@phdthesis{Ulmer2006,
  author    = {Ulmer, Daniela},
  title     = {Piperidinderivate mit biologischer Aktivit{\"a}t},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18019},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Piperidin-Heterozyklus kann als wichtiger, multifunktionaler Arzneistoffbaustein angesehen werden, da eine große Anzahl derzeit eingesetzter Arzneistoffe den Piperidin-Derivaten zuzuordnen ist. Dabei kommen diese Substanzen bei einer Vielzahl verschiedenster Indikationen zum Einsatz. Aus diesem Grund wurden im Zuge dieser Arbeit ebenfalls Piperidin-Derivate synthetisiert, und zwar zum einen 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbons{\"a}urediester und 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbons{\"a}uremethylester, die auf ihre antiproliferativen Eigenschaften an Protozoen untersucht werden sollten, und zum anderen Spiropiperidinderivate, die als Liganden des Opioidrezeptors ORL1 synthetisiert worden sind. Die synthetisierten Spiropiperidin-Derivate basieren auf der Leitverbindung Ro 64-6198, einem selektiven und hochaffinen Agonisten am ORL1-Rezeptor, welcher als viertes Mitglied der Opioidrezeptor-Familie zugeordnet wurde. Die bisherigen pharmakologischen Untersuchungen konnten ein breites Wirkprofil seines endogenen Liganden Nociceptin aufdecken. Da jedoch aus der Literatur gerade im Bereich der Schmerzmodulation teilweise kontroverse Ergebnisse vorliegen und nur wenig {\"u}ber die Wirkmechanismen bekannt ist, ist die Synthese selektiver Agonisten und Antagonisten notwendig. Ziel dieser Arbeit war es, Derivate der Leitverbindung zu synthetisieren. Die wesentlichste {\"A}nderung stellte die Substitution des Piperidin-Grundger{\"u}stes durch Alkylseitenketten dar. Die pharmakologischen Untersuchungen am ORL1-Rezeptor sind jedoch bislang noch nicht abgeschlossen. Unter den Infektionskrankheiten stellt vor allem Malaria eine große Belastung f{\"u}r die haupts{\"a}chlich in tropischen Gebieten lebende Bev{\"o}lkerung dar. Das gleiche gilt f{\"u}r Trypanosomeninfektionen (afrikanische Schlafkrankheit und Chagas-Erkrankung). Das Hauptproblem in der Therapie dieser Infektionen besteht in der zunehmenden Resistenzbildung der Erreger gegen{\"u}ber den derzeit eingesetzten Arzneistoffen. Die Aufkl{\"a}rung des Polyaminstoffwechsels von Protozoen bietet einen neuen Ansatzpunkt, denn die Unterbrechung dieses Metabolismus durch gezielte Hemmung der beteiligten Enzyme kann die Vermehrung der Protozoen verhindern. Polyamine wie Putrescin, Spermin und Spermidin spielen bei der Zellteilung und -proliferation von Eukaryonten eine maßgebliche Rolle. Gleiches gilt f{\"u}r den durch Metabolisierung des Spermidins aktivierten "eukaryotic initiaton factor" (eIF5A). Dessen Aktivierung verl{\"a}uft {\"u}ber die beiden Enzyme Deoxyhypusinsynthase (DHS) und Deoxyhypusin-hydroxylase (DHH). F{\"u}r die Pflanzenaminos{\"a}ure L-Mimosin und das Fungizid Ciclopirox ist an Plasmodien bereits eine inhibitorische Wirkung der Deoxyhypusinhydroxylase in vitro und damit verbunden die Hemmung des Plasmodienwachstums nachgewiesen. Beide entfalten ihre Wirkung {\"u}ber die Chelatisierung des im Enzym vorliegenden Metall-Ions Fe(II)/Fe(III). Da nur L-Mimosin in vivo eine inhibitorische Aktivit{\"a}t zeigt, wurde dieses als Leitstruktur f{\"u}r die zu synthetisierenden 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbons{\"a}urediester und 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbons{\"a}uremethylester herangezogen. Im Zuge dieser Arbeit konnten diverse Derivate beider Verbindungstypen synthetisiert werden, deren inhibitorische Aktivit{\"a}t in vitro an Plasmodium falciparum und Trypanosoma brucei brucei und deren Zytotoxizit{\"a}t an Makrophagen getestet wurden. Die Synthese erfolgte in beiden F{\"a}llen {\"u}ber eine Mannichreaktion. Die IC50-Werte dieser an Trypanosoma brucei brucei untersuchten Verbindungen liegen im Bereich der Aktivit{\"a}t der derzeit bei Trypanosomeninfektionen eingesetzten Arzneistoffe Eflornithin-HCl und Nifurtimox f{\"u}r die Verbindungen 10a-10n bzw. Suramin-Na und Nifurtimox f{\"u}r 11a-11d. Somit stellen die Monoester-Verbindungen die potentere Substanzklasse dar. Die an Plasmodium falciparum getesteten und als inhibitorisch aktiv identifizierten 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbons{\"a}urediestern sind die Derivate 10h-10k. Unter den 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbons{\"a}uremethylestern konnte 11c als aktive Verbindung identifiziert werden. Diese Monoester-Verbindung weist im Vergleich zu den aktiven Diester-Derivaten eine 10-fach h{\"o}here Potenz auf. Daher ist anzunehmen, dass die Monoester-Derivate auch an Plasmodien die aktivere Substanzklasse darstellen. Die Verbindungen 10h-10k wurden wegen ihrer guten In-vitro-Aktivit{\"a}t an Plasmodium falciparum weiter untersucht. Allerdings konnte in den In-vivo-Versuchen an Plasmodium berghei-infizierten M{\"a}usen keine Hemmung der Parasit{\"a}mie festgestellt werden.},
  subject      = {Piperidinderivate},
  language  = {de}
}