@phdthesis{Niedermeier2010,
  author    = {Niedermeier, Sabine},
  title     = {4-Chinolone als Ausgangspunkt f{\"u}r antiparasit{\"a}re und antivirale Wirkstoffe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51791},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Im Mittelpunkt dieser Arbeit stand die Substanzgruppe der 4-Chinolone, die zum einen {\"u}ber ein intrinsisches antiparasit{\"a}res Potenzial gegen Erreger wie Plasmodien, Trypanosomen oder Mykobakterien verf{\"u}gt und zum anderen {\"u}ber gezielte Substitution auch die M{\"o}glichkeit zu strukturellen Modifikationen bietet. Vorrangiges Ziel dieser Arbeit war der Aufbau einer strukturell m{\"o}glichst diversen Substanzbibliothek und deren sukzessive Testung innerhalb des SFB630. Auf diese Weise sollten neue antiparasit{\"a}re Leitstrukturen als Ausgangspunkt f{\"u}r weitere strukturelle Optimierungen erhalten werden. Der Chinolon-Grundk{\"o}rper sollte hierzu gem{\"a}ß Gould-Jacobs-Reaktion aufgebaut werden. Zur Synthese diverser Amid-Derivate wurden verschiedene Synthese-strategien verfolgt. Alternativ wurden, ebenfalls {\"u}ber eine nukleophile Substitution (Piperidin-Derivat), in 7-Position modifizierte Verbindungen generiert, die unter Verwendung des Kupplungs-reagenzes PyBOB (Benzotriazol-1-yloxytri-pyrrolidinophosphonium Hexafluorphosphat) in die entsprechenden 1-Alkyl-1,4-dihydro-7-piperidinyl-4-oxo-chinolin-3-carboxamide transformiert wurden. Die in dieser Arbeit generierte Substanzbibliothek wurde anschließend innerhalb des SFB630 getestet. Hierbei zeigte sich, dass die Amidierung der 3-Carbons{\"a}urefunktion eine Steigerung der antimikrobiellen Wirkung gegen Trypanosoma brucei mit sich brachte. Es kristallisierten sich aktive Verbindungen heraus, die erstmals eine Aktivit{\"a}t derartiger Derivate gegen Trypanosomen belegen und so zuk{\"u}nftig als Leitstrukturen f{\"u}r weitere strukturelle Modifizierungen herangezogen werden k{\"o}nnen. Mit dem in dieser Arbeit angewandten Random-Chemistry-Verfahren sollte in die Suche nach neuen Leitstrukturen gezielt das Zufallsprinzip integriert werden bzw. es sollten neue aktive Verbindungen generiert werden, die {\"u}ber die klassischen kombinatorischen Syntheseschemata bzw. die g{\"a}ngigen Reaktionsmechanismen nur schwer zug{\"a}nglich sind. Eine Reihe von Fluorchinolon-Derivaten wurden in verschiedenen L{\"o}sungsmitteln, meist DMSO mit Zus{\"a}tzen von Methanol oder Chloroform, gel{\"o}st bzw. suspendiert und anschließend einer ionisierenden γ-Strahlung von 500 kGy ausgesetzt. Die Testung mittels HPLC / FCPC generierter Fraktionen ergab zum Teil h{\"o}here antitrypanosomale Aktivit{\"a}ten als die der korrespondie¬renden Ausgangsverbindungen. Eine Aktivit{\"a}t gegen Makrophagen konnte nicht festgestellt werden. Dar{\"u}ber hinaus wurde im Rahmen dieser Arbeit in Kooperation mit Prof. Schneider-Schaulies an der Identifizierung viraler Fusionsinhibitoren ausgew{\"a}hlter Paramyxoviren (Masern-Virus, Nipah-Virus) gearbeitet. Aus einer {\"A}hnlichkeitssuche, basierend auf dem literaturbekannten Masern-Fusionsinhibitor 2-(4-Chlorphenyl)-N-(2-hydroxy-4-nitrophenyl)acetamid (AM-2), konnte die Struktur eines Chinolinamides identifiziert werden, woraufhin die generierte Substanzbibliothek auf antiviral-aktive Verbindungen gescreent werden sollte. Die Kristallstruktur des Nipah-Virus-Fusionsproteins wurde im Jahre 2006 aufgekl{\"a}rt. Mit diesen Informationen konnte mittels Molecular-Modelling eine Bindetasche innerhalb der HR1-Dom{\"a}ne des F-Proteins identifiziert werden, mit der die erzielten inhibitorischen Aktivit{\"a}ten gut in Einklang gebracht werden konnten. Diese Bindetasche befindet sich in einem Bereich weitreichender Umstrukturierungsvorg{\"a}ngen: Durch die Einlagerung des Liganden 7-(4-Carbamoyl-piperidin-1-yl)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carboxamid, in diese hydrophobe Tasche werden Wechselwirkungen mit den korrespondierenden Aminos{\"a}uren in der HR2-Dom{\"a}ne und so auch dessen Anlagerung unterbunden. In 1 μmolarer Konzentration konnte die Fusionsaktivit{\"a}t um 42\% reduziert werden, die verwendeten Referenzsubstanz (OX-1) erzielte in selbiger Konzentration keine Wirkung.},
  subject      = {Chinolinderivate},
  language  = {de}
}