentration hinweist. Demgegen{\"u}ber ist kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen GLAST-Expression und Transmitterumstellung zu erkennen. Wie in adulten Stadien kommt dem Transporter unter physiologischen Bedingungen auch in der Ontogenese wohl vor allem eine Reservefunktion zu.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schlegel2006,
  author    = {Schlegel, Nicolas},
  title     = {Reaktive Ver{\"a}nderungen von R{\"u}ckenmark und Nervenwurzeln nach dorsaler Rhizotomie sowie Ausriss und Replantation der Vorderwurzel im Segment C7 mit Applikation neurotropher Faktoren CNTF und BDNF},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25325},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Als Therapieversuch bei Plexusl{\"a}sionen wird die Replantation ausgerissener Vorderwurzelfasern durchgef{\"u}hrt. Voraussetzung f{\"u}r die erfolgreiche Regeneration von Motoneuronaxonen sind 1. {\"U}berleben einer ausreichenden Anzahl von Motoneuronen 2. erfolgreiche Wiederherstellung der Kontuit{\"a}t ausgerissener Axone mit dem R{\"u}ckenmark und 3. funktionelle Hochwertigkeit regenerierter Axone. Neurotrophe Faktoren k{\"o}nnen {\"U}berleben und Regenerationsf{\"a}higkeit von Motoneuronen f{\"o}rdern. Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Analyse des Einflusses von CNTF und BDNF auf die Regeneration von Motoneuronaxonen nach Ausriss und Replantation im Segment C7 nach einer {\"U}berlebenszeit von 3 Wochen bzw. 6 Monaten. Vervollst{\"a}ndigt wurden diese Untersuchungen durch detaillierte morphologische Analysen von Spinalganglien, durchtrennter Hinterwurzel und verletztem Hinterhorn. In verschiedenen Gruppen von adulten Kaninchen wurden CNTF, BDNF, oder beide Faktoren auf die ventrolaterale Replantationsstelle appliziert, Kontrollen wurden ohne Faktor belassen (n>5). Die {\"U}berlebenszeit der Versuchstiere lag bei 3 Wochen (n=3 Kontrollen) und 6 Monaten (n=27). Aus dem perfundiertem Gewebe wurden Semid{\"u}nnschnitte durch Vorderwurzel/Spinalganglien und Kryostatserienschnitte durch das Segment C7 angefertigt. DiI-Fluoreszenztracing, Markscheidenf{\"a}rbung, eine modifizierte Kl{\"u}ver-Barrera-F{\"a}rbung der Kryostatschnitte sowie eine Touloidinblauf{\"a}rbung der Semid{\"u}nnschnitte erm{\"o}glichte die morphologische und morphometrische Analyse des Gewebes. Die Anzahl der {\"u}berlebenden Motoneurone lag nach sechs Monaten bei allen Versuchsgruppen bei etwa 30\%. Fluoreszenz-Tracing und Markscheidenf{\"a}rbungen von Serienschnitten zeigten, dass Axone sowohl {\"u}ber die urspr{\"u}nglichen ventralen Austrittstellen als auch {\"u}ber die ventrolaterale Replantationsstelle das R{\"u}ckenmark verließen und im Bereich des Spinalganglions eine kompakte Vorderwurzel bildeten. Ventral austretende Axone zeigten signifikant gr{\"o}ßere Durchmesser als lateral austretende. Ausmaß und Art der Regeneration waren interindividuell unterschiedlich, die besten Ergebnisse zeigte die Replantation nah am urspr{\"u}nglichen Austrittsort der Vorderwurzel. Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht deutlich. In Semid{\"u}nnschnitten durch die regenerierte Vorderwurzel fanden sich nach drei Wochen kaum intakte, myelinisierte Axone, nach sechs Monaten war die Zahl der Axone auf etwa 45\% der Zahl der gesunden Seite angestiegen. Regenerierte Axone waren d{\"u}nn, typische Motoneuronaxone stellten nur einen kleinen Teil der regenerierten Axone. Gruppenunterschiede fanden sich im Axon-Myelinverh{\"a}ltnis, das bei Kontrollen der replantierten Seiten signifikant erniedrigt war. Diese Erniedrigung war noch vorhanden, jedoch nicht mehr signifikant bei Tieren, die mit CNTF- und BDNF-behandelt wurden. Die replantierten Vorderwurzeln der CNTF+BDNF-Gruppe zeigte {\"u}berwiegend eine signifikant bessere Myelinisierung als die replantierten Kontrollen. An der fr{\"u}heren Hinterwurzeleintrittszone am R{\"u}ckenmark wurden in Tieren mit geringem Verletzungsausmaß kleine ZNS-Gewebsprotrusionen beobachtet, in denen sich myelinisierte Axone befanden. Diese Axone zeigten eine Wachstumsrichtung in die Peripherie, was auf eine Sprossung der sensorischen R{\"u}ckenmarksneurone schließen l{\"a}sst. Innerhalb des Spinalganglions waren Neuron- und Axondichte auf den verletzten Seiten nicht wesentlich ver{\"a}ndert. Eine leichte Abnahme des relativen Anteils großer Neurone und Axone wurde in den verletzten Seiten der Kontrollgruppe beobachtet. F{\"u}r Axone war diese Abnahme statistisch signifikant. Im Gegensatz dazu war dies in Tieren, die mit neurotrophen Faktoren behandelt wurden, nicht zu beobachten. Bei allen Tieren zeigte sich ein betr{\"a}chtliches Auswachsen von Hinterwurzelaxonen aus dem Spinalganglion. Diese Axone fanden keine spontane Verbindung mit dem proximalen Rest der Wurzel, sondern waren durch Bindegewebe eingeh{\"u}llt. Bei etwa der H{\"a}lfte der Tiere zeigte sich, dass einer Untergruppe dieser Axone in Richtung des Narbengewebes der replantierten Vorderwurzel gewachsen war und {\"u}ber Defekte in der Bindegewebsh{\"u}lle teilweise sogar in die Vorderwurzel einwuchsen. Ein m{\"o}glicher Einfluss der applizierten neurotrophen Faktoren auf das quantitative Regenerationsergebnis scheint also in diesem Modell gering zu sein. Auf eine qualitative Verbesserung deutet die Normalisierung des Axon-Myelinverh{\"a}ltnisses großer regenerierter Axone bei Kombinationsbehandlung hin. Die im vorliegenden Modell betr{\"a}chtliche Regenerationskapazit{\"a}t der Hinterwurzel scheint bisher untersch{\"a}tzt worden zu sein. Das unerwartete Einwachsen von Hinterwurzelaxonen in die Vorderwurzel k{\"o}nnte mit einer funktionellen Beeintr{\"a}chtigung der regenerierten Vorderwurzel verbunden sein.},
  subject      = {Nervenregeneration},
  language  = {de}
}
@article{SchlechtWolfBonevaetal.2022,
  author    = {Schlecht, Anja and Wolf, Julian and Boneva, Stefaniya and Prinz, Gabriele and Braunger, Barbara M. and Wieghofer, Peter and Agostini, Hansj{\"u}rgen and Schlunck, G{\"u}nther and Lange, Clemens},
  title     = {Transcriptional and distributional profiling of microglia in retinal angiomatous proliferation},
  series = {International Journal of Molecular Sciences},
  volume    = {23},
  journal   = {International Journal of Molecular Sciences},
  number    = {7},
  issn      = {1422-0067},
  doi       = {10.3390/ijms23073443},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-284072},
  year      = {2022},
  abstract  = {Macular neovascularization type 3, formerly known as retinal angiomatous proliferation (RAP), is a hallmark of age-related macular degeneration and is associated with an accumulation of myeloid cells, such as microglia (MG) and infiltrating blood-derived macrophages (MAC). However, the contribution of MG and MAC to the myeloid cell pool at RAP sites and their exact functions remain unknown. In this study, we combined a microglia-specific reporter mouse line with a mouse model for RAP to identify the contribution of MG and MAC to myeloid cell accumulation at RAP and determined the transcriptional profile of MG using RNA sequencing. We found that MG are the most abundant myeloid cell population around RAP, whereas MAC are rarely, if ever, associated with late stages of RAP. RNA sequencing of RAP-associated MG showed that differentially expressed genes mainly contribute to immune-associated processes, including chemotaxis and migration in early RAP and proliferative capacity in late RAP, which was confirmed by immunohistochemistry. Interestingly, MG upregulated only a few angiomodulatory factors, suggesting a rather low angiogenic potential. In summary, we showed that MG are the dominant myeloid cell population at RAP sites. Moreover, MG significantly altered their transcriptional profile during RAP formation, activating immune-associated processes and exhibiting enhanced proliferation, however, without showing substantial upregulation of angiomodulatory factors.},
  language  = {en}
}