@phdthesis{Mehrens2019,
  author    = {Mehrens, Dirk Mathias},
  title     = {Die Bedeutung von PTPN22 f{\"u}r die Differenzierung, Suppressivit{\"a}t und Verteilung von T-Zellen im NOD-Maus-Modell},
  doi       = {10.25972/OPUS-18242},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-182421},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {PTPN22 ist eine Proteinthyrosinphosphatase, die in h{\"a}matopoetischen Zellen exprimiert wird und einen negativen regulatorischen Effekt auf die Aktivierung und Differenzierung von Immunzellen aus{\"u}bt. In genomweiten Assoziationsstudien konnte ein Einzelnukleotidmolymorphismus (SNP) von PTPN22 ermittelt werden (PTPN22 R620W), der mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen assoziiert ist, u.a. Typ-1-Diabetes (T1D). Die exakte Wirkweise des SNP ist jedoch nicht bekannt. In Versuchen mit NOD-M{\"a}usen konnte durch einen Knockdown (KD) von PTPN22 ein klinischer Schutz dieser Tiere vor T1D nachgewiesen werden. Die vorliegende Arbeit wurde zur weiteren Untersuchung m{\"o}glicher zellul{\"a}rer Ursachen f{\"u}r diesen klinischen Schutz durchgef{\"u}hrt. In Zellkulturen konnte kein Einfluss von PTPN22 auf die Differenzierungseigenschaften von T-Zellen sowie ein nur geringer Einfluss auf die suppressiven Eigenschaften von regulatorischen T-Zellen in suppression assays nachgewiesen werden. In Zellverteilungsversuchen konnte gezeigt werden, dass in M{\"a}usen mit PTPN22-Knockdown eine signifikant verminderte Anzahl an CD8+ und CD4+-Zellen im Pankreas zum Zeitpunkt der Pankreatitis vorlagen, wodurch ein klinischer Schutz erkl{\"a}rt werden k{\"o}nnte. Der Effekt auf das Pankreasinfiltrat k{\"o}nnte auf ver{\"a}nderte Priming-Verh{\"a}ltnisse in pankreatischen Lymphknoten zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sein, wobei vermehrte Treg-Zellen eine Auswirkung v.a. auf die Differenzierung von naiven T-Zellen und das Migrationsverhalten von T-Effektor-Zellen haben k{\"o}nnten.},
  subject      = {Diabetes Mellitus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heininger2006,
  author    = {Heininger, Christoph},
  title     = {Einfluss von Dialysemembrancharakteristika auf Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t von h{\"a}modialysepflichtigen Typ-II-Diabetikern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22602},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Hintergrund: Der Einfluss von Dialysemembranen auf Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t von H{\"a}modialysepatienten ist hoch kontrovers. Methoden: Es erfolgte eine post-hoc Analyse der 4D Studie, einer randomisierten, placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie, die die Wirkung von Atorvastatin bei h{\"a}modialysepflichtigen Typ 2 Diabetikern untersucht hat. Vor Analyse der Daten wurden die Patienten je nach verordneten Dialysefiltern in Gruppen eingeteilt; entsprechend Permeabilit{\"a}t und Flux wurden high- und low-flux und entsprechend der Biokompatibilit{\"a}t wurden Cellulose-, semisynthetische und synthetische Dialysemembranen unterschieden. Von 1255 Patienten wurden 648 (52\%) identifiziert, die kontinuierlich mit einer synthetischen (syn) high-flux (HFS) (n=214), einer low-flux (LFS) syn (n=247), einer semisynthetischen LF (LFSS) (n=119) oder einer LF Cellulose (LFC)-Membran (n=41) behandelt wurden. Die Endpunkte waren Gesamtmortalit{\"a}t und kombinierte kardiale Mortalit{\"a}t, bestehend aus nicht t{\"o}dlichem Herzinfarkt, Apoplex und kardiovaskul{\"a}rem Tod. Ergebnisse: Nach einer Beobachtungszeit von 4 Jahren wurden die multivariaten relativen Risiken (RR) berechnet und adjustiert. Das RR den kardiovaskul{\"a}ren Endpunkt zu erreichen war signifikant h{\"o}her f{\"u}r Patienten, die mit LFC. (RR 2.33; 95\% Konfidenzintervall [CI] 1.38-3.94; p=0.002), LFSS (RR 1.92; 95\% CI 1.35-2.73; p=0.0003) oder LFS (RR 1.35; 95\% CI, 0.99-1.85; p=0.06) Membranen dialysiert wurden, als f{\"u}r Patienten, die mit HFS behandelt wurden. Entsprechend war das RR zu sterben h{\"o}her bei Dialyse mit LFC (RR 4.14; 95 \%CI 2.79-6.15; p<0.0001 ) LFSS (RR 2.24; 95\% CI 1.66-3.02; p<0.0001), LFS (RR 0.45; 95\% CI 1.22-2.07; p=0.0006) als bei Dialyse mit HFS . Auch im Vergleich zu Patienten, die mit LFS behandelt wurden, zeigte sich f{\"u}r LFC ein um 161\% h{\"o}heres RR (95\% CI 1.80-3.79; p<0.0001) und f{\"u}r LFSS ein um 41\% h{\"o}heres RR (95\% CI 1.07-1.86; p=0.016) zu sterben. Schließlich war bei Vergleich von LFC und LFSS das RR zu sterben bei Patienten, die mit LFC dialysiert wurden um 85\% h{\"o}her (95\% CI 1.24-2.76; p=0.0025). Die geringste Rate an Todesf{\"a}llen zeigte sich in der HFS-Gruppe; die kumulative Inzidenz betrug 12\% nach 1 und 33\% nach 3 Jahren. Am h{\"o}chsten war die Gesamtmortalit{\"a}t in der LFC-Gruppe mit 44\% und 84\% nach 1 bzw. 3 Jahren. Gleichfalls signifikante Unterschiede zeigten sich f{\"u}r die Vergleiche mit LFS und LFSS. Ein {\"a}hnliches Bild ergibt sich bei der Betrachtung der Kaplan Meier {\"U}berlebenskurven f{\"u}r den kardiovaskul{\"a}ren Endpunkt: Die kumulative Inzidenz betrug f{\"u}r HFS 12,3\% nach 1 und 30,5\% nach 3 Jahren und f{\"u}r LFC 24,3\% nach 1 und 60,8\% nach 3 Jahren. Schlussfolgerung: Biokompatibilit{\"a}t und Flux von Dialysemembranen haben Einfluss auf die Prognose h{\"a}modialysepflichtiger Typ 2 diabetischer Patienten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stuermer2021,
  author    = {St{\"u}rmer, Michael},
  title     = {Vitamin D und Advanced Glycation Endproducts bei Gesunden, Hypertonikern und Patienten mit Diabetes Mellitus - Gibt es Zusammenh{\"a}nge zwischen Vitamin D-Mangel und einer Akkumulation von Advanced Glycation Endproducts sowie Sero-Markern f{\"u}r Inflammation und oxidativen Stress?},
  doi       = {10.25972/OPUS-24003},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-240032},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Advanced Glycation Endproducts (AGEs) akkumulieren bei zunehmendem Alter. Die Haut ist das einzige Organ der durch ultraviolettes Licht ausgel{\"o}sten Vitamin D Synthese. Die Akkumulation von AGEs in der Haut k{\"o}nnte die Synthese von Vitamin D st{\"o}ren, w{\"a}hrend Mikroinflammation und oxidativer Stress (beides mit Vitamin D-Mangel assoziiert), sowohl die toxischen Effekte der AGEs, als auch deren Bildung selbst verst{\"a}rken k{\"o}nnten. Wir untersuchten zun{\"a}chst potentielle Zusammenh{\"a}nge zwischen zirkulierendem Vitamin D3, AGEs im Blut und AGEs in der Haut mit Markern f{\"u}r Inflammation und oxidativem Stress bei Nichtdiabetikern. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 146 Probanden (119 gesunde Probanden und 27 Patienten mit arterieller Hypertonie; 73 M{\"a}nner und 73 Frauen; durchschnittliches Alter 57.0 ± 15.5 Jahre). Mit Hilfe des AGE-Readers wurden die Advanced Glycation Endproducts in der Haut (SAF) gemessen. Außerdem wurde Vitamin D3, AGE-assoziierte Fluoreszenz (AGE-Fl) im Plasma, hoch-sensitives C-reaktives Protein (hs-CRP), Advanced Oxidation Protein Products (AOPPs) und die Nierenfunktion bestimmt. Außerdem wurden in einer Untergruppe von 61 Probanden N-Carboxymethyllysin (CML), der l{\"o}sliche Rezeptor f{\"u}r AGEs (soluble RAGE) und das l{\"o}sliche Vascular Adhesion Protein-1 (sVAP-1) bestimmt. Der durchschnittlich gemessene Vitamin D-Spiegel betrug 22.5 ± 8.9 ng/ml. Eine Vitamin D-Insuffizienz (20 - 29 ng/ml) lag bei 43\% und ein manifester Vitamin D-Mangel bei 37\% vor. Der altersabh{\"a}ngige Anstieg der Haut-AGEs war bei Rauchern und Patienten mit arterieller Hypertonie st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt. Einen Zusammenhang zwischen der Hautfluoreszenz (SAF) und Vitamin D-Mangel fand sich nicht. Bei Rauchern konnte eine inverse Beziehung zwischen Vitamin D3 und Plasma AGE assoziierter Fluoreszenz sowie dem Soluble Vascular Adhesion Protein-1 nachgewiesen werden. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass bei Probanden mit nichtdiabetischer Stoffwechsellage ein Vitamin D-Mangel nicht zu einer vermehrten Toxizit{\"a}t und Akkumulation der Advanced Glycation Endproducts f{\"u}hrt. Nur bei Rauchern w{\"a}re solch eine Wechselwirkung denkbar. Weil bei Diabetes mellitus die Akkumulation von Advanced Glycation Endproducts mit vermehrter kardiovaskul{\"a}rer Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t in Zusammenhang steht, fragten wir uns außerdem ob ein Vitamin D-Mangel mit vermehrter AGE-Bildung und Toxizit{\"a}t bei Diabetikern einhergeht. Hierzu untersuchten wir 276 Diabetiker (160 M{\"a}nner und 116 Frauen; Alter 65 ± 13.4 Jahre; 43 Typ 1-Diabetiker, 233 Typ 2-Diabetiker) und 121 Nichtdiabetiker (60 M{\"a}nner und 61 Frauen; Alter 58.6 ± 15.5 Jahre). Die gleichen Parameter wie zuvor wurden bestimmt. Diabetiker zeigten h{\"o}here Werte an SAF und AGE-Fl als die Kontrollen. SAF und AGE-Fl korrelierte mit Alter, Diabetesdauer und Einschr{\"a}nkung der Nierenfunktion. Bei den Typ 2-Diabetikern korrelierte der altersabh{\"a}ngige AGE-Anstieg direkt mit hs-CRP und sVAP-1. Die Vitamin D-Spiegel der Diabetiker und Nichtdiabetiker waren beide gleich erniedrigt und lagen im Durchschnitt bei 22.5 ng/ml. Eine Beziehung zwischen Vitamin D und den erhobenen Parametern fand sich außer mit sVAP-1 (bei den Diabetikern) nicht. Zusammenfassend scheint ein Vitamin D-Mangel bei Diabetikern nicht mit vermehrter AGE-Akkumulation und einem Anstieg der Marker f{\"u}r Mikroinflammation und oxidativem Stress, mit Ausnahme von sVAP-1, einherzugehen.},
  subject      = {Advanced glycosylation end products},
  language  = {de}
}