@phdthesis{Riekert2019,
  author    = {Riekert, Maximilian},
  title     = {Der Einfluss mesenchymaler Stammzellen auf T-Zellsubpopulationen bei gesunden Probanden und Patienten mit rheumatischen Erkrankungen},
  doi       = {10.25972/OPUS-17819},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-178195},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde der Einfluss mesenchymaler Stammzellen (MSC) auf verschiedene T-Zellsubpopulationen in vitro untersucht. Dazu wurden Naive- und Nicht-Naive CD4+ T-Zellen aus humanen PBMCs von gesunden Probanden und Patienten mit Autoimmun-Arthritis bei rheumatischen Erkrankungen isoliert und im Beisein/in Abwesenheit von MSCs unter Th-17-polarisierenden Bedingungen kultiviert. Nach einer 6 Tage umfassenden Inkubationszeit erfolgte die flowzytometrische Bestimmung des Ph{\"a}notyps, der Proliferation, der Apoptose, des Zytokinprofils und der Chemokinrezeptorexpression Naiver und Nicht-Naiver-CD4+ T-Zellen im Beisein/in Abwesenheit von MSCs. Die Ph{\"a}notypen wurden als CD45RA+CD27+ Naive-, CD45RA-CD27+ Ged{\"a}chtnis-, CD45RA- CD27- Effektor- und CD45RA+CD27- TEMRA-Zellen definiert und ihre jeweiligen prozentualen Anteile an allen CD4+ T-Zellen bestimmt. Nach Beurteilung der Proliferation und Apoptose, erfolgte die Analyse der IFNγ-, IL-17-, IL-9- und IL-13-Produktion f{\"u}r jeden der vier Ph{\"a}notypen. Zus{\"a}tzlich wurde der prozentuale Anteil an FoxP3+CD25+CD127- Tregs und deren IL-10-Produktion bestimmt. Abschließend erfolgte die Messung der CCR5-, CCR6- und CXCR3- Expression. Insgesamt konnte sowohl in der Naiven CD4+- als auch in der Nicht-Naiven CD4+ T- Zellfraktion eine Hemmung der Proliferation und Apoptose CD4+ T-Zellen durch MSCs gemessen werden. Zudem supprimierten MSCs die Produktion der Zytokine IFNγ, IL-17, IL-9 und IL-10 und steigerten teilweise die Produktion von antiinflammatorischem IL-13. In den vier untersuchten Ph{\"a}notypen verhielt sich die Zytokinproduktion variabel und war bei CD45RA-CD27+ Ged{\"a}chtnis- und CD45RA-CD27- Effektor-Zellen am gr{\"o}ßten. Der hemmende Einfluss der MSCs war auf diese beiden Ph{\"a}notypen ebenfalls am st{\"a}rksten ausgepr{\"a}gt. CD45RA+CD27+ Naive- und CD45RA+CD27- TEMRA-Zellen produzierten in Kultur mit MSCs mitunter vermehrt proinflammatorische Zytokine. Analog zur Proliferation und Apoptose verminderten MSCs die Expression von CCR5, CCR6 und CXCR3 auf CD4+ T-Zellen. Die beschriebenen Effekte der MSCs konnten sowohl bei gesunden Probanden, als auch bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen nachgewiesen werden. Durch die Verwendung eines Transwell®-Systems konnte gezeigt werden, dass MSCs ihre Wirkung auf T-Lymphozyten nicht nur durch direkten Zell-Zell-Kontakt, sondern auch {\"u}ber l{\"o}sliche Faktoren aus{\"u}ben. Die Resultate dieser Arbeit verdeutlichen den immunsuppressiven Charakter der MSCs auf Naive und Nicht-Naive CD4+ T-Zellen unter Th17-polarisierenden Bedingungen in vitro. Jedoch zeigt die Analyse der Zytokinproduktion in den untersuchten T-Zell-Ph{\"a}notypen, dass MSCs neben ihrer immunsuppressiven Eigenschaft die Zytokinantwort einzelner T-Zellph{\"a}notypen steigern k{\"o}nnen. MSCs scheinen daher am ehesten eine immunmodulatorische Rolle zu spielen, indem sie {\"u}bersteigerte Immunreaktionen herabsetzen und bei Bedarf immunstimulierend wirken.},
  subject      = {mesenchymal},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Winterberg2011,
  author    = {Winterberg, Torsten},
  title     = {Klinische Parameter und deren Einfluss auf den Verlauf der prim{\"a}ren Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71203},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurden die Daten von 90 konsekutiven Patienten mit Multiplem Myelom, welche im Zeitraum vom 11.04.2005 bis zum 08.11.2010 mit einer Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation in den Kliniken Essen S{\"u}d behandelt wurden, retrospektiv untersucht und statistisch ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass ein gutes Ansprechen nach den Induktionstherapien mit einem guten Ansprechen sechzig Tage nach der Transplantation korreliert. Einen Zusammenhang zwischen dem initialen Ausmaß der Endorgansch{\"a}den und dem Verlauf oder dem Ansprechen der Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation konnte nicht gefunden werden. Das kalendarische Alter spielt im Gegensatz zum Allgemeinzustand und den Vorerkrankungen bei der Einsch{\"a}tzung der zu erwartenden Toxizit{\"a}t eine untergeordnete Rolle. Die beiden Hauptfaktoren, die den Verlauf einer Hochdosischemotherapie mit anschließender peripherer Stammzelltransplantation beeinflussten, waren die Dauer der G-CSF Therapie und die Anzahl der {\"u}bertragenen Stammzellen. W{\"a}hrend die unterschiedlich lange G-CSF Gabe (ab Tag „+3" vs. Tag „+7") nur zu einer schnelleren Regeneration der Leukozyten f{\"u}hrt und keinen relevanten Effekt auf die untersuchten klinischen Parameter Fieber, Dauer der intraven{\"o}sen Antibiotikatage, Ausmaß der Mukositis und die Aufenthaltsdauer der Patienten hatte, f{\"u}hrte die Steigerung der Anzahl der {\"u}bertragenen Stammzellen zu einer signifikant schnelleren Regeneration von Thrombozyten und Leukozyten, einem R{\"u}ckgang der Transfusionsh{\"a}ufigkeit an Erythrozyten und einem geringeren Verbrauch an intraven{\"o}sen Antibiotika. Zusammenfassend ist die G-CSF Gabe ab Tag „+7" nach Hochdosistherapie ausreichend, eine l{\"a}ngere Gabe erbringt keinen relevanten klinischen Vorteil. Zudem sollte auf eine ausreichende Menge an {\"u}bertragenen Stammzellen geachtet werden. Zur Beurteilung der zu erwartenden Toxizit{\"a}t ist die Anwendung des HCT-CI-Score einfach und praktikabel.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ahles2011,
  author    = {Ahles, Andrea},
  title     = {Analyse der Aktivierung β-adrenerger Rezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85577},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Funktionalit{\"a}t β1- und β2-adrenerger Rezeptoren wird durch Polymorphismen in ihrer kodierenden Region moduliert. Wir haben uns die Technik des Fluoreszenz-Resonanz- Energie-Transfers (FRET) zu Nutze gemacht, um den Einfluss der am h{\"a}ufigsten vorkommenden Polymorphismen (Ser49Gly und Gly389Arg im β1AR, Arg16Gly und Gln27Glu im β2AR) auf die Rezeptorkonformation nach Aktivierung zu untersuchen. Daf{\"u}r wurden FRET-Sensoren f{\"u}r die beiden βAR-Subtypen mit einem gelb-fluoreszierenden Protein (YFP) sowie einem cyan-fluoreszierenden Protein (CFP oder Cerulean) in der dritten intrazellul{\"a}ren Schleife bzw. am C-Terminus verwendet. Nach Stimulierung der βARSensoren konnte die Aktivierung der polymorphen Rezeptorvarianten in lebenden Zellen in Echtzeit untersucht werden. Dabei behielten die FRET-Sensoren sowohl die Bindungsaffinit{\"a}ten der nativen Rezeptoren als auch eine intakte Funktionalit{\"a}t hinsichtlich der Bildung von sekund{\"a}ren Botenstoffen. Der Vergleich der Aktivierungskinetiken der verschieden polymorphen Varianten des β1AR und β2AR ergab keine signifikanten Unterschiede nach einer einmaligen Stimulation. Es zeigte sich jedoch, dass Rezeptorpolymorphismen die Aktivierungskinetik vorstimulierter βAR erheblich beeinflussen. So konnten wir im Vergleich zur ersten Aktivierung eine schnellere Aktivierung der Gly16-Varianten des β2AR sowie des Gly49Arg389-β1AR feststellen, w{\"a}hrend die Arg16-β2AR-Variante und der Ser49Gly389-β1AR dagegen bei einer wiederholten Stimulation langsamer aktiviert wurden. Diese Ergebnisse lassen auf ein "Rezeptorged{\"a}chtnis" schließen, das spezifisch f{\"u}r bestimmte polymorphe Rezeptorvarianten ist und eine βAR-Subtyp-spezische Auspr{\"a}gung zeigt. Die Ausbildung der unterschiedlichen Aktivierungskinetiken hing von der Interaktion des Rezeptors mit l{\"o}slichen intrazellul{\"a}ren Faktoren ab und bedurfte einer Phosphorylierung intrazellul{\"a}rer Serin- und Threonin-Reste durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen. Die Interaktion mit l{\"o}slichen intrazellul{\"a}ren Faktoren scheint f{\"u}r den β1AR weniger stark ausgepr{\"a}gt zu sein als f{\"u}r den β2AR. Die cAMP-Produktion war f{\"u}r die schneller werdenden, "hyperfunktionellen" Gly16-β2ARVarianten signifikant um mehr als 50\% h{\"o}her im Vergleich zur "hypofunktionellen" Arg16- Variante. Die unterschiedliche Funktionalit{\"a}t spiegelte sich im Therapieausgang bei Tokoysepatientinnen wider, dessen Erfolg mit dem Arg16Gly Polymorphismus verkn{\"u}pft war. Die Daten implizieren eine intrinsische, polymorphismusabh{\"a}ngige Eigenschaft der βAR, die die Aktivierungskinetik der Rezeptoren bei wiederholten Stimulationen determiniert. Diese k{\"o}nnte auch f{\"u}r die zwischen Individuen variierende Ansprechbarkeit auf β-Agonisten und β-Blocker mitverantwortlich sein.},
  subject      = {Beta-1-Rezeptor},
  language  = {de}
}