@phdthesis{Schwegmann2006,
  author    = {Schwegmann, Michael},
  title     = {Eine molekulare Fliegenfalle zur Erkennung von biologisch relevanten (poly)-anionischen Substraten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17829},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein multivalenter Rezeptor auf Basis von Guanidiniocarbonylpyrrolen zur Komplexierung von biologisch relevanten (poly)- anionischen Substraten wie Citrat, Malat und Tatrat dargestellt werden. Der Rezeptor bindet Citrat selbst in Gegenwart eines 1000fachen {\"U}berschusses an NaCl und einem 10fachen {\"U}berschuss an Bis-tris Puffer mit einer hohen Bindungskonstante von KAss = 86000 M-1 in Wasser. Wenn man Rezeptoren auf Metall- und Borons{\"a}urebasis nicht ber{\"u}cksichtigt, handelt es sich nach meinem Wissen um den besten Citrat-Rezeptor, der in der Literatur bisher publiziert ist. Außerdem zeigt der Rezeptor mit einem Faktor von mindestens 8 eine hohe Selektivit{\"a}t f{\"u}r Citrat gegen{\"u}ber anderen biologisch relevanten Dicarboxylaten wie Malat und Tatrat. Mithilfe von Bindungsstudien und Molecular Modeling Rechnungen konnte hergeleitet werden, welchen Einfluss die verschiedenen nicht-kovalenten Wechselwirkungen auf die Bindungskonstante haben. Dabei konnte gezeigt werden, dass Flexibilit{\"a}t, Hydroxy-Funktionen, pi-Stacking und Symmetrie bei den Substraten Einfluss auf die Bindungskonstanten zeigen, wobei vor allem die unpolaren Wechselwirkungen und die zus{\"a}tzliche Hydroxy-Funktionen einen hohen Anteil an der Bindung zu haben scheinen. Neben der selektiven Erkennung von Citrat durch den Rezeptor konnte zus{\"a}tzlich ein Sensorsystem mit Carboxyfluorescein auf Basis eines indicator displacement assays entwickelt werden, mit dem die Anwesenheit von Citrat im Gegensatz zu anderen Carboxylaten mit dem bloßen Auge (naked eye) erkannt werden kann. Neben den Polycarboxylaten zeigt der Rezeptor außerdem noch hohe Bindungskonstanten f{\"u}r polyanionische Zucker. So konnten z.B. f{\"u}r Glucophosphate mit UV-Spektroskopie Bindungskonstanten von KAss = ca. 20000 M-1 in dem sehr polaren L{\"o}semittelgemisch 10 \% DMSO/Wasser (pH = 4, Acetat-Puffer) gefunden werden.},
  subject      = {Supramolekulare Chemie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bickert2008,
  author    = {Bickert, Volker},
  title     = {Neue k{\"u}nstliche Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren zur Komplexierung von Oxo-Anionen in Wasser},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-32460},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Ziel der Dissertation „Neue k{\"u}nstliche Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren zur Komplexierung von Oxo-Anionen in Wasser" war die Weiterentwicklung dieser Rezeptoren nach Schmuck f{\"u}r die Komplexierung insbesondere von Carboxylaten, um sie hinsichtlich Bindungsaffinit{\"a}t und Substratspezifit{\"a}t zu optimieren. Dazu wurde zun{\"a}chst die Synthese zweier wichtiger Grundbausteine in einzelnen Schritten vollst{\"a}ndig {\"u}berarbeitet, wobei ver{\"a}nderte Reaktionsbedingungen und Aufarbeitungsschritte zu gesteigerten Ausbeuten f{\"u}hrten. Dadurch ist es nun m{\"o}glich, diese Bausteine effizienter zu synthetisieren und im Multigramm-Maßstab f{\"u}r die Darstellung von Rezeptoren zur Oxo-Anionen-Erkennung einzusetzen. Weiterhin wurde die Verbesserung der Komplexierungseigenschaften gegen{\"u}ber Carboxylaten auf zwei Arten untersucht: zum einen durch das Anbringen eines zus{\"a}tzlichen Seitenarms an der Guanidinio-Einheit zur Bildung von Guanidiniocarbonylpyrrol-Tweezer-Rezeptoren, zum anderen durch das Einf{\"u}hren einer zweiten positiven Ladung neben der Carboxylat-Bindungsstelle (CBS) zur Darstellung biskationischer Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren. Zur Darstellung von Tweezer-Rezeptoren wurde ein zus{\"a}tzlicher Seitenarm an der N'-Position der Guanidinio-Einheit angebracht. Die beiden Arme sollten ein Substrat pinzettenartig von zwei Seiten, mit der CBS als Kopfgruppe, komplexieren k{\"o}nnen. Durch zus{\"a}tzliche Wechselwirkungen des neuen Seitenarms sollte neben einer st{\"a}rkeren Komplexierung vor allem eine h{\"o}here Substratspezifit{\"a}t erzielt werden. Die experimentell ermittelten Bindungskonstanten lagen allerdings im Bereich der N'-unsubstituierten Rezeptoren. Somit stellen die Tweezer-Modifikationen daher keine Verbesserung der Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren dar. In einem weiteren Projekt zur Rezeptor-Optimierung wurden, durch Einf{\"u}hrung einer zweiten positiven Ladung in Form einer terminalen Ammonium-Gruppe, biskationische Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren erfolgreich synthetisiert. Die Komplexierungseigenschaften dieser biskationischen Rezeptoren wurden in Bindungsstudien vornehmlich mit Aminos{\"a}urecarboxylaten mittels UV- und Fluoreszenz-Spektroskopie, Massenspektrometrie, NMR-Spektroskopie, ITC und Molecular Modeling Berechnungen untersucht. Anhand der Substratspezifit{\"a}t der biskationischen Rezeptoren wurde deutlich, dass die Spacerl{\"a}nge, an der die zus{\"a}tzliche positive Ladung angebracht ist, eine entscheidende Rolle bei der Komplexierung spielte. Galten eigentlich starre, pr{\"a}organisierte, kurze Linker als vorteilhaft hinsichtlich der Entropie, so ist hier zu erkennen, dass l{\"a}ngere, flexiblere Linker zu einer besseren Komplexierung f{\"u}hren k{\"o}nnen, wenn geeignete zus{\"a}tzliche nichtkovalente Wechselwirkungen m{\"o}glich sind. Die biskationischen Rezeptoren stellen damit eine Optimierung des Carboxylat-Bindungsmotivs der Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren nach Schmuck in der Anionen-Erkennung dar.},
  subject      = {Molekulare Erkennung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Walden2009,
  author    = {Walden, Nicholas Sebastian},
  title     = {Neue zwitterionische Halbschalen als Bausteine f{\"u}r supramolekulare Kapseln},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35256},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Ziel der Dissertation „Neue zwitterionische Halbschalen als Bausteine f{\"u}r supramolekulare Kapseln" war die Verkn{\"u}pfung zweier Guanidiniocarbonylpyrrolcarboxylat-Bindungsmotive von Schmuck {\"u}ber starre, sowohl aromatische als auch nichtaromatische Linker. Die so erhaltenen zwitterionische Halbschalen sollten in L{\"o}sung zu supramolekulare Kapseln aggregieren, welche einen Hohlraum ausweisen, in den Gastmolek{\"u}le eingelagert werden k{\"o}nnen. Dieses Bindungsmotiv ist selbstkomplement{\"a}r und daher in der Lage Homodimere auszubilden. Durch die Kombination aus Wasserstoffbr{\"u}cken und Ionenbindungen sind diese selbst in polaren L{\"o}semitteln wie DMSO oder Wasser stabil, im Gegensatz zu Systemen, welche z.B. nur {\"u}ber Wasserstoffbr{\"u}cken verf{\"u}gen und in polaren Medien wieder dissoziieren. Zur Synthese wurden zwei Bindungsmotive mittels Tetrahydroxybenzol verbr{\"u}ckt. Die eindeutige Charakterisierung erfolgte {\"u}ber NMR-Spektroskopie, Massen-Spektrometrie und R{\"o}ntgenstrukturanalyse. Anschließend wurde die Verbindung in die zwitterionische Form {\"u}berf{\"u}hrt und auf Kapselbildung hin untersucht (NMR, DOSY, Masse, Molecular Modelling). Die theoretischen Berechnungen wiesen darauf hin, dass die synthetisierten Halbschalen in der Lage sein sollten, Kapseln zu bilden. Trotz der erfolgreichen Synthese dieses neuartigen zwitterionischen Makrozyklus steht der experimentelle Nachweise auf Grund der schlechten L{\"o}slichkeit der Zwitterionen in allen verwendeten L{\"o}semitteln noch aus. Auch wurde Glucoluril als nichtaromatisches Linkermolek{\"u}l erfolgreich verwendet. Als erstes wurde das 4,4'-Diphenylglucoluril erfolgreich in der Kupplung eingesetzt. Es war m{\"o}glich, die so erhaltenen cis/trans-Makrozyklen s{\"a}ulenchromatographisch zu isolieren und mittels R{\"o}ntgenstrukturanalyse zu charakterisieren. Nach {\"U}berf{\"u}hrung in die Zwitterionen wurden diese wiederum auf die Kapselbildung hin untersucht (NMR, DOSY, Masse, Molecular Modelling). Berechnungen zufolge sollte die Kapselbildung m{\"o}glich sein, jedoch steht auch hier trotz erfolgreicher Synthese der experimentelle Nachweis auf Grund der Unl{\"o}slichkeit noch aus. Zur Verbesserung der L{\"o}slichkeit wurden zwei neue Glucolurilderivate entwickelt, welche am Phenylring mit Octyl- bzw. Triethylenglykolketten substituiert waren. Dadurch sollte die L{\"o}slichkeit der Zwitterionen in organischen bzw. w{\"a}ssrigen L{\"o}sungen erh{\"o}ht werden. Jedoch zeigte die Einf{\"u}hrung dieser Ketten keine wesentliche Verbesserung der L{\"o}slichkeit und somit konnte auch bei diesen neuen zwitterionischen Halbschalen keine Kapselbildung nachgewiesen werden. Im Rahmen dieser Dissertation wurden sieben neue zwitterionische makrozyklische Halbschalen synthetisiert und die daraus gewonnenen Erkenntnisse k{\"o}nnen als Ausgangspunkt verwendet werden, die L{\"o}slichkeit weiter zu verbessern.},
  subject      = {Supramolekulare Chemie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heil2004,
  author    = {Heil, Martin},
  title     = {Synthese und Screening einer kombinatorischen Rezeptorbibliothek f{\"u}r biologisch relevante Tetrapeptide},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9355},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Im Rahmen der hier vorliegenden Doktorarbeit wurde eine 512 Mitglieder umfassende kombinatorische Rezeptorbibliothek auf der Basis eines Guanidiniocarbonylpyrrols mit einer tripeptidischen Seitenkette dargestellt werden. Die kombinatorische Synthese der Bibliothek erfolgte nach der „Split and Mix" Methode auf Amino-TentaGel als fester Phase in IRORI MikroKans unter Benutzung der IRORI Radiofrequenzcodierung zur Dekodierung der einzelnen Mitglieder der Bibliothek. Die Bibliothek ist f{\"u}r die selektive Erkennung von Tetrapeptiden mit freien C-Termini konzipiert. Als Zielliganden wurden zwei biologisch relevante Modellpeptide ausgew{\"a}hlt, zum einen das Alzheimer Modellpeptid L Val L Val L Ile L-Ala-OH und zum anderen das Tetrapeptid D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH, das im Zusammenhang mit dem Aufbau von Zellw{\"a}nden bei Bakterien eine wichtige Rolle einnimmt. Die Bestimmung von Bindungskonstanten auf der festen Phase erfolgte mit Hilfe eines Fluoreszenzscreenings, wobei die intensive Fluoreszenz eines Dansylrestes ausgenutzt wurde. Es wurden f{\"u}r alle 512 Mitglieder der Bibliothek Bindungskonstanten in Wasser auf der festen Phase f{\"u}r beide Liganden bestimmt. Die Bindungskonstanten f{\"u}r das Alzheimer Modellpeptid variierten von 4200 M-1 f{\"u}r die besten Rezeptoren bis zu 20 M-1, also einem vollst{\"a}ndigen Verlust der Bindungsaktivit{\"a}t, f{\"u}r die schlechtesten Rezeptoren. Hierbei zeigte sich, dass die Mehrzahl gut bindender Rezeptoren in Position AA1 eine Lys(Boc) Seitenkette aufwiesen. Anschließend wurden molekulardynamische Rechnungen durchgef{\"u}hrt, um Struktur-Stabilit{\"a}tsbeziehungen aufstellen zu k{\"o}nnen. Die auf der festen Phase erhaltenen Ergebnisse konnten durch die Bestimmung von Bindungskonstanten in L{\"o}sung durch UV-Titrationen best{\"a}tigt werden. Weiterhin wurden Untersuchungen mit einem Rezeptor in der Gasphase mit Hilfe von FT-ICR IRMPD ESI-MS durchgef{\"u}hrt. Dar{\"u}ber hinaus wurden in vitro Untersuchungen zur Inhibierung der Fibrillenbildung der Amyloid Proteine A\&\#61538; (1-42) und A\&\#61538; (1-40) mit ausgew{\"a}hlten Rezeptoren durchgef{\"u}hrt. F{\"u}r die kinetische und quantitative Inhibierung der Fibrillenbildung konnten zwei Rezeptoren gefunden werden, die den Nukleationsprozess bei beiden Peptiden signifikant verz{\"o}gerten und auch zu einer geringeren Menge an gebildeten Amyloid-Plaques gegen{\"u}ber der Kontrolle f{\"u}hrten. Die Bestimmung von Bindungseigenschaften der Rezeptorbibliothek gegen das Tetrapeptid D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH, das im Zusammenhang mit der Entwicklung von neuen Antibiotika steht, wurde ebenfalls {\"u}ber fluoreszenzspektroskopische Methoden auf der festen Phase durchgef{\"u}hrt. In diesem Fall wurde nicht nur D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH, sondern auch die inverse Sequenz auf Bindungsaktivit{\"a}t untersucht. Hierbei zeigte sich, dass das Bakterien Modellpeptid mit deutlich h{\"o}heren Bindungskonstanten auf der festen Phase erkannt wurde als das inverse Peptid. Die Bindungskonstanten f{\"u}r D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH liegen f{\"u}r die besten Rezeptoren bei 17000 M-1, f{\"u}r die inverse Sequenz nur bei 5500 M-1, obwohl beide Liganden f{\"u}r Rezeptoren mit einem oder zwei Lysinen an Position AA1, AA2 oder AA3 die h{\"o}chsten Bindungskonstanten aufwiesen. Der Faktor der Bindungskonstanten zwischen sehr gut bindenden Rezeptoren und schlecht bindenden Rezeptoren betrug f{\"u}r beide Peptide {\"u}ber 200! Die besseren Bindungseigenschaften von D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH im Vergleich zu der inversen Sequenz konnten durch molekulardynamische Rechnungen darauf zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden, dass das inverse Peptid beide Carboxylate intramolekular {\"u}ber eine Salzbr{\"u}cke mit der Lysin-Seitenkette stabilisieren kann, w{\"a}hrend D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH nur eine Salzbr{\"u}cke zu einem der beiden Carboxylate ausbilden kann und das andere Carboxylat somit f{\"u}r eine effektive Komplexierung mit dem Guanidiniocarbonylpyrrol zur Verf{\"u}gung steht. Die auf der festen Phase erhaltenen Bindungskonstanten f{\"u}r das Bakterien-Modellpeptid konnten ebenfalls durch die Bestimmung von Bindungskonstanten in L{\"o}sung durch UV- und Fluoreszenztitrationen best{\"a}tigt werden. Kationische Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren sind in der Lage anionische Tetrapeptide mit hohen Assoziationskonstanten, selbst in so polaren L{\"o}semitteln wie Wasser, zu binden. Abschließend kann gesagt werden, dass die Komplexstabilit{\"a}ten von einer fein abgestimmten Kombination von elektrostatischen und hydrophoben Wechselwirkung abh{\"a}ngen.},
  subject      = {Kombinatorische Synthese},
  language  = {de}
}