@phdthesis{Simoneit2019,
  author    = {Simoneit, Franziska},
  title     = {Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung},
  doi       = {10.25972/OPUS-18852},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188521},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Das Verordnungsvolumen von Antidepressiva in Deutschland hat sich in den letzten zehn Jahren etwa verdoppelt. Gleichzeitig liegen zahlreiche Untersuchungen {\"u}ber erh{\"o}hte Blutungstendenzen unter der Therapie mit serotonergen Antidepressiva vor. Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass es unter anderem {\"u}ber das serotonerge System zu Beeinflussungen der Thrombozyteneigenschaften und in Folge dessen zu Ver{\"a}nderungen der Blutgerinnung kommen k{\"o}nnte. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung zu untersuchen. Im Gegensatz zur Dosis bietet die Serumkonzentration exakte Informationen {\"u}ber die tats{\"a}chlich wirkende Antidepressivamenge und ber{\"u}cksichtigt neben der Patientenadh{\"a}renz die interindividuelle Variabilit{\"a}t der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Beurteilung der Blutgerinnung erfolgte unter Zuhilfenahme von Gerinnungsparametern (Thrombozytenzahl, mittleres Pl{\"a}ttchenvolumen, Quick, INR, partielle Thromboplastinzeit). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass mit steigender Serumkonzentration Ver{\"a}nderungen der Blutgerinnung und in Folge dessen auch der Gerinnungsparameter entstehen k{\"o}nnen. Dar{\"u}ber hinaus sollte untersucht werden unter welchen Antidepressiva potentielle Ver{\"a}nderungen auftreten. Es wurden Antidepressiva unterschiedlicher Wirkungsgruppen analysiert: Amitriptylin, Doxepin, Es‑Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin. Besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer standen auf Grund der aktuellen Studienlage im Verdacht Einfluss auf die Gerinnung zu nehmen. Um Antidepressiva spezifische Aussagen treffen zu k{\"o}nnen, war das Vorliegen einer antidepressiven Monotherapie grundlegendes Selektionskriterium. Alle potenziell gerinnungsbeeinflussenden sowie serotonerg wirkenden Arzneimittel wurden ausgeschlossen. Die Daten wurden retrospektiv erhoben und stammten von station{\"a}r therapierten Patienten der Klinik f{\"u}r Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg. Die Untersuchungen ergaben f{\"u}r das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin signifikante Ergebnisse. Die interindividuelle Analyse zeigte signifikant positive Korrelationen zwischen der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) und dem Metabolitenspiegel (Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,564; p=0,010, N=20) sowie dem Summenspiegel von Amitriptylin (Amitriptylin- und Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,477; p=0,033, N=20). Dar{\"u}ber hinaus stellten sich im Rahmen der intraindividuellen Analyse signifikante Unterschiede zwischen der Thrombozytenzahl unter niedriger und hoher Amitriptylin‑Konzentration dar (Z= ‑2,867; p=0,004, N=45). Erg{\"a}nzend wurde im Rahmen von explorativen Untersuchungen der Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis und der Serumkonzentration der Antidepressiva analysiert. Die Ergebnisse zeigten Schwankungen um den Faktor 3 bis 11, die im Vergleich zu anderen Studien geringer ausfielen. Der Verdacht, dass besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer einen erh{\"o}hten Einfluss auf die Gerinnungsparameter haben, wurde in der aktuellen Arbeit nicht best{\"a}tigt. Ebenso waren unter Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin keine Zusammenh{\"a}nge zur Serumkonzentration zu beobachten. Die signifikanten Ergebnisse unter Amitriptylin lassen vermuten, dass nicht nur die Inhibition von Serotonintransportern, wie bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, sondern zus{\"a}tzlich auch die Hemmung von Serotoninrezeptoren, wie dem 5‑HT2A‑Rezeptor, eine Rolle im Hinblick auf Ver{\"a}nderungen von Thrombozyteneigenschaften spielen. Dennoch lagen im Rahmen dieser Untersuchung 98\% der Gerinnungsparameter aller analysierten Antidepressiva im Normbereich. Die Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass das Risiko immer wieder berichteter Blutungskomplikationen unter der Behandlung mit Antidepressiva trotz zunehmender Verordnungszahlen {\"u}berschaubar scheint. Entsprechend aktueller Publikationen ist vermutlich erst bei zus{\"a}tzlicher Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika sowie antikoagulativen Arzneimitteln von einem erh{\"o}hten Blutungsrisiko auszugehen. Besonders gastrointestinale Blutungen spielen bei Kombination dieser Medikamente auf Grund der gesteigerten Magens{\"a}uresekretion eine Rolle. Ob die Serumkonzentration der Antidepressiva bei entsprechender Komedikation ebenfalls eine Rolle im Hinblick auf Ver{\"a}nderungen der Gerinnungsparameter spielt, sollte im Rahmen weiterf{\"u}hrender L{\"a}ngsschnittstudien genauer untersucht werden. Erg{\"a}nzend w{\"a}ren Untersuchungen zur Kl{\"a}rung des Kausalzusammenhangs w{\"u}nschenswert, um das Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Antidepressiva in Zukunft weiter minimieren zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Depression},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Renne2007,
  author    = {Renn{\´e}, Thomas},
  title     = {Strukturelle und funktionelle Analyse der Interaktion des Blutgerinnungsfaktors XI mit H-Kininogen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25463},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Im Blutplasma und auf Zelloberfl{\"a}chen bildet H-Kininogen entweder mit dem Blutgerinnungsfaktor XI oder Plasmakallikrein Komplexe. Die beiden Proteasenvorstufen binden {\"u}ber ihre homologen schweren Ketten, die jeweils aus vier Apple Dom{\"a}nen bestehen (F1-F4 bei Faktor XI und P1-P4 bei Kalllikrein), an HK. Die Kalllikrein/Kininogen Interaktion wird {\"u}ber Dom{\"a}ne P2 vermittelt. Im Gegensatz dazu soll FXI {\"u}ber F1 an Kininogen binden. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Lokalisation der Kininogen-Bindungsstelle des Faktors XI und ein funktioneller Vergleich der Kalllikrein/Kininogen und Faktor XI/Kininogen Komplexe. Es zeigt sich, dass die relative Bindungsaffinit{\"a}t von HK an rekombinante Faktor XI-Einzeldom{\"a}nen in der Reihenfolge F2 >> F4 > F1 >> F3 abf{\"a}llt. Die Bedeutung der F2 Dom{\"a}ne f{\"u}r die Kininogen Bindung wird durch den monoklonale Antik{\"o}rper \&\#945;P2 unterstrichen, der die Faktor XI/Kininogen und die Kalllikrein/Kininogen Bindung mit einem apparenten IC50 von 8 nM blockiert und dessen Epitop auf die F2 Dom{\"a}ne kartiert wird. Eine Thrombozyten-spezifische Faktor XI-Splicevariante, der die N-terminale H{\"a}lfte der F2 Dom{\"a}ne fehlt, bindet 5-fach schlechter als Faktor XI an Kininogen. Nach Aktivierung wird Kallikrein und ein chim{\"a}res Faktor XI-Protein, bei dem F2 durch P2 ersetzt wurde, in P2 gespalten, was zur Verlust der Bindungsaffinit{\"a}t zu Kininogen f{\"u}hrt. Im Gegensatz bleibt die Bindung von aktiviertem Faktor XI oder einem chim{\"a}rem Kalllikrein-Protein, bei dem die P2 Dom{\"a}ne durch F2 ersetzt wurde, nach Aktivierung an Kininogen gebunden. Diese Daten zeigen, dass Faktor XI und Kallikrein {\"u}ber ihre Dom{\"a}nen 2 an Kininogen binden. Trotz homologer Bindungsmotive unterscheiden sich Faktor XI/Kininogen und Kallikrein/Kininogen Komplexe in ihrer Stabilit{\"a}t nach Aktivierung. Die Daten tragen dazu bei, die Regulation der Kallikrein-vermittelten Bradykininbildung bei Entz{\"u}ndungsprozessen und die Faktor XI-getriebene Fibrinbildung besser zu verstehen.},
  subject      = {Gerinnungsfaktor XI},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Johne2008,
  author    = {Johne, Julia},
  title     = {Pathologische Aktivierung des Gerinnungsfaktors XII - Heparin-Protamin-Komplikationen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-30311},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Protamin antagonisiert die antikoagulierende Wirkung von Heparin. Nach intraven{\"o}ser Protaminapplikation treten als h{\"a}ufige unerw{\"u}nschte Wirkungen ein systemischer Blutdruckabfall, Herzfrequenzabfall sowie eine Erh{\"o}hung des pulmonalarteriellen Widerstandes auf. Die Protamin-assoziierten Nebenwirkungen sind zum Teil lebensbedrohlich. Der ihnen zugrunde liegende Mechanismus wurde in der vorliegenden Arbeit auf Zellkultur- und Gesamttierebene analysiert sowie m{\"o}gliche Therapieoptionen aufgezeigt. Heparin-Protamin-Komplexe aktivieren auf Endothelzellen den Blutgerinnungsfaktor XII. Aktiver Faktor XII startet {\"u}ber sein Substrat Plasmakallikrein die Freisetzung des Peptidhormons Bradykinin aus hochmolekularem Kininogen. Funktions-inhibierende Antik{\"o}rper oder pharmakologische Inhibitoren von Plasmakallikrein oder Faktor XII blockierten die Heparin-Protamin induzierte Bradykininbildung auf Zellen. Stickstoffmonoxid-spezifische Fluorophore zeigten, dass Bradykinin-Bindung an Kinin B2 Rezeptoren die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase aktiviert. B2 Rezeptorantagonisten blockierten die Heparin-Protamin induzierte Stickstoff-monoxidbildung. Die intraven{\"o}se Infusion von Protamin in heparinisierte Wildtypm{\"a}use senkte den systemischen Blutdruck und die Herzfrequenz. Im Gegensatz dazu waren Faktor XII und B2 Rezeptor Gen-defiziente M{\"a}use oder Tiere, die Faktor XII Inhibitoren oder B2 Rezeptorantagonisten infundiert bekamen, vor Heparin-Protamin-Effekten gesch{\"u}tzt. Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Heparin-Protamin-Komplikationen durch eine Faktor XII-getriebene Bradykininbildung verursacht werden. Eine Blockade der Bradykininbildung oder -wirkung er{\"o}ffnet eventuell eine M{\"o}glichkeit, die Heparin-Protamin-Nebenwirkungen auch beim Patienten zu therapieren.},
  subject      = {Blutgerinnung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rost2006,
  author    = {Rost, Simone Esther},
  title     = {Molekulare Ursachen Vitamin K-abh{\"a}ngiger Gerinnungsst{\"o}rungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17589},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Vitamin K ist ein essentieller Cofaktor f{\"u}r die posttranslationale Gamma-Carboxylierung von sog. Vitamin K-abh{\"a}ngigen Gerinnungsfaktoren, Knochenproteinen, Zellwachstum-regulierenden und weiteren Proteinen mit noch unbekannter Funktion. Defekte im Vitamin K-Stoffwechsel f{\"u}hren einerseits zu zwei verschiedenen Formen des famili{\"a}ren Mangels aller Vitamin K-abh{\"a}ngigen Gerinnungsfaktoren (VKCFD1 und 2) und andererseits zur Resistenz oder Hypersensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber Cumarinderivaten, wie Warfarin, die als Vitamin K-Antagonisten zur Antikoagulationstherapie bei thromboembolischen Erkrankungen, aber auch zur Bek{\"a}mpfung von Ratten und M{\"a}usen eingesetzt werden. Die Aufkl{\"a}rung und Charakterisierung der molekularen Ursachen dieser Erkrankungen wird in dieser Doktorarbeit anhand von Ver{\"o}ffentlichungen dokumentiert. Ausgehend von der Charakterisierung zweier Familien mit dem VKCFD2-Ph{\"a}notyp, wird die Kartierung des VKCFD2-Locus auf dem kurzen Arm von Chromosom 16 beschrieben. Durch eine systematische Mutationssuche in der ca. 130 Gene umfassenden Kandidatenregion von Chromosom 16 konnte das f{\"u}r diese Erkrankung und die Warfarinresistenz urs{\"a}chliche Gen ausfindig gemacht werden. Dabei handelt es sich um das Gen f{\"u}r die entscheidende Komponente der Vitamin K-Epoxid-Reduktase (VKORC1), die den Recycling-Prozess von Vitamin K im sog. Vitamin K-Zyklus katalysiert. Die Charakterisierung des VKORC1-Proteins umfasst dessen subzellul{\"a}re Lokalisation, den Vergleich orthologer Proteine in verschiedenen Species und die funktionelle Charakterisierung von rekombinant exprimiertem VKORC1. Durch positionsspezifische Mutagenesen und anschließende Expression in humanen Nierenzellen konnten mehrere f{\"u}r die Funktion der VKORC1 relevante Aminos{\"a}uren identifiziert werden. Die posttranslationale Modifikation der Vitamin K-abh{\"a}ngigen Proteine wird von der Gamma-Glutamyl-Carboxylase (GGCX) katalysiert. Defekte in diesem Enzym wurden von zwei verschiedenen Arbeitsgruppen als Ursache f{\"u}r die erste Form der VKCFD-Erkrankung nachgewiesen. In dieser Doktorarbeit werden drei weitere, von unserer Arbeitsgruppe identifizierte Mutationen im GGCX-Gen beschrieben, unter denen sich ein nachgewiesener Founder-Effekt an Position 485 des Proteins befindet. Die Arg485Pro-Variante wurde rekombinant in Insektenzellen exprimiert und konnte mittels kinetischer Studien als VKCFD1-verursachende Mutation verifiziert werden.},
  subject      = {Koagulopathie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwab2012,
  author    = {Schwab, Marco},
  title     = {Genetische und erworbene thrombophile Gerinnungsst{\"o}rungen als Quelle chronischer Schmerzsyndrome},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77457},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Anhand einer umfassenden Falldarstellung einer jungen Patientin mit einem lebensbedrohlichen Gesichtsschmerzsyndrom, das nach septischer Thrombose der periorbitalen ven{\"o}sen und arteriellen Gef{\"a}ße aufgetreten war, wurde die Bedeutung einer medikament{\"o}sen Antikoagulation f{\"u}r die erfolgreiche Schmerztherapie herausgearbeitet. An diesem Fallbeispiel konnte aber auch gezeigt werden, dass keine sicheren Parameter f{\"u}r die Indikation einer solchen Gerinnungstherapie vorlagen. Die Bedeutung dieses Falls lag unzweifelhaft in der Erkenntnis, dass in einer anhaltenden Aktivierung des Kontaktsystems der Gerinnung ein bislang untersch{\"a}tztes Potential f{\"u}r die Entstehung und Unterhaltung ungekl{\"a}rter Schmerzen liegen k{\"o}nnte und nicht zuletzt auch daran, dass sich diese {\"a}tiologische Komponente in der Komplexit{\"a}t der Erkrankung diagnostisch nicht eindeutig sichern ließ. Mit der Translokation von LPS aus der intestinalen Mukosa in endothelial vorgesch{\"a}digte Gef{\"a}ßabschnitte wurde eine Hypothese vorgetragen, die neben einer schwer detektierbaren inflammatorischen Komponente auch das prokoagulatorische Potential der Schmerzentstehung erkl{\"a}ren k{\"o}nnte. Die prokoagulatorische Komponente dieses hypothetischen Entstehungs-mechanismus chronischer Schmerzen m{\"u}sste, so die Arbeitshypothese, umso dominanter sein, wenn prokoagulatorisch wirksame genetische Faktoren bei den Patienten hinzukommen. Unter der Annahme, dass eine solche zus{\"a}tzliche Diathese nicht nur eine Schrittmacherfunktion haben, sondern auch einen diagnostischen Beitrag liefern k{\"o}nnte, wurde dieses diagnostische Pilotprojekt mit der empirisch begr{\"u}ndeten Heparintherapie von 97 Schmerzpatienten verbunden. Alle Pa-tienten wurden mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin behandelt und nach zehn Behandlungstagen in vier verschiedene Respondergruppen (Gruppe 1 bis 4) eingeteilt. Diese Gruppen wurden auf f{\"u}nf prothrombotische Parameter untersucht. Dazu wurden die Allelpr{\"a}valenzen des Plasminogen Aktivator Inhibitor-(PAI-1 4G/5G) Polymorphismus, der Faktor V-Leiden-Mutation, der Prothrombin (G20210A) Genmutation sowie die Pr{\"a}valenzen der Hyperfibrinogen{\"a}mie und des Protein S-Mangels ermittelt. Mit Hilfe des exakten Fisher Tests wurden jeweils die Allelpr{\"a}valenzen und Parameter sowohl der Respondergruppen 1 bis 3 mit einem Kollektiv der Allgemeinbev{\"o}lkerung als auch mit dem Kollektiv der Non-Responder (Gruppe 4) verglichen. Die Pr{\"a}valenz des Allels A der Faktor V-Leiden-Mutation G1691A war im Enoxaparin-Kollektiv bei den Respondern der Gruppen 1 bis 3 im Vergleich zur Allgemeinbev{\"o}lkerung und zur Non-Respondergruppe (Gruppe 4) signifikant erh{\"o}ht. Die Allelpr{\"a}valenzen und Parameter der {\"u}brigen prokoagulatorischen Faktoren unterschieden sich von denen der Kontrollgruppen nicht. Anhand des Kallikrein-Kinin-Systems als m{\"o}glichem Effektor des H{\"a}mosta-sesystems konnten Hinweise auf die kausale Wirksamkeit des nieder-molekularen Heparins Enoxaparin bei der Behandlung chronischer Schmerzen gegeben werden.},
  subject      = {chronisches Schmerzsyndrom},
  language  = {de}
}