@phdthesis{Voss2008,
  author    = {Voß, Katrin},
  title     = {Identifizierung und Charakterisierung von Interaktiopnspartnern des humanen CCM3-Proteins},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28188},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Zerebrale kavern{\"o}se Malfomationen (CCM) sind vaskul{\"a}re Fehlbildungen im Gehirn. Sie sind gekennzeichnet durch stark dilatierte, blutgef{\"u}llte Gef{\"a}ße mit einschichtigem Endothel, denen Merkmale ausgereifter Blutgef{\"a}ße fehlen. Die klinischen Symptome reichen von Kopfschmerz bis hin zu h{\"a}morraghischem Schlaganfall. Eine genaue Vorhersage des Krankheitsverlaufs ist nicht m{\"o}glich und die neurochirurgische Dissektion ist in der Regel die Therapieform der Wahl. Die genauen molekularen Mechanismen der CCM-Pathogenese sind unbekannt. CCMs treten sporadisch oder famili{\"a}r geh{\"a}uft auf und folgen einem autosomal-dominanten Erbgang. Drei krankheitsverursachende Gene wurden in famili{\"a}ren CCMs identifiziert: CCM1/KRIT1, CCM2/MGC4607 und CCM3/PDCD10. Da Patienten mit einer Mutation in einem der drei CCM-Gene denselben klinischen Ph{\"a}notyp aufweisen, wurde angenommen, dass die CCM-Proteine (CCM1, CCM2 und CCM3) Bestandteile eines molekularen Signalwegs sind. In dieser Arbeit wurde erstmals gezeigt, dass CCM3 mit CCM2 interagiert und zusammen mit CCM1 einen tern{\"a}ren Proteinkomplex bildet. Untersuchungen mit der humanen in-frame CCM2-Deletionsmutante CCM2:p.P11_K68del belegten, dass CCM2 das zentrale Ger{\"u}stprotein des CCM1/CCM2/CCM3-Proteinkomplexes ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass CCM3 an die Serin/Threonin-Kinase STK25 und an die Fas-assoziierte Phosphatase-1 (FAP-1) bindet. STK25 phosphoryliert CCM3 am Serin 39 und am Threonin 43. Die katalytische Dom{\"a}ne von FAP-1 dephosphoryliert CCM3. Untersuchungen mit der einzig bekannten humanen CCM3-Deletionsmutante, der aufgrund einer in-frame Deletion von Exon 5 im CCM3-Gen 18 Aminos{\"a}uren (CCM3:p.L33_K50del) fehlen, belegten zudem, dass in vitro dephosphoryliertes CCM3 Bestandteil des tern{\"a}ren CCM-Proteinkomplexes ist. W{\"a}hrend STK25 die Deletionsmutante nicht mehr binden und phosphorylieren konnte, war die Interaktion mit CCM2 und die Bildung des tern{\"a}ren CCMKomplexes nicht beeintr{\"a}chtigt. Somit k{\"o}nnte CCM3 {\"u}ber die Dephosphorylierung durch FAP-1 und die Phosphorylierung durch STK25 funktionell reguliert werden. Es stellte sich zudem heraus, dass CCM3 durch Induktion von oxidativem Stress mittels H2O2-Behandlung in humanen dermalen mikrovaskul{\"a}ren Endothelzellen herunterreguliert wird. Die in dieser Arbeit beschriebene Charakterisierung von CCM3-Interaktionen bringt CCM3 {\"u}ber seine Interaktionspartner erstmals in Zusammenhang mit molekularen Signalwegen, die an Prozessen der Angiogenese und vaskul{\"a}ren Entwicklung beteiligt sind. Die Ergebnisse liefern wichtige Hinweise f{\"u}r die Entschl{\"u}sselung der pathogenen Mechanismen zerebraler kavern{\"o}ser Malformationen und stellen einen ersten Schritt dar, um andere Behandlungsans{\"a}tze als den bisher angewandten chirurgischen Eingriff, der multiple Risiken birgt, entwickeln zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Angiogenese},
  language  = {de}
}