@phdthesis{Bartke2018,
  author    = {Bartke, Lena},
  title     = {Assoziationsstudien zur Untersuchung der Bedeutung verschiedener Polymorphismen der serotonergen Gene FEV und TPH2 f{\"u}r affektive St{\"o}rungen und adultes ADHS},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-166952},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das serotonerge System bildet schon seit Jahrzehnten einen Schwerpunkt in der psychiatrischen Grundlagenforschung. Seinen weit verzweigten Leitungsbahnen wird eine global-modulatorische Eigenschaft f{\"u}r die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen unterschiedlichen Hirnregionen und unterschiedlichen Neurotransmitter-systemen zugeschrieben (H{\"u}ther und R{\"u}ther, 2000). Dar{\"u}ber hinaus ist die serotonerge Neurotransmission ein Hauptmodulator emotionalen Verhaltens, das Angst und {\"A}ngstlichkeit ebenso umfasst wie Aggression und Impulsivit{\"a}t (Lesch et al., 2003). In der vorliegenden Arbeit wurden im Sinne eines Kandidatengenansatzes zwei Assoziationsstudien durchgef{\"u}hrt. Im ersten Teil wurde versucht, eine m{\"o}gliche Assoziation zwischen der Erkrankung an affektiven St{\"o}rungen und drei vorbeschriebenen SNPs des FEV-Gens aufzudecken. FEV ist das humane Homolog des in mehreren Tierversuchen untersuchten Pet-1-Gens, dem vor allem eine zentrale Bedeutung in der embryonalen Entwicklung des serotonergen Systems zugeschrieben wird. Zus{\"a}tzlich wurde ein 286 bp langer Abschnitt des Exon 3 sequenziert, um die H{\"a}ufigkeit der sieben in diesem Abschnitt beschriebenen SNPs bei unipolar depressiven Patienten abzusch{\"a}tzen und ggf. neue Varianten zu detektieren. Der zweite Teil untersuchte das Auftreten zweier bereits von anderen Autoren beschriebener SNPs des TPH2-Gen bei an der adulten Form des ADHS leidenden Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die im zentralen serotonergen System dominierende Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2) ist das erste, geschwindigkeitsbegrenzende Enzym der Serotonin-Biosynthese. Die Genotypisierung der einzelnen SNPs erfolgte mit unterschiedlichen Methoden. So kam sowohl die PCR, der Restriktionsenzymverdau, die Minisequenzierung (SNaPshot®) als auch die MALDI-ToF Massenspektrometrie und die Sequenzierung zum Einsatz, die Auftrennung einzelner Schnittprodukte erfolgte durch die Gelelektrophorese. Die erste Stichprobe umfasste 270 Patienten (davon 179 weiblich) mittleren Alters mit einer Diagnose aus dem affektiven Formenkreis (180 mit bipolar-affektiver St{\"o}rung gem{\"a}ß den DSM-IV Kriterien, weitere 90 Patienten mit einer rezidivierenden unipolaren depressiven St{\"o}rung) sowie 362 (davon 174 weibliche) Kontrollpersonen. Die Stichproben der zweiten Studie umfassten 284 am adulten ADHS (Diagnose nach DSM IV) leidende Patienten (140 davon weiblich) und 120 Kontrollpersonen (61 davon weiblich). Statistisch wurden die Daten sowohl auf Einzelmarker- als auch auf Haplotypniveau ausgewertet. In beiden Studien konnte keine Assoziation der untersuchten Polymorphismen des FEV- bzw. TPH2-Gens mit der jeweiligen Erkrankung (affektive St{\"o}rung / adultes ADHS), weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotypniveau, nachgewiesen werden. Die Sequenzierung des 286 bp langen Abschnitts von Exon 3 des FEV-Gens zeigt eine ausgepr{\"a}gte Konservierung der Sequenz dieses Gens, wie sie auch von anderen Autoren beschrieben wurde. Die hier untersuchten Kandidatengene FEV und TPH2 sind auch weiterhin interessante Ansatzpunkte f{\"u}r die psychiatrische Grundlagenforschung. Die Aufkl{\"a}rung der genauen Wirkungsweise von FEV und seine Rolle in der Entwicklung des menschlichen serotonergen Systems erscheint jedoch vordergr{\"u}ndig, um zun{\"a}chst Funktion, Interaktionen und m{\"o}gliche pathogenetische Mechanismen aufzudecken und dann gezielter die Einfl{\"u}sse bestimmter Polymorphismen zu untersuchen.},
  subject      = {Serotonin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gmeiner2014,
  author    = {Gmeiner, Florian},
  title     = {Der Einfluss der Neurotransmitter Dopamin, Serotonin und GABA sowie ihrer Transporter auf das Schlafverhalten von Drosophila melanogaster},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-99152},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Dopamin, Serotonin und GABA auf das Schlafverhalten von Drosophila melanogaster genauer untersucht. Mit Hilfe von Mutanten in Wiederaufnahmetransportern f{\"u}r Dopamin und Serotonin konnte gezeigt werden, dass Dopamin und Serotonin entgegengesetzte Wirkungen auf die Schlafmenge der Fliegen haben. Dopamin hat eine schlafhemmende, Serotonin eine schlaff{\"o}rdernde Wirkung. Die Nutzung eines neuronal dopamindefizienten Fliegenstammes erweitert diese Erkenntnisse. Die Nutzung von RNAi zur Hinunterregulierung der Rezeptoren f{\"u}r Dopamin brachte keine weiteren Erkenntnisse, da sie zu keinem messbaren Effekt f{\"u}hren. Jedoch ergab eine parallel dazu durchgef{\"u}hrte Hinunterregulierung des GABABR2 Rezeptors, dass dieser maßgeblich f{\"u}r die Aufrechterhaltung des Schlafes in der zweiten H{\"a}lfte der Nacht verantwortlich ist. Es konnte gezeigt werden, dass f{\"u}r diese Aufgabe vor allem ihre Expression in den l-LNv Neuronen relevant ist. Dabei ist f{\"u}r die GABABR2 Rezeptoren kein Effekt, f{\"u}r Dopamin und Serotonin nur in geringen Ausmaß ein Effekt auf die Innere Uhr in Form von gering ver{\"a}nderter Periode zu beobachten. Durch eine Kombination der Transportermutanten f{\"u}r Dopamin und Serotonin mit dem intakten, als auch mutierten WHITE Transporter zeigte sich eine interessante Interaktion dieser drei Transporter bei der Regulation der Gesamtschlafmenge, wobei die white Mutation zu einer Reduzierung der Gesamtschlafmenge f{\"u}hrt. UPLC Messungen der St{\"a}mme ergaben, dass der Effekt von white vermutlich auf dessen Einfluss auf den beta-Alanyldopamingehalt der Fliegen basiert. beta-Alanyldopamin wird bei dem Transport von Dopamin {\"u}ber die Gliazellen durch das Enzym EBONY gebildet, dessen Mutation in der Kombination mit intaktem WHITE und mutiertem Dopamintransporter zu einer drastischen Reduktion des Schlafes w{\"a}hrend der Nacht f{\"u}hrt. Im Rahmen der Untersuchung konnte zudem gezeigt werden, dass entgegen des bisherigen Wissens aus Zellkulturstudien in Drosophila melanogaster kein beta-Alanylserotonin gebildet wird. M{\"o}glicherweise wird nur Dopamin, nicht jedoch Serotonin {\"u}ber die Gliazellen recycelt. Dies ist ein interessanter Unterschied, der sowohl eine zeitliche, als auch lokale Feinregulation der Gegenspieler Dopamin und Serotonin erm{\"o}glicht. Die Untersuchung der Dimerpartner BROWN und SCARLET zeigte, dass lediglich BROWN zu einer Reduktion des Schlafes f{\"u}hrt. Ein Effekt, der auch in einer Fliegenlinie mit spontaner white Mutation beobachtet werden konnte. Die genaue Funktion dieses Heterodimertransporters und seine neuronale Lokalisation wurden im Rahmen dieser Arbeit noch nicht gekl{\"a}rt. Dennoch liegt eine Funktion als Dopamin- oder beta-Alanyldopamintransporter in Gliazellen auf Grund der ermittelten Ergebnisse nahe. Zus{\"a}tzlich konnte zum ersten Mal in Drosophila melanogaster eine Funktion der Amintransporter bei der Anpassung der Inneren Uhr an extreme kurze bzw. lange Photoperioden gezeigt werden. Eine anatomische Lokalisierung des WHITE Transporters im Gehirn von Drosophila melanogaster, die weitere Charakterisierung der Rolle des WHITE/BROWN Dimers und die Zuordnung bestimmter dopaminerger und serotonerger Neurone bei der Modulation der Aktivit{\"a}tsmaxima stellen spannende Fragen f{\"u}r zuk{\"u}nftige Arbeiten dar.},
  subject      = {Taufliege},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Thuy2015,
  author    = {Thuy, Elisabeth},
  title     = {Der Einfluss einer lebenslangen Defizienz in der Serotoninsynthese auf die neuronale Aktivierung des Hippocampus nach Furchtkonditionierungstraining},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138766},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Ver{\"a}nderungen des zentralen serotonergen Systems k{\"o}nnen mit diversen psychiatrischen Krankheiten wie z. B. Depressionen, Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivit{\"a}ts-St{\"o}rung (ADHS), Phobien oder Panik- und Angstst{\"o}rungen assoziiert werden. Die fortlaufende Untersuchung des Neurotransmitters Serotonin (5-HT) und seine Bedeutung f{\"u}r physiologische und verhaltens- bezogene Prozesse ist daher unerl{\"a}sslich. Tiermodelle, die auf Ausschaltung elementarer oder assoziierter Gene des serotonergen Systems beruhen, sind infolgedessen eine ausgezeichnete M{\"o}glichkeit anatomische, (patho)physiolo- gische und verhaltensbezogene Auswirkungen eines fehlgeleiteten serotoner- gen Systems zu untersuchen und zu analysieren. Aufgrund ihrer großen Be- deutung f{\"u}r Lern- und Ged{\"a}chtnisprozesse steht die Hirnregion des dorsalen Hippocampus im Fokus dieser Dissertation. Die Analyse umfasste jeweils die gesamte Hirnstruktur des Hippocampus bzw. seine Unterregionen, Gyrus dentatus (DG), Cornu Ammonis (CA)1 und CA3. Die Zielsetzung dieser Arbeit war die Untersuchung zellul{\"a}rer bzw. molekularer Ver{\"a}nderungen von konstitutiven Tryptophanhydroxylase 2 (Tph2) knockout (KO) M{\"a}usen. Durch die Inaktivierung von Tph2 und damit dem geschwindig- keitsbestimmenden Enzym (TPH2) der Serotoninsynthese, wurde im zentralen Nervensystem (ZNS) der KO M{\"a}use ein Mangel von 5-HT festgestellt. Der dorsale Hippocampus wurde auf zellspezifische Ver{\"a}nderungen nach dem Furchtkonditionierungstest analysiert. Die Reaktion der Neurone in den drei Unterregionen der Hirnstruktur wurde durch Immunofluoreszenzf{\"a}rbung des „immediate-early" Genprodukts c-fos bzw. des Calcium-bindenden Proteins Parvalbumin untersucht. Es wurde dabei zum einen die absolute Zellzahl in den Strukturen erfasst und zum anderen die Analyse bez{\"u}glich des Volumens vorgenommen. Die Zelldichte von c-Fos wies signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen im gesamten dorsalen Hippocampus und bei genauerer Betrachtung in der Unterregion des DG auf. Die Tph2-/- M{\"a}use zeigten nach dem Furchtkonditionierungstest eine pr{\"a}gnante Erh{\"o}hung der aktivierten Zellen. Es scheint, dass 5-HT eine zu starke Aktivierung des dorsalen Hippocampus verhindert um schlechte kontextbezogene Ged{\"a}chtnisinhalte nicht zu verfesti- gen. Dabei inhibiert 5-HT Zellen im DG und der CA1 Region die nicht zu den Parvalbumin-immunoreaktiven GABAergen Interneuronen geh{\"o}ren.},
  subject      = {Serotonin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Auth2021,
  author    = {Auth, Charlotte Sophie},
  title     = {Die Auswirkungen von Tph2-Defizienz und negativen fr{\"u}hen Umwelterfahrungen auf Angstverhalten in weiblichen M{\"a}usen},
  doi       = {10.25972/OPUS-23948},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-239488},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Angsterkrankungen geh{\"o}ren zu den am weitesten verbreiteten psychischen Erkrankungen und stellen eine betr{\"a}chtliche soziale und wirtschaftliche Herausforderung f{\"u}r unsere Gesellschaft dar. Aversive fr{\"u}he Erfahrungen sind ein bekannter Risikofaktor f{\"u}r die Entwicklung verschiedener psychischer Erkrankungen, insbesondere Angstst{\"o}rungen. W{\"a}hrend der fr{\"u}hen Entwicklung findet die Programmierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- (HHN)-Achse, die die Aussch{\"u}ttung des Stresshormons Cortisol in Menschen bzw. Corticosteron in M{\"a}usen steuert, statt. Wenn Individuen in dieser kritischen Phase Stress ausgesetzt sind, wird die regelrechte Ausbildung der HHN-Achse gest{\"o}rt, was zu dysregulierten Verhaltensantworten auf Stressreize im sp{\"a}teren Leben f{\"u}hren kann. Das Serotonin (5-HT)-System als eines der ausgedehntesten Neurotransmittersysteme ist an der Vermittlung der Effekte von fr{\"u}her Stressexposition auf angst{\"a}hnliche Verhaltensweisen beteiligt. Das Ziel dieser Studie ist es, die Interaktion zwischen genetischer Pr{\"a}disposition und negativen Einfl{\"u}ssen in fr{\"u}hen Entwicklungsstadien auf die Ausbildung von Angstverhalten im Erwachsenenalter n{\"a}her zu beleuchten. In dieser Studie wurden Tryptophanhydroxylase 2 (Tph2)-defiziente weibliche M{\"a}use als Modell f{\"u}r ein lebenslanges konstitutives 5-HT Synthesedefizit im zentralen Nervensystem verwendet. Nachkommen dieser Mauslinie wurden im fr{\"u}hen Lebensalter Maternaler Separation (MS), d.h. einem m{\"u}tterlichen Trennungsparadigma, unterzogen und im Erwachsenenalter im „Open field" (OF) oder in der „Dark-light box" (DLB) getestet. Im Anschluss an die Verhaltensexperimente wurde die neuronale Aktivierung immunhistochemisch durch Darstellung des fr{\"u}hzeitig auftretenden Genprodukts c-Fos bestimmt. In der DLB zeigten homozygot Tph2-defiziente M{\"a}use eine verringerte motorische Aktivit{\"a}t im hellen Kompartiment, und dieser Effekt konnte durch MS normalisiert werden. Zus{\"a}tzlich verst{\"a}rkte MS bei diesem Genotyp das Auftreten von fluchtartigen Spr{\"u}ngen. Im OF hat MS fluchtartige Verhaltensweisen in homo- und heterozygoten Tph2-defizienten M{\"a}usen bef{\"o}rdert. Beide Verhaltenstests f{\"u}hrten zu spezifischen neuronalen Aktivierungsmustern, die mithilfe von c-Fos- Immunhistochemie ausgewertet wurden. Die Durchf{\"u}hrung des DLB-Tests f{\"u}hrte in Abh{\"a}ngigkeit vom Vorhandensein von Tph2 zur Aktivierung des paraventrikul{\"a}ren Kerns des Hypothalamus (PVN) und der basolateralen Amygdala (BL), wohingegen die Exposition gegen{\"u}ber dem OF-Test zu einer Aktivierung der lateralen Amygdala (La) in Tieren, die einem m{\"u}tterlichen Trennungsparadigma unterzogen wurden, sowie einer Aktivierung des ventrolateralen (VLPAG) und dorsolateralen (DLPAG) periaqu{\"a}duktalen H{\"o}hlengraus in Abh{\"a}ngigkeit von Tph2 und MS f{\"u}hrte. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass MS aktive Verhaltensantworten auf aversive Reize in Abh{\"a}ngigkeit vom Vorhandensein von 5-HT im Gehirn f{\"o}rdert. Diese Effekte k{\"o}nnten durch die spezifische Aktivierung von mit Angstverhalten in Zusammenhang stehenden Gehirnregionen w{\"a}hrend der Verhaltensexperimente vermittelt werden.},
  subject      = {Angst},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Froehlich2011,
  author    = {Fr{\"o}hlich, Matthias},
  title     = {Die funktionelle Bedeutung der Heteromerisierung von Serotonin-1A und Serotonin-7 Rezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55508},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Heterodimerisierung von G- Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) stellt ein aktuelles Forschungsgebiet dar, das molekulare Erkl{\"a}rungsm{\"o}glichkeiten f{\"u}r die Vielfalt der Signalwege {\"u}ber solche Rezeptoren aufzeigt. Die genauen Funktionen diese Konstrukte in vivo sind bisher erst in Ans{\"a}tzen erforscht, ebenso wenig die molekularbiologischen Mechanismen. F{\"u}r die beiden Serotoninrezeptoren 5-HT1A und 5-HT7 konnte Heterodimerisierung molekular nachgewiesen werden, in ihren physiologischen Mechanismen und Effekten sollte daher eine Charakterisierung vorgenommen werden. Mittels elektrophysiologischer Messverfahren wurden Str{\"o}me an dem heterologen Expressionsmodell der Oozyten des Krallenfrosches Xenopus laevis mittels Voltage-Clamp Technik an Kaliumionenkan{\"a}len (Kir3 und TASK-1) gemessen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die heterodimere Koexpression beider Rezeptoren eine signifikante Reduktion des Rezeptor-aktivierten Kanalstroms im Vergleich zur homomeren Expression zur Folge hatte. Weitere Experimente konnten dann zeigen, dass diese Effekte spezifisch f{\"u}r dieses Rezeptorheterodimer sind, und dass die Effekte von der Dosis bzw. dem Verh{\"a}ltnis der exprimierten cRNA abh{\"a}ngen. In Fluoreszenzmessung konnte zudem gezeigt werden, dass die Reduktion der Stromamplitude in der heterodimeren Expression nicht auf eine Reduktion von Kanalproteinen in der Zellmembran zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Zur weiteren Charakterisierung des bisher erst in Ans{\"a}tzen erforschten 5-HT7 Rezeptors wurde dieser abschließend mit einem ß- adrenergen Rezeptor verglichen, der {\"u}ber den gleichen Signalweg bzw. Ionenkanal funktioniert. Auch hier zeigte sich eine signifikante Reduktion des Kanalstroms beim 5-HT7 Rezeptor. Die physiologische Relevanz dieser Ergebnisse liegt darin begr{\"u}ndet, dass ein weiterf{\"u}hrendes Verst{\"a}ndnis von 5-HT Rezeptor vermittelten Signalwegen, insbesondere von der Bedeutung und den Mechanismen ihrer Heterodimersierung, neue pathophysiologische Zusammenh{\"a}nge verdeutlicht. Speziell im Hinblick auf Erkrankungen, die mit den 5-HT Rezeptoren assoziiert sind, wie etwa Depressionen und Angstst{\"o}rungen, soll sich hieraus die M{\"o}glichkeit spezifischerer Therapien ergeben.},
  subject      = {Heteromerisierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ritze2007,
  author    = {Ritze, Yvonne},
  title     = {Die Rolle des Neurotransmitters Serotonin bei der Entwicklung von Ethanolsensitivit{\"a}t und Toleranz in Drosophila melanogaster},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26271},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Der Neurotransmitter Serotonin spielt ein Rolle bei der Entwicklung von Ethanoltoleranz und Alkoholismus. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Funktion von Serotonin (5HT) im Bezug auf Ethanolsensitivit{\"a}t und Toleranz in Drosophila melanogaster. Pharmakologisch wurden die 5HT Konzentrationen durch F{\"u}ttern eines Vorl{\"a}ufers der 5HT Synthese kurzeitig erh{\"o}ht oder mit einem Syntheseinhibitor reduziert. Die Ver{\"a}nderung der 5HT Konzentrationen mittels dieser Pharmaka hatte jedoch keinen Einfluss auf die Entwicklung von Ethanolsensitivit{\"a}t oder Toleranz. 5HT wird durch den 5HT Transporter (SERT) aus dem synaptischen Spalt in die Pr{\"a}synapse wieder aufgenommen. Die kurzzeitige F{\"u}tterung des SERT Inhibitors Paroxetin f{\"u}hrt zu erh{\"o}hter Ethanolsensitivit{\"a}t und reduzierter Toleranz. Ein {\"a}hnlicher Ph{\"a}notyp wurde in der hypomorphen sert55 Mutante, die eine reduzierte dsert Expression aufweist, beobachtet. Dies legt nahe, dass kurz- wie langfristige Reduktion der SERT Funktion die Entwicklung einer vollst{\"a}ndigen Ethanoltoleranz verhindern. Folglich hat die Verl{\"a}ngerung der 5HT Signaltransduktion im synaptischen Spalt, nicht aber die allgemeine Erh{\"o}hung von 5HT Konzentrationen im Fliegengehirn einen Einfluss auf die Entwicklung von Ethanoltoleranz. Zur genauen Bestimmung der SERT Expression im adulten Gehirn der Fliege wurde ein Drosophila SERT (dSERT) Antik{\"o}rper hergestellt. Mit Hilfe dieses Antik{\"o}rpers konnte gezeigt werden, dass der dSERT mit serotonergen Somata, Axonen und Dendriten kolokalisiert. Ferner sollten 5HT Konzentrationen im synaptischen Spalt durch {\"U}berexpression des wildtypischen dsert in einem Großteil der Neurone mit Hilfe des UAS/GAL4 Systems reduziert werden. Diese Fliegen wiesen weder eine ver{\"a}nderte 5HT Konzentration in den K{\"o}pfen auf noch war die Ethanolsensitivit{\"a}t bzw. Toleranz ver{\"a}ndert. Das kann einerseits daran liegen, dass der dSERT nicht in die Membran integriert wird oder andererseits daran, dass unser Konstrukt nicht funktional ist. Die {\"U}berexpression eines inaktiven dSERTs sollte theoretisch zur Erh{\"o}hung von 5HT Konzentrationen im synaptischen Spalt f{\"u}hren. Wurde ein inaktiver dSERT in den meisten Neuronen der Fliege exprimiert, erh{\"o}hten sich zwar die 5HT Konzentrationen in den K{\"o}pfen der Fliegen, dennoch war das ethanolinduzierte Verhalten nicht ver{\"a}ndert. Zus{\"a}tzlich wurde untersucht, welchen Einfluss die Inhibition der 5HT Aussch{\"u}ttung auf die Entwicklung von Ethanolsensitivit{\"a}t und Toleranz hat. Zur Inhibition der Neurotransmission in serotonergen Zellen wurde ein Tetanus Toxin (TNT) Transgen in Verbindung mit verschiedenen GAL4 Treiberlinien eingesetzt. Die Inhibition von serotonergen und dopaminergen Neuronen mit Hilfe einer GAL4 Linie, die einen Abschnitt des Gens der Dopamin Decarboxylase (ddc) beinhaltet, f{\"u}hrte zu keiner Ver{\"a}nderung von Ethanolsensitivit{\"a}t bzw. Toleranz. F{\"u}r weitere GAL4 Linien wurde zun{\"a}chst das Expressionsmuster neuroanatomisch untersucht. Von vier ausgew{\"a}hlten GAL4 Linien zeigten zwei Expression in serotonergen Neuronen. Die sert1+2-GAL4 Linie mit einem St{\"u}ck Promotorregion des dsert zeigt Expression in 46\% der serotonergen Neuronen. Wurden diese mit Hilfe von Tetanus Toxin inhibiert, zeigten die Fliegen eine leicht aber signifikant erh{\"o}hte Ethanolsensitivit{\"a}t und eine unver{\"a}nderte Toleranz. Die zweite GAL4 Linie enth{\"a}lt ein St{\"u}ck Promotorregion des 5HT1b Rezeptors und zeigt Expression in ebenfalls 46\% der serotonergen Neurone, weitgehend {\"u}berlappend mit der Expression der Linie sert1+2-GAL4. Jedoch exprimiert die 5htr1b-GAL4 Linie zus{\"a}tzlich in vier serotonergen Neuronen, in elf dopaminergen und einem unbekannten Neuron. Interessanterweise ist nach Inhibition der Neurotransmission in diesen Neuronen eine stark erh{\"o}hte Ethanolsensitivit{\"a}t sowie eine reduzierte Ethanoltoleranz zu beobachten. Folglich k{\"o}nnte die Inhibition der Neurotransmission in dopaminergen Neuronen f{\"u}r die Reduktion der Ethanolsensitivit{\"a}t verantwortlich sein. Deshalb wurde die Neurotransmitterausssch{\"u}ttung in dopaminergen Neuronen mit Hilfe der th-GAL4 Linie und TNT unterdr{\"u}ckt und diese Fliegen wurden auf ihre F{\"a}higkeit untersucht, Ethanolsensitivt{\"a}t und/oder Toleranz zu entwickeln. Nach Inhibition der von th-GAL4 getriebenen dopaminergen Neurone wurde eine erh{\"o}hte Ethanolsensitivit{\"a}t gemessen, aber keine signifikant ver{\"a}nderte Ethanoltoleranz. Da die ddc-GAL4 Linie im Vorfeld keinen ethanolinduzierten Verhaltensph{\"a}notyp gezeigt hat, sollte bestimmt werden, welche dopaminergen Neuronen der 5htr1b-GAL4 sowie der th-GAL4 Linie f{\"u}r die erh{\"o}hte Ethanolsensitivit{\"a}t verantwortlich sind. Serotonerge Neuronengruppen, die in die Entwicklung von Ethanolsensitivit{\"a}t und Toleranz involviert sein k{\"o}nnten, sind SE1, SE2, SE3, LP1, LP2, SP1, SP2 und IP, w{\"a}hrend es sich bei den dopaminergen Neuronengruppen um PAL1, PPL1, PPM2, PPM3 und SVP1 handeln k{\"o}nnte. Einige Neurone der 5htr1b-GAL4 Linie projizieren in den Ellipsoidk{\"o}rper, eine Struktur des Zentralkomplexes, f{\"u}r die bereits gezeigt wurde, dass sie in die Entwicklung vonEthanoltoleranz involviert ist. Jedoch muss n{\"a}her untersucht werden, welche Neuronen f{\"u}r die Innervation verantwortlich sind. Daf{\"u}r sollten GAL4 Linien verwendet werden, die eine {\"a}hnliche Expression wie die 5htr1b-GAL4 Linie, aber ausschließlich im Ellipsoidk{\"o}rper, zeigen. In dieser Arbeit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass serotonerge und dopaminerge Neurone in die Entwicklung von Ethanolsensitivit{\"a}t und Toleranz in Drosophila melanogaster involviert sind. Ferner konnte gezeigt werden, dass eine ver{\"a}nderte 5HT Signaltransduktion zu einer reduzierten Toleranz f{\"u}hrt. Weiterf{\"u}hrend ist die Identifizierung von serotonergen Neuronen, die f{\"u}r die Entwicklung von Ethanolsensitivit{\"a}t und/oder Toleranz verantwortlich sind, von großem Interesse. Ziel ist es, die neuronalen Schaltkreise aufzudecken, die den Ph{\"a}nomenen Ethanolsensitivit{\"a}t und Toleranz zugrundeliegen.},
  subject      = {Ethanol},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hampe2006,
  author    = {Hampe, Michael},
  title     = {Evolutionsgenetische Untersuchung von Genvarianten monoaminerger Systeme bei nichtmenschlichen Primaten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19064},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Verbindungen zwischen Genvariationen und Verhaltensmerkmalen bzw. psychiatrischen St{\"o}rungen sind in den letzten Jahren in den Blickpunkt vieler Studien gelangt. Auf der Suche nach neuen Polymorphismen bieten sich dem Menschen verwandte Affenarten an. Zeigen sich bei diesen Primaten den Menschen orthologe Polymorphismen, k{\"o}nnten so neue Erkenntnisse {\"u}ber deren evolutionsgenetische Entwicklung und die {\"U}bertragbarkeit auf menschliche Gen-Merkmal-Assoziationen gewonnen werden. Vergleicht man die unterschiedliche Transkriptionsaktivit{\"a}t des Monoaminoxidase A Gens beim Menschen, beeinflussen L{\"a}ngenvariationen innerhalb der repetetiven Sequenz (VNTR) des MAOA Promotors vor allem aggressive und antisoziale Verhaltensmerkmale. Zudem erh{\"o}ht sich das Risiko f{\"u}r psychiatrische St{\"o}rungen. In dieser Arbeit wurde die Anwesenheit und Variabilit{\"a}t der repetetiven Sequenz des MAOA Promotors bei mehreren Arten von nichtmenschlichen Primaten ausgewertet. Bei einigen Affenarten konnten L{\"a}ngenvariationen innerhalb der repetetiven Sequenz (VNTR) gefunden werden. Die Sequenzanalyse dieser Kontrollregion zeigte das Vorkommen von VNTRs in Pan troglodytes, Pan paniscus, Gorilla gorilla, Pongo pygmaeus, Macaca mulatta und Theropithecus gelada. Die Mehrheit von Pan troglodytes und Pan paniscus hatten ein einfaches Repeat mit einer der menschlichen VNTR Sequenz identischen Sequenz. Die VNTR Sequenz von Macaca mulatta zeigte die h{\"a}ufigsten L{\"a}ngenvariationen mit Allel-frequenzen von 35\%, 25\% und 40\% entsprechend den 5-, 6- und 7-Repeatvarianten. Das Ausmaß der Repeatvariationen des MAOA Promotors st{\"u}tzt die Annahme, dass ein Zusammenhang zwischen der Expression von MAOA und aggressiven und antisozialen Verhaltensmerkmalen bei Menschen und auch Rhesusaffen besteht. Neben dem MAOA Promotor wurden auch das Dopamin-Rezeptor-Gen D4 (DRD4), das Dopamin-Transporter-Gen (DAT) und der Promotor des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTTLPR) untersucht. Ein Macaca mulatta (NIH Primate Center), der eine XL/L-Bande aufwies, zeigte bei der Sequenzanalyse des Promotors des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTTLPR) eine 21 bp große Insertion kurz vor dem Int1- Primer. Sollten sich die Ergebnisse in weiteren Untersuchungen best{\"a}tigen, w{\"a}re dies ein erneuter Hinweis auf die mitbestimmende Rolle von MAOA und 5-HTTLPR und deren Allel-Variationen bei spezifischen menschlichen Charakterz{\"u}gen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{KittelSchneider2010,
  author    = {Kittel-Schneider, Sarah},
  title     = {Expressionsanalytische und behaviourale Ph{\"a}notypisierung der Nos1 Knockdown Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52689},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Der gasf{\"o}rmige Neurotransmitter Stickstoffmonoxid (NO) spielt eine Rolle bei verschiedenen physiologischen Vorg{\"a}ngen, aber auch psychiatrischen Erkrankungen wie Aggression, {\"A}ngstlichkeit, Depression und auch bei kognitiven Funktionen. Um mehr {\"u}ber die physiologische Rolle von NO herauszufinden untersuchten wir mittels Gen-Expressionsanalyse und Verhaltensversuchen M{\"a}use, bei denen die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxidsynthase ausgeschaltet wurde. Die so genannte NOS-I ist die haupts{\"a}chliche Quelle von NO im zentralen Nervensystem. Knockout Tiere sind wertvolle Werkzeuge um sowohl den Einfluss eines Gens auf Verhalten als auch m{\"o}glicherweise damit zusammenh{\"a}ngende Ver{\"a}nderungen des Transkriptoms zu identifizieren. Dies ist wichtig um herauszufinden, mit welchen molekularen Pfaden bestimmte Verhaltensweisen korreliert sind. In Bezug auf NOS-I gibt es zwei bisher beschriebene Knockout M{\"a}use St{\"a}mme. Es existieren KOex6 Knockout M{\"a}use, in welchen es {\"u}berhaupt keine katalytisch aktive NOS-I gibt und es gibt einen Mausstamm, bei dem Exon 1 deletiert wurde, was aufgrund alternativer NOS-I Splicevarianten zu einer residualen Expression von bis zu 7\% f{\"u}hrt. Daher sind diese M{\"a}sue besser zutreffend als Knockdown M{\"a}use zu bezeichnen. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Nos1 Knockdown M{\"a}use, da die hier vorliegende Situation wohl {\"a}hnlicher zu der bei menschlicher genetischer Varianten ist, da eine komplette Disruption bisher noch nicht beim Menschen beschrieben wurde. Es gibt diverse Studien, welche den behaviouralen Ph{\"a}notyp der Nos1 Knockdown M{\"a}use untersuchen, aber diese widersprechen sich zum Teil. Bei unserer Untersuchung legten wir den Schwerpunkt auf Verhaltenstests, welche spezifische Symptome des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tssyndrom (ADHS) aufdecken sollten. Wir f{\"u}hrten den Elevated Plus Maze Test (EPM) und ein modifiziertes Lochbrett-Paradigma, die COGITAT-Box, durch. Um die den gefundenen Verhaltens{\"a}nderungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen herauszufinden, suchten wir nach Unterschieden der Expression des Serotonin- (5HTT) und des Dopamintransporters (DAT) zwischen den Knockdown und den Wildtyp M{\"a}usen. Wir hatten spekuliert, dass die Disruption der NOS-I zu einer modifizierten Expression des DAT oder des 5HTT gef{\"u}hrt habe k{\"o}nnte wegen den bekannten engen Interaktionen zwischen dem nitrinergen und den monoaminergen Systemen. Wir fanden einen diskret anxiolytischen Ph{\"a}notyp, da die Knockdown M{\"a}use eine l{\"a}ngere Zeit auf dem offenen Arm des EPM verbrachten bzw. h{\"a}ufiger den offenen Arm betraten im Vergleich zu dem Wildtypen. Dies war nicht durch eine h{\"o}here lokomotorische Aktivit{\"a}t zu erkl{\"a}ren. Auch beobachteten wir ein geschlechterunabh{\"a}ngiges kognitives Defizit im Arbeits- und Referenzged{\"a}chtnis in der COGITAT-Box. {\"U}berraschenderweise fanden wir keine signifikante Dysregulation der Monoamin-Transporter in der Expressionsanalyse mittels der quantitativen Real Time PCR. Dies war eher unerwartet, da vorherige Studien verschiedene Ver{\"a}nderungen im serotonergen und dopaminergen System bei den Nos1 Knockdown M{\"a}usen gefunden hatten, wie z.B. einen verminderten Serotonin-Umsatz in frontalen Cortex und hypofunktionale 5 HT1A and 5HT1B Rezeptoren. Auch ist bekannt, dass NO direkt Monoamin-Transporter nitrosyliert. Zusammenfassend zeigen die Nos1 Knockdown M{\"a}use ein charakteristisches behaviourales Profil mit reduzierter {\"A}ngstlichkeit und Defiziten im Ged{\"a}chtnis. Weitere Studien sollten folgen um zu kl{\"a}ren, ob diese M{\"a}use als Tiermodell f{\"u}r z.B. die Alzheimer-Erkrankung oder das Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tssyndrom dienen k{\"o}nnten und die weitere pathophysiologische Rolle des NO bei neuropsychiatrischen Erkrankungen herauszufinden.},
  subject      = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jarczok2006,
  author    = {Jarczok, Tomasz Antoni},
  title     = {Genetische Einfl{\"u}sse auf topographische elektrophysiologische Korrelate motorischer Inhibition},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20392},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Go- und NoGo-Centroide und die NoGo-Anteriorisierung (NGA) sind topographische elektrophysiologische Parameter, die w{\"a}hrend eines Continuous Performance Test (CPT) gemessen werden k{\"o}nnen. Es wurde der Einfluss genetischer Varianten auf diese Messgr{\"o}ßen an gesunden Individuen untersucht. Zwei die Funktion des serotonergen Systems modulierende Gene (5-HTTLPR und MAOALPR) beeinflussten die topographischen elektrophysiologischen Parameter nicht. Varianten des Gens Dysbindin (DTNBP1), die mit Schizophrenie in Zusammenhang gebracht werden, waren mit Ver{\"a}nderungen der NGA assoziiert. Die Ergebnisse deuten auf einen m{\"o}glichen Einfluss des Dysbindin-Genotyps auf frontale Gehirnfunktionen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wittlich2011,
  author    = {Wittlich, Meike},
  title     = {Interaktionen von allelischen Variationen von 5-HTTLPR mit Umweltfaktoren bei Patienten mit adulter Aufmerksamkeits-Defizit-/ Hyperaktivit{\"a}ts-St{\"o}rung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70087},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Dysfunktionen des serotonergen Neurotransmittersystems, innerhalb dessen die allelischen Variationen des 5-HTTLPR-Polymorphismus wiederum einen zentrale Rolle einnehmen, werden f{\"u}r die Genese verschiedener psychischer Erkrankungen diskutiert. Untersucht wurde die Interaktion zwischen der allelischen Variationen des 5-HTTLPR-Polymorphismus und Lebensereignissen, die mit Hilfe des Life History Calendar von Caspi bei 123 aADHS-Patienten erfasst wurden. Die Teilnehmer wurden {\"u}ber Lebenserfahrungen bis zu ihrem 21. Lebensjahr genau befragt, die so in additiver Wertung in den Life-Event-Effekt einflossen. Zudem wurden mit Hilfe der Pers{\"o}nlichkeitstests TPQ und NEO-PI-R Punktescores erhoben. Eine Marker*Life Event-Interaktion wurde nachgewiesen. Bei aAHDS-Patienten, die die homozygot lange Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus tragen, ist eine h{\"o}here Zahl an erlebten Life Events mit einem gr{\"o}ßerem Risiko assoziiert, eine Cluster-B-Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rung zu entwickeln. Eine geringere Anzahl an Life Events ist assoziiert mit einem geringerem Risiko f{\"u}r Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen.},
  subject      = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Herzog2008,
  author    = {Herzog, Anna Laura},
  title     = {Migr{\"a}ne und das serotonerge System},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29380},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Untersuchung zu single-nucleotid-polymorphismen (SNPs) der Serotoninrezeptoren 5-HT2A, 5-HT3A, des Neurotrophins BDNF und des Enzyms Tryptophanhydroxlase auf deren Korrelation mit Migr{\"a}ne mit und ohne Aura.},
  subject      = {Migr{\"a}ne},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Goessler2007,
  author    = {G{\"o}ßler, Michael},
  title     = {Molekulargenetische Untersuchungen serotonerger Kandidatengene bei Zwangsst{\"o}rungen im Kindes- und Jugendalter},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23773},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Zwangsst{\"o}rungen, im englischen als Obsessive Compulsive Disorder (OCD) bezeichnet, sind sowohl in der Erwachsenen- als auch in der Kinder- und Jugendpsychiatrie bekannte Krankheitsbilder, die mit einer Lebenszeitpr{\"a}valenz von 2,5 - 3\% zu den h{\"a}ufigsten psychiatrischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter geh{\"o}ren. Sie stellen in der Regel eine erhebliche Belastung sowohl f{\"u}r die betroffenen Kinder als auch f{\"u}r deren Familie dar und schr{\"a}nken den allt{\"a}glichen Lebensablauf je nach Auspr{\"a}gung erheblich ein. Familien- und Zwillingsuntersuchungen zeigen, dass bei Zwangsst{\"o}rungen eine deutliche famili{\"a}re Belastung vorliegt. Gerade bei einer fr{\"u}hen Manifestation im Kindesalter (auf englisch als early onset bezeichnet) konnten Familienstudien zeigen, dass genetische Faktoren eine besonders ausgepr{\"a}gte Rolle spielen. Diese formalgenetischen Studien legen weitere Untersuchungen auf molekulargenetischer Ebene f{\"u}r Zwangsst{\"o}rungen im Kindes- und Jugendalter nahe. Pharmakologische Studien und erste molekulargenetische Studien verweisen zudem auf einen Zusammenhang zwischen Zwangs- und Angstsymptomen und dem Serotoninstoffwechsel. Selektive Serotonin Wiederaufnahme-Hemmer (Selective Serotonine Reuptake Inhibitors, SSRI) und tricyclische Antidepressiva sind bei der Behandlung von Zwangsst{\"o}rungen besonders wirksam. Auch im Kindes- und Jugendalter sind diese Medikamente aufgrund ihrer positiven Wirkung bei Zwangsst{\"o}rungen Mittel der ersten Wahl. Insgesamt wird die Pathogenese der Zwangsst{\"o}rungen nach aktuellem Forschungsstand als multifaktoriell angenommen. Dabei bezieht sich bisher die {\"u}berwiegende Zahl der Untersuchungen auf Zwangsst{\"o}rungen erwachsener Patienten. Nach aktuellem Kenntnisstand handelt es sich bei der vorliegenden Arbeit um die ersten familienbasierten Assoziationsstudien bei Kindern und Jugendlichen mit Zwangsst{\"o}rungen. Zielsetzung dieser Arbeit war die Untersuchung einer Assoziation von Varianten in ausgew{\"a}hlten Genen des serotonergen Systems und juvenilen Zwangsst{\"o}rungen. Die Auswahl der Kandidatengene f{\"u}r Zwangsst{\"o}rungen erfolgte auf patho-physiologischen {\"U}berlegungen: Die Tryptophanhydroxylase als geschwindigkeits-bestimmendes Enzym in der Synthese von Serotonin, der Serotonin-1B-Rezeptor als Zielorgan mit autoregulierender Funktion auf das serotonerge System, sowie der Serotonintransporter, der, therapeutisch genutzt, von SSRIs blockiert wird. Untersuchungen zu den genannten Kandidatengenen liegen bei erwachsenen Patienten mit Zwangsst{\"o}rungen vor, die Ergebnisse sollten in unserer Studie repliziert werden. 64 Kinder und Jugendliche, sowie deren leibliche Eltern wurden in die Untersuchung eingeschlossen. In den vorliegenden molekulargenetischen Untersuchungen konnten f{\"u}r Varianten im Tryptophanhydroxylase-1-Gen und dem Serotonin-1B-Rezeptor-Gen kein Zusammenhang mit Zwangsst{\"o}rungen bei Kindern und Jugendlichen gesehen werden. Die funktionelle Variante des Serotonintransporter-Gens, die zu einer h{\"o}heren Aktivit{\"a}t des Transporters f{\"u}hrt, wurde tendenziell h{\"a}ufiger bei den Patienten mit Zwangsst{\"o}rungen beobachtet. Der Befund entspricht damit in der Richtung den fr{\"u}heren Befunden von erwachsenen Patienten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Albert2004,
  author    = {Albert, Dietmar},
  title     = {Neurochemische und autoradiographische Untersuchungen von Serotonin-Transporter-Knockout-M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9533},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Um die Auswirkungen der allelischen Expressionsvariabilit{\"a}t des 5-HTT auf das Gehirn zu untersuchen, wurde eine transgene 5-HTT-Knockout-Maus entwickelt, die als Grundlage der Untersuchungen der vorliegenden Arbeit diente. Vor allem aufgrund der Assoziation des kurzen Allels des 5-HTT-Promotorpolymorphismus mit M. Alzheimer wurde die Untersuchung der M{\"a}usegehirne im Hinblick auf Ver{\"a}nderungen von Metaboliten des oxidativen Stresses, der als ein {\"a}tiopathogenetischer Faktor bei der Entstehung des M. Alzheimer gilt, vorgenommen. Zudem wurden aufgrund der vielf{\"a}ltigen Interaktionen des serotonergen Systems mit den Systemen der Neurotransmitter Adenosin und Glutamat sowie aufgrund der Bedeutung des serotonergen Systems f{\"u}r affektive Erkrankungen autoradiographische Untersuchungen mit der Fragestellung nach Ver{\"a}nderungen auf Rezeptorebene im adenosinergen und glutamatergen System durchgef{\"u}hrt. Zur Detektion oxidativer Ver{\"a}nderungen wurde mit Hilfe des Malondialdehyd-Assays die Substanz Malondialdehyd als Marker f{\"u}r die Lipidperoxidation gemessen. Die Autoradiographie wurde mittels radioaktiv markierter Liganden f{\"u}r die Adenosin A1- und A2A-Rezeptoren, sowie f{\"u}r NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren als Vertreter der ionotropen Glutamatrezeptoren durchgef{\"u}hrt. Bei der Untersuchung der Lipidperoxidation ergab sich ein signifikanter Anstieg des oxidativen Stresses im Hirnstammbereich - dem Ursprungsort der serotonergen Neurone - bei 5-HTT-Knockout-M{\"a}usen im Vergleich zu Wildtypm{\"a}usen. Bei den heterozygoten 5-HTT-defizienten M{\"a}usen zeigte sich lediglich eine Tendenz zu erh{\"o}hten oxidativen Ver{\"a}nderungen. Diese Befunde stimmen mit Ergebnissen von Untersuchungen an post-mortem Gehirnen von Alzheimer-Patienten {\"u}berein. Dort wurde in fr{\"u}heren Arbeiten ebenfalls eine Zunahme der Lipidperoxidation gefunden, begleitet von einer Degeneration serotonerger Raphe-Neurone und dem damit einhergehenden Untergang serotonerger Terminalen in verschiedenen serotonergen Projektionsgebieten, sowie dem Auftreten neurofibrill{\"a}rer B{\"u}ndel und seniler Plaques in der Raphe. Der Nachweis der erh{\"o}hten Lipidperoxidation bei 5-HTT-Knockout-M{\"a}usen erh{\"a}rtet somit den Verdacht, dass das kurze Allel des 5-HTTLPR, welches mit einer geringeren Expression von 5-HTT einhergeht, einen Risikofaktor f{\"u}r die Entstehung von late-onset Alzheimer-Demenzen (mit sp{\"a}tem Beginn) darstellt. Bei 5-HTT-Knockout M{\"a}usen besteht eine signifikante Hoch-Regulation der Adenosin A1-Rezeptoren im Nucleus raphe dorsalis. Auberdem zeigt sich ein Trend zur Herunter-Regulation der Adenosin A2A-Rezeptoren im Nucleus accumbens. In diesem Zusammenhang ist wichtig, dass Adenosin A1-Agonisten und Adenosin A2A-Antagonisten zu einer Reduktion der Freisetzung des potentiell neurotoxischen Neurotransmitters Glutamat f{\"u}hren. Auberdem bewirken Adenosin A1-Agonisten durch eine Hyperpolarisation eine Anhebung der Erregungsschwelle des Neurons und eine verminderte Bildung freier Radikale. Zudem induziert Adenosin die Synthese und Freisetzung von neurotrophen Faktoren und Zytokinen durch Gliazellen. Adenosin A2A-Antagonisten erh{\"o}hen zudem die Konzentration extrazellul{\"a}ren 5-HT´s. Die autoradiographischen Befunde k{\"o}nnen somit einerseits eine neuroprotektive Antwort auf die Erh{\"o}hung des oxidativen Stresses darstellen und zum anderen gegenregulatorisch auf die erh{\"o}hten extrazellul{\"a}ren 5-HT-Spiegel der 5-HTT-Knockout-M{\"a}use wirken. In der vorliegenden Arbeit konnten somit pathophysiologische und adaptive Ver{\"a}nderungen nachgewiesen werden, die die Bedeutung des serotonergen Systems f{\"u}r neurodegenerative Prozesse und den M. Alzheimer unterst{\"u}tzen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kropp2018,
  author    = {Kropp, Anna Marlene},
  title     = {Pharmakotherapie-Epigenetik der Depression - DNA-Methylierung des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTT, SLC6A4)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-166064},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die unipolare Depression ist eine der h{\"a}ufigsten psychiatrischen Erkrankungen und geht mit einem hohen Leidensdruck f{\"u}r die Betroffenen einher. Die Symptomatik der Depression besteht v.a. aus gedr{\"u}ckter Stimmung, Interessenverlust und Antriebslosigkeit und f{\"u}hrt bei den Betroffenen zu Einbußen in der sozialen und beruflichen Funktionalit{\"a}t. Daneben leiden die Patienten aber auch unter wechselnden Therapieversuchen u.a. aufgrund von fehlendem Ansprechen auf Medikamente. Trotz intensiver Forschung sind die Mechanismen der Krankheitsentstehung und die Wirkweise der antidepressiven Therapie nur teilweise verstanden. Genetische Studien identifizierten einige Suszeptibilit{\"a}tsgene, die jedoch die Erblichkeit der depressiven Erkrankung nicht ausreichend erkl{\"a}ren. Diese „missing heritability" k{\"o}nnte durch epigenetische Faktoren wie z.B. Ver{\"a}nderungen in der DNA-Methylierung bedingt sein. Neben einer {\"a}tiopathogenetischen Rolle kommen epigenetische Modifikationen auch als Marker zur Pr{\"a}diktion des Therapieerfolgs sowie als Korrelat des biologischen Wirkmechanismus der antidepressiven Therapie infrage. Die vorliegende Arbeit untersuchte daher die Pharmakotherapie-Epigenetik eines Suszeptibilit{\"a}tsgens (SLC6A4, 5 HTT), das den Serotonin-Transporter kodiert. Hierbei wurde die wechselseitige Beziehung zwischen der antidepressiven Pharmakotherapie und der DNA-Methylierung von neun CpG-Dinukleotiden des Serotonin-Transporter-Gens in Hinblick auf den Therapieerfolg analysiert. Dabei kamen molekularbiologische Methoden wie die Bisulfitsequenzierung zur Ermittlung der DNA-Methylierung sowie psychometrische Diagnostik zur Quantifizierung des Therapieansprechens zum Einsatz. Station{\"a}r aufgenommene Patienten mit einer aktuellen depressiven Episode wiesen einen eher geringen durchschnittlichen Methylierungsgrad des Serotonin-Transporter-Gens von 5,5 \% auf, wobei die Werte der einzelnen CpG-Dinukleotide von 1,6 \% bis 9,8 \% reichten. Die mittlere Methylierung zu Studienbeginn sowie die Methylierung der einzelnen CpG-Dinukleotide zeigte dabei keine Korrelation mit dem Therapieerfolg, d.h. der {\"A}nderung im Hamilton-Score. Patienten mit hoher und niedriger Methylierung unterschieden sich nicht eindeutig im Wochenverlauf der Hamilton-Scores und auch eine Einteilung der Patienten nach Response bzw. Remission ergab keine Unterschiede der SLC6A4-Methylierung in den jeweiligen Gruppen. Der Methylierungsstatus des 5 HTT-Gens sowie die Methylierungswerte einzelner CpG-Dinukleotide sind demnach diesen Daten zufolge nicht zur Pr{\"a}diktion des Therapieerfolgs geeignet. Nach sechsw{\"o}chiger Psychopharmakotherapie lag die mittlere Methylierung bei 6,0 \%, wobei keine signifikante Ver{\"a}nderung nachgewiesen werden konnte. Einzelne CpG-Dinukleotide zeigten jedoch einen Trend zu einer Methylierungszunahme. Die mittlere Methylierung{\"a}nderung korrelierte nicht mit der {\"A}nderung des Hamilton-Scores, nur f{\"u}r CpG6 und CpG9 ergaben sich nominell signifikante positive Korrelationen. Gruppiert nach Response bzw. Remission konnte kein signifikanter Unterschied der mittleren Methylierungs{\"a}nderungen nachgewiesen werden. Bei Therapie-Respondern schien die Methylierung an den meisten CpG-Dinukleotiden zuzunehmen. Lediglich bei CpG6, CpG8 und CpG9 wiesen Non-Responder eine st{\"a}rkere Methylierungszunahme auf. Auff{\"a}llig war v.a. CpG1, das bei Non-Respondern eine nominell signifikante Methylierungsabnahme zeigte. Demnach besteht m{\"o}glicherweise ein Zusammenhang zwischen der Methylierungs{\"a}nderung einzelner CpG-Dinukleotide des 5 HTT-Gens unter antidepressiver Therapie und dem Therapieerfolg der Patienten. In Bezug auf die Pharmakotherapie hatten ausschließlich SSRI einen signifikanten Einfluss auf die {\"A}nderung der SLC6A4-Methylierung. Dabei zeigten Patienten unter SSRI-Therapie eine deutliche Methylierungszunahme, die synergistisch mit der Blockade des Serotonin-Transporters wirken k{\"o}nnte. Epigenetische Modifikationen des 5 HTT-Gens kommen folglich als molekularer Wirkmechanismus dieser Behandlung in Betracht und implizieren neue Ans{\"a}tze f{\"u}r innovative Pharmakotherapeutika. Die vorliegende Arbeit liefert somit einen Beitrag zum Verst{\"a}ndnis der zugrundeliegenden molekularbiologischen Prozesse der antidepressiven Therapie. Zur Sicherung und Replikation der gefundenen Ergebnisse sind jedoch weitere Studien mit gr{\"o}ßeren und genauestens charakterisierten Stichproben n{\"o}tig.},
  subject      = {Depression},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hennig2002,
  author    = {Hennig, Thomas},
  title     = {Regulation von Adenosin- und Glutamatrezeptoren bei M{\"a}usen mit molekularen Defekten des Serotoninsystems},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5994},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Wir untersuchten die Konzentrationen an Adenosinrezeptoren und Glutamatrezeptoren bei M{\"a}usen mit molekularen Defekten des Serotoninsystems. Dies betraf einerseits den Mangel an Serotonintransportern und andererseits den Mangel an Monoaminoxidase A (MAOA). Dabei verglichen wir M{\"a}use mit einem einzelnen Knockout des entsprechenden Gens mit Doppelknockout-Tieren, denen beide Gene fehlten. Desweiteren untersuchten wir die Ver{\"a}nderung der Konzentration an Glutamatrezeptoren bei alten Tieren mit einem Knockout des Serotonintransporters.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Geisler2011,
  author    = {Geisler, Agnes},
  title     = {Untersuchung der genetischen Komponente Spezifischer Phobien am Beispiel der Spinnen- und Zahnbehandlungsphobie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66158},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Unsere Bem{\"u}hungen die Natur individueller Unterschiede der Emotionsregulation zu verstehen, involviert das Verst{\"a}ndnis der Gene. In dieser Arbeit werden Gene (Kandidatengene), die f{\"u}r Proteine als Rezeptoren, Transporter oder Enzyme im Neurotransmitterstoffwechsel Serotonin und Dopamin kodieren, untersucht. Serotonin und Dopamin sind mit Angstst{\"o}rungen in verschiedener Weise assoziiert. Sie sind wichtige Neurotransmitter in Teilen des Gehirns, die mit Angstkonditionierung im Zusammenhang stehen. Polymorphismen in diesen Genen ver{\"a}ndern die Struktur und Funktion der Genprodukte und nehmen damit Einfluss auf die Funktion von Hirnstrukturen und -systemen. Phobien sind {\"a}ußerst intensive und persistente Furchtreaktionen, welche durch spezifische Situationen oder Objekte ausgel{\"o}st werden und von dem zwingenden Wunsch begleitet sind, diese Situationen oder Objekte zu vermeiden. Die Intensit{\"a}t der Furchtreaktion erscheint einem Außenstehenden, entsprechend der realen Gefahr dieser Situation, unangemessen und eigent{\"u}mlich. Zumeist hat der Phobiker selbst auch Einsicht in diese Irrationalit{\"a}t seiner Furchtreaktion, vermag sie aber nicht willentlich unter Kontrolle zu halten. In dieser Arbeit wurden als Beispiel einer assoziierten Angst die Zahnbehandlungsphobie und als Beispiel einer nicht-assoziierten Angst die Spinnenphobie untersucht. Es wurden 53 Zahnbehandlungs{\"a}ngstliche, 52 Spinnenphobiker und 37 Kontrollpersonen mittels Fragebogen (SPF,FAS,STAI trait, DCQ, DFS, ASI, PANAS, R-IDCI) getestet. Die Probanden wurden durch PCR-Analyse von Mundschleimhautabstriche je einem Polymorphismus der untersuchten Kandidatengene zugeordnet. Es handelte sich dabei um die Gene f{\"u}r den Serotonintransporter 5HTT, den Serotoninrezepor 5HT1A, den Dopaminrezeptor DRD4, den Dopamintransporter DAT, BDNF und das in den Katecholaminabbau involvierte COMT-Enzym. Die untersuchten Polymorphismen weisen in der Literatur einen Einfluss auf die Angstauspr{\"a}gungen auf. In der statistischen Auswertung wurde auf signifikante Zusammenh{\"a}nge zwischen einem Polymorphismus und der Auspr{\"a}gung einer Phobie geachtet. Desweiteren wurden die verschiedenen Polymorphismen mit den Ergebnissen der Fragebogentests in Zusammenschau gebracht. Ein direkter Einfluss eines der untersuchten Gene auf die Auspr{\"a}gung einer Phobie konnte nicht nachgewiesen werden. In der Gruppe der Dentalphobiker zeigten sich Hinweise auf einen Einfluss des BDNF G-Allels und des COMT G-Allels auf erh{\"o}hte {\"A}ngstlichkeit.},
  subject      = {Phobie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwanzer2007,
  author    = {Schwanzer, Petra},
  title     = {Untersuchung des C(-1019)G 5-HT1A-Promotorpolymorphismus an einer Patientengruppe mit Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen nach DSM-IV-TR},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27373},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Hintergrund der Arbeit waren Befunde, dass das humane Gen f{\"u}r den Serotoninrezeptor 1A (5-HT1A) einen funktionalen Polymorphismus in der Kontrollregion (C-1019G) aufweist, der mit angst- und depressionsbezogenen Verhaltensweisen, Panikst{\"o}rung und affektiven Erkrankungen signifikant assoziiert ist. In der vorliegenden Untersuchung wurde der C-1019G-Polymorphismus auf eine signifikante Assoziation in einer Gruppe von 563 Patienten mit unterschiedlichen Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen nach DSM-IV-TR im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von 281 Studenten untersucht. Zur psychometrischen Charakterisierung wurde das revidierte NEO-Pers{\"o}nlichkeitsinventar (NEO-PI-R)und der Tridimensional Questionnaire (TPQ) eingesetzt. Ziel der Arbeit war die {\"U}berpr{\"u}fung der Arbeitshypothese einer Assoziation mit Cluster C-Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen, die {\"a}hnliche Merkmale wie bestimmte Angsterkrankungen aufweisen. Die Ergebnisse der Arbeit zeigten weder einen signifikanten Effekt des C-1019G-Polymorphismus bez{\"u}glich der Pers{\"o}nlichkeitsdimensionen Neurotizismus und Harm Avoidance noch bez{\"u}glich der Cluster C-Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen. In einer Untergruppe von Patienten mit der Cluster C-Diagnose zwanghafte Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rung zeigt sich, dass entsprechende Patienten, die kein G-Allel besitzen signifikant niedrigere Werte in den Faktoren Hartn{\"a}ckigkeit/Leistungsstreben aufweisen, als Tr{\"a}ger des G-Allels. Jedoch ist anzumerken, dass es sich u.a. aufgrund der geringen Stichprobenzahl der Patientensubpopulation mit der Diagnose zwanghafte Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rung auch um einen falsch positiven Befund handeln k{\"o}nnte. Zuk{\"u}nftige Studien, die u.a. auch die komplexen Gen-Umweltinteraktionen ber{\"u}cksichtigen, k{\"o}nnten weiteren Aufschluss {\"u}ber diese z.T. widerspr{\"u}chlichen Befunde bringen.},
  subject      = {Serotoninrezeptor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Markert2009,
  author    = {Markert, Christoph},
  title     = {Untersuchung von Tryptophanhydroxylase 2 Varianten an Patienten mit Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen nach DSM-IV-TR},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-39348},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Variationen im Gen der Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2), das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Serotoninsynthese katalysiert, wurden mit psychiatrischen Erkrankungen, die durch emotionale Dysregulation charakterisiert sind, in Verbindung gebracht. Die vorliegende Arbeit evaluierte die Rolle von TPH2 Varianten und Haplotypen bei Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen der Cluster B und C. Dazu wurden 420 Patienten mit Cluster B oder Cluster C Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rung (nach DSM-IV-TR) sowie 336 gesunde Probanden als Kontrollgruppe bez{\"u}glich TPH2 SNPs (rs4570625, rs11178997, rs4341581, rs4565946) genotypisiert. Die Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen wurden mit Hilfe des „Strukturierten Klinischen Interviews f{\"u}r DSM-IV-TR, Achse II" (SKID-II) diagnostiziert und in die Cluster A, B und C eingeteilt. Die vorliegenden Resultate verkn{\"u}pfen potentiell funktionelle TPH2 Varianten - insbesondere den rs4570625 SNP - mit Cluster B und Cluster C Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen. F{\"u}r beide Patientengruppen zeigte sich eine signifikante globale Assoziation. Das T-Allel von rs4570625 war sowohl mit Cluster B als auch Cluster C Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen signifikant assoziiert. Diese Ergebnisse best{\"a}tigen TPH2 als ein Suszeptibilit{\"a}ts- und/oder Modifier-Gen von affektiven Spektrumsst{\"o}rungen. Die Relevanz f{\"u}r die {\"A}tiologie von adulten ADHS und dramatisch-emotionalen Cluster B beziehungsweise {\"a}ngstlich-furchtsamen Cluster C Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen muss durch weitere Studien untersucht werden.},
  subject      = {Serotonin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Carl2019,
  author    = {Carl, Sophia Leonie},
  title     = {Untersuchungen zum Einfluss serotonerger Genvariationen auf olfaktorische Performanz},
  doi       = {10.25972/OPUS-18541},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185418},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Einige psychiatrische Erkrankungen gehen mit einer Ver{\"a}nderung der Riechfunktion einher. In aktuellen Tiermodellen wurde durch Stimulation der Raphe Kerne, die unter anderem zum Bulbus Olfaktorius projizieren, das serotonerge System als Einflussfaktor der Riechfunktion erkannt. Unsere Hypothese geht davon aus, dass das serotonerge System die Riechleistung beeinflussen k{\"o}nnte. Um diese Hypothese zu {\"u}berpr{\"u}fen, wurden drei Gene des serotonergen Systems und deren psychiatrisch relevante Genpolymorphismen ausgew{\"a}hlt und untersucht: TPH2 (Tryptophanhydroxylase 2, rs4570625), 5-HTTLPR (Serotonintransporter-L{\"a}ngenpolymorphismus) und 5-HT2C (Serotonintransporter, rs3813929). Insgesamt wurden 173 gesunde Kinder eingeschlossen und auf deren Riechleistung (Riechschwelle und Diskrimination) hin mittels des Sniffin'Sticks Tests untersucht. Tr{\"a}ger des T-Allels des TPH2-Polymorphismus sowie Tr{\"a}ger des s-Allels, des 5-HTTLPR wiesen eine signifikant bessere Diskrimination von Ger{\"u}chen auf. Der Effekt des 5-HTTLPR ließ sich auf die M{\"a}dchen in der Stichprobe zur{\"u}ckf{\"u}hren. Der Genpolymorphismus des 5-HT2C Rezeptors wirkte sich nicht signifikant auf die Riechleistung aus. In Bezug auf die Riechsensitivit{\"a}t zeigten sich keine signifikanten Modulationen durch die untersuchten Genvarianten. Gene des serotonergen Systems {\"u}ben bei gesunden Kindern einen modulierenden Einfluss auf die Riechfunktion aus, insbesondere auf die Riechdiskrimination. Von besonderer Bedeutung scheinen in diesem Zusammenhang der Serotonintransporter 5-HTTLPR und das Syntheseenzym TPH2 zu sein.},
  subject      = {Riechen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Palm2008,
  author    = {Palm, Florian},
  title     = {{\"U}ber die Wirkung von Serotonin in einem chronisch entz{\"u}ndlichen Schmerzmodell mit komplettem Freund´schen Adjuvans an M{\"a}usen mit einer genetischen Defizienz f{\"u}r den Serotonintransporter.},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-30508},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In der Behandlung neuropathischer und anderer chronischer Schmerzen werden trizyklische Antidepressiva bereits mit Erfolg eingesetzt, die nebenwirkungs{\"a}rmeren SSRI zeigen jedoch nur einen m{\"a}ßigen Erfolg. In dieser Studie gingen wir der Frage nach, inwieweit 5-HTT -/- M{\"a}use, die als Modell einer lebenslangen Behandlung mit SSRI gelten, in einem chronisch entz{\"u}ndlichen Schmerzmodell ein anderes Schmerzverhalten zeigen als Wild-typen und ob sich auf neuronaler Ebene durch das Ausschalten des 5-HT Transporters Ursachen f{\"u}r ein ge{\"a}ndertes Schmerzverhalten finden lassen. Von besonderem Interesse war dabei auch, welche Rolle 5-HT in der peripheren Schmerzvermittlung zukommt. Mit standardisierten Testverfahren wurden die 5-HTT -/- M{\"a}use und Wildtypm{\"a}use nach i.pl. Injektion von CFA auf zwei Schmerzqualit{\"a}ten hin untersucht. Die Schmerzschwelle f{\"u}r taktile Reize wurde mit von Frey Haaren bestimmt, zur Testung der Hitzehyperalgesie wurde eine Infrarotw{\"a}rmequelle benutzt. Anschließend wurden an dem Gewebe immunhistochemische Analysen durchgef{\"u}hrt und mittels HPLC der Gehalt an 5-HT in verschiedenen Gewebeproben bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass M{\"a}use mit dem Genotyp 5-HTT -/- gegen{\"u}ber dem Wildtyp von einer durch CFA-Injektion induzierten Hitzehyperalgesie weitgehend unbeeintr{\"a}chtigt bleiben. Gleichzeitig bestand bei den KO-M{\"a}usen im Vergleich zu den Wildtypen eine deutlichere Abnahme der Hautinnervation sowie eine st{\"a}rker ausgepr{\"a}gte Verletzung von DRG-Neuronen, entsprechend einer erh{\"o}hten neuronalen Vulnerabilit{\"a}t gegen{\"u}ber CFA. Im Gewebe der KO-M{\"a}use fand sich durchweg weniger 5-HT als bei Wildtypen, in DRG-Neuronen der KO-M{\"a}use war weiterhin weniger BDNF detektierbar. Wir postulieren, dass f{\"u}r die reduzierte Hitzehyperalgesie bei den KO-M{\"a}usen unter anderem der geringere Gewebespiegel von 5-HT und damit folglich in einer Art Ursachen-Wirkungskette auch die geringeren Gewebespiegel von BDNF und 5-HIAA mit ihren entsprechenden Auswirkungen verantwortlich sind. 5-HTT -/- M{\"a}use als Modell f{\"u}r eine lebenslange Behandlung mit SSRI sind also nicht nur wie k{\"u}rzlich beschrieben im neuropathischen Schmerzmodell, sondern auch in einem chronisch entz{\"u}ndlichen Schmerzmodell weitgehend vor einer Hitzehyperalgesie gesch{\"u}tzt. Unter der Ber{\"u}cksichtigung dieser Daten sollte daher der Einsatz von SSRI in der Behandlung chronischer Schmerzen erneut {\"u}berpr{\"u}ft werden.},
  subject      = {Serotonin},
  language  = {de}
}