@phdthesis{Kirschhock2003,
  author    = {Kirschhock, Stephanie},
  title     = {Zum Potential des Bisphosphonat Clodronat bei der zyklischen Therapie der prim{\"a}ren Osteoporose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5296},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {23 Patienten mit prim{\"a}rer Osteoporose erhielten {\"u}ber 1 bzw. 2 Jahre eine zyklische, niedrig dosierte Therapie mit 800 / 1600mg Clodronat p.o. {\"u}ber 30 d / 90 d. Ergebnisse: Unter Clodronat kam es zu einer signifikanten Zunahme der lumbalen Knochendichte ( bis zu 6\%), die periphere Knochendichte blieb unver{\"a}ndert. Die Frakturrate im vertebralen und peripheren Skelett wurde positiv beeinflusst. Marker des Knochenumbaus zeigten keine Ver{\"a}nderung im Studienverlauf. Es kam zu keinen gravierenden Nebenwirkungen unter Clodronat.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eckstein2004,
  author    = {Eckstein, Susanne},
  title     = {Stimulation humaner V-Gamma-9-V-Delta-2-T-Lymphozyten : Untersuchungen zur Wirkung Stickstoff-haltiger Bisphosphonate und zu bakteriellen Phosphoantigenen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12140},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit werden Studien zu verschiedenen Aspekten der Stimulation von humanen Vg9Vd2-T-Lymphozyten vorgestellt. Ein Schwerpunkt war die Charakterisierung der Erkennung von Bisphosphonaten durch Vg9Vd2-T-Zellen. Weder die Alkylmonophosphonate Ethyl- und Propylphosphonat noch 3-Aminopropylphosphonat bewirkten eine Stimulation von Vg9Vd2 T-Lymphozyten. Anscheinend ist also f{\"u}r die gd-T-Zell-stimulierende Aktivit{\"a}t von Aminobisphosphonaten das Vorhandensein sowohl der Methylenbisphosphonat-Gruppe als auch des Amino-Stickstoffs entscheidend. Es wurden verschiedene Pamidronat-Derivate untersucht, die sich durch Substituenten am Stickstoffatom unterscheiden. Die meisten dieser Verbindungen konnten Vg9Vd2-T-Zellen aktivieren, die Art der Substituenten hatte aber großen Einfluss darauf, welche Konzentration des jeweiligen Bisphosphonats f{\"u}r eine gd-T-Zell-Antwort n{\"o}tig war. Besonders negativ auf die gd-T-Zell-stimulierende Aktivit{\"a}t wirkte sich aus, wenn das Stickstoffatom Teil einer S{\"a}ureamidbindung war. Das l{\"a}sst darauf schließen, dass die Gegenwart einer positiven Ladung (durch Protonierung des Stickstoffatoms) von Bedeutung f{\"u}r die Bioaktivit{\"a}t dieser Verbindungen ist. Beim Vergleich verschiedener Bisphosphonate mit stickstoffenthaltenden Heteroaromaten (F{\"u}nfringe mit ein bis drei Stickstoffatomen) zeigte sich, dass sowohl die Position des basischen Stickstoffatoms im Ring als auch Art und Position von Ringsubstituenten Einfluss auf deren gd-T-Zell-stimulierende Aktivit{\"a}t haben. Es ergaben sich Hinweise, dass sich eine gesteigerte Neigung eine positive Ladung in der Seitenkette zu tragen bei diesen Verbindungen genau wie bei Aminobisphosphonaten g{\"u}nstig auf das gd-T-Zell-aktivierende Potential auswirkt. Durch Behandlung mit Zoledronat wurde die monozyt{\"a}re Zelllinie THP-1 stimulierend f{\"u}r Vg9Vd2-T-Zellen. Auch weitere Zelllinien und Lymphozyten des peripheren Bluts (PBL) konnten nach Vorinkubation mit Zoledronat Vg9Vd2-T-Zellen aktivieren. Dabei gen{\"u}gten bei den PBL deutlich geringere Zoledronat-Konzentrationen um einen Effekt zu erzielen als bei den untersuchten Zelllinien. F{\"u}r die indirekte Stimulation von Vg9Vd2-T-Zellen durch Zoledronat mittels THP-1 Zellen oder PBL war Zell-Zell-Kontakt zwischen den pr{\"a}sentierenden Zellen und den gd-T-Zellen Voraussetzung. Die Anwesenheit von alkalischer Phosphatase hatte keine Auswirkungen auf die gd-T-Zell-Aktivierung durch Zoledronat. Dies spricht daf{\"u}r, dass Vg9Vd2-T-Zellen Oberfl{\"a}chenstrukturen auf anderen Zellen erkennen und dass freie Phosphoantigene bei der gd-T-Zell-Stimulierung durch Stickstoff enthaltende Bisphosphonate keine Rolle spielen. Wurde die Vorinkubation von THP-1 Zellen mit Zoledronat in Gegenwart von Saponin, einem Detergenz das die Durchl{\"a}ssigkeit der Zellmembran reversibel erh{\"o}ht, durchgef{\"u}hrt, reichten deutlich niedrigere Konzentrationen des Bisphosphonats aus, um die THP-1 Zellen stimulierend f{\"u}r gd-T-Lymphozyten zu machen. Das ist ein Hinweis darauf, dass f{\"u}r die Aktivierung von Vg9Vd2-T-Zellen durch Zoledronat intrazellul{\"a}re Vorg{\"a}nge in den „antigenpr{\"a}sentierenden" Zellen verantwortlich sein k{\"o}nnten. Beim Vergleich verschiedener N-BPs hinsichtlich ihrer Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber gd-T-Zellen und ihrer antiresorptiven Potenz ergab sich eine erstaunlich gute Korrelation. Dies k{\"o}nnte darauf hinweisen, dass beide Effekte durch den gleichen Mechanismus - die Hemmung der Farnesylpyrophosphat-Synthase - zustande kommen. Die Gegenwart von Farnesol oder Geranylgeraniol w{\"a}hrend der Vorinkubation von THP-1 Zellen mit Zoledronat verringerte deren gd-T-Zell-stimulierendes Potential nicht, so dass vielleicht nicht die Verarmung an l{\"a}ngerkettigen Isoprenoiden sondern die Anreicherung von Vorl{\"a}ufern zu Ver{\"a}nderungen in den Zellen f{\"u}hrt, die diese schließlich erkennbar f{\"u}r Vg9Vd2-T-Zellen machen. Zus{\"a}tzlich wurden im Rahmen dieser Arbeit einige Versuche zu bakteriellen Phosphoantigenen durchgef{\"u}hrt. Mittels einer selektiven HPLC-MS/MS-Methode gelang uns in einer E. coli-Probe der Nachweis eines Vg9Vd2-T-Zell-stimulierenden Pyrophosphats mit der molekularen Masse von 3-Formyl-1-butyl-pyrophosphat, einem Phosphoantigen das in Mykobakterien gefunden worden war (Belmant und Mitarbeiter, 1999). Eine weitere Strukturaufkl{\"a}rung war aufgrund der {\"a}ußerst geringen Konzentration des Phosphoantigens nicht m{\"o}glich. 2-C-Methyl-D-erythritol-2,4-cyclodiphosphat (MEcPP) ist ein Zwischenprodukt des 2-C-Methylerythritol-4-phosphat- (MEP) Wegs der Isoprenoidbiosynthese. Es wird in manchen Bakterien - z. B. Corynebacterium ammoniagenes - bei oxidativem Stress verursacht durch Benzylviologen (BV) akkumuliert. Es konnte gezeigt werden, dass Extrakte aus C. ammoniagenes, die in Gegenwart von BV kultiviert wurden, in einem h{\"o}herem Maße Vg9Vd2-T-Zellen stimulieren als Proben von Bakterien, die ohne BV-Zusatz wuchsen; MEcPP wirkte selbst nicht als Phosphoantigen. Dies war ein weiterer Hinweis darauf, dass bakterielle Phosphoantigene mit dem MEP-Weg assoziiert sind.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dax2009,
  author    = {Dax, Svenja},
  title     = {Histomorphologische Charakteristika klinisch gesicherter Bisphosphonat-assoziierter Kiefernekrosen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-43842},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Bisphosphonate finden seit mehr als 25 Jahren klinischen Einsatz. Ihre Verabreichung ist mittlerweile fester Bestandteil der medikament{\"o}sen Therapie von Osteoporose, Morbus Paget, Plasmozytomen und tumorbedingten Osteolysen. Auf eine dabei f{\"u}r den Patienten sehr schwerwiegende und aufgrund der Therapieresistenz oftmals schwierig zu behandelnde Nebenwirkung wurde im Jahr 2003 erstmals aufmerksam gemacht. Als sicher gilt heute, dass es unter Bisphosphonat-Therapie zu Osteonekrosen im Kieferbereich kommen kann. In der vorliegenden Studie wurden 24 F{\"a}lle (14 Frauen, 10 M{\"a}nner; Durchschnittsalter 66 Jahre) Bisphosphonat-assoziierter Kiefernekrosen untersucht. Die Patienten erhielten alle Aminobisphosphonate - in mehr als der H{\"a}lfte der F{\"a}lle handelte es sich dabei um das hochwirksame Zometa® (Zolendronat; Novartis). In 91,6\% der F{\"a}lle waren oss{\"a}r metastasierende Malignome (Mamma- und Prostata-CAs) sowie Plasmozytome/multiple Myelome Grund der Applikation. Klinisch waren freiliegender Knochen, ulzerierende Schleimhautver{\"a}nderungen, Wundheilungsst{\"o}rungen nach zahn{\"a}rztlichen Eingriffen, Abszessbildung, Fistelung, Par{\"a}sthesien, rezidivierende bzw. zunehmende Schmerzen und gelockerte Z{\"a}hne zu beobachten. Die dabei auftretenden Symptome besitzen jedoch keine ausreichende Spezifit{\"a}t, so dass es dem Kliniker nur {\"u}ber die genaue Kenntnis der Anamnese m{\"o}glich ist eine Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose zu diagnostizieren. Die licht- und elektronenmikroskopischen Untersuchungen ergaben variable Auspr{\"a}gungsmuster der Nekrose. In der Mehrheit der F{\"a}lle lag dabei eine eitrige Nekrose, in 20,8\% der F{\"a}lle hingegen eine aseptische Nekrose vor. In 79,2\% der F{\"a}lle trat ein Actinomyces-Befall unterschiedlicher Befallsst{\"a}rke auf. In 33,3\% konnten Epithelproliferate und in seltenen F{\"a}llen Anzeichen eines reaktiven Knochenumbaus (16,7\%) beobachtet werden. Insgesamt besitzen die histopathologischen Ver{\"a}nderungen wenig Spezifit{\"a}t, so dass der Pathologe ohne Kenntnis des klinischen Gesamtaspektes nicht eindeutig eine Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose diagnostizieren kann und zur Diagnose klinisch-anamnestische Daten und histologische Befund zusammengef{\"u}hrt werden m{\"u}ssen. Ein hinsichtlich formalpathogenetischer {\"U}berlegungen wichtiges histomorphologisches Ergebnis stellte die signifikante Zunahme der Trabekeldicken (p < 0.04) Bisphosphonat behandelten Knochens im Vergleich zu gesundem dar. Die Sklerosierung f{\"u}hrt konsekutiv zu einer Verschlechterung der Durchblutungs- und Ern{\"a}hrungssituation und damit auch der Abwehrlage des Kieferknochens und stellt den entscheidenden Ausgangspunkt f{\"u}r die Entstehung von Osteonekrosen dar. Konsens besteht aufgrund der bisherigen Forschungsergebnisse dar{\"u}ber, dass zur Entwicklung der unter Bisphosphonat-Therapie beobachteten Kiefernekrosen jedoch eine Reihe zus{\"a}tzlicher Risikofaktoren im Sinne eines multifaktoriellen Geschehens bedeutsam sind. In {\"U}bereinstimmungen zu anderen Forschungsarbeiten konnte in der eigenen Arbeit der zahn{\"a}rztliche Eingriff als ein wichtiger Risikofaktor identifiziert werden.},
  subject      = {Histopathologie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Glueck2018,
  author    = {Gl{\"u}ck, Lucia},
  title     = {Aktivierung des MEK5/ Erk5-Signalwegs durch inhibitorische Substanzen des Mevalonatstoffwechsels},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162084},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die Osteoporose ist eine Erkrankung, die durch verminderte Dichte und erh{\"o}hte Fragilit{\"a}t des Knochens gekennzeichnet ist. Sie z{\"a}hlt zu den h{\"a}ufigsten Erkrankungen weltweit und geht mit erheblicher Einschr{\"a}nkung der Lebensqualit{\"a}t und erh{\"o}hter Mortalit{\"a}t einher. Eine Behandlungsm{\"o}glichkeit dieses schwerwiegenden Krankheitsbilds ist die Therapie mit Bisphosphonaten. Diese hemmen mit ihren antiresorptiven Eigenschaften den Knochenabbau und f{\"o}rdern vermutlich gleichzeitig den Knochenaufbau. Obwohl schon lange die Wirkungsweise der Bisphosphonate erforscht wird, ist noch nicht sicher gekl{\"a}rt, wie beispielsweise osteoanabole oder antitumor{\"o}se Effekte vermittelt werden. Einen Erkl{\"a}rungsansatz bietet der MEK5/ Erk5-Signalweg. Diesem werden unter anderem antiangiogenetische, antiinflammatorische und antiproliferative Eigenschaften zugesprochen. In fr{\"u}heren Studien konnte gezeigt werden, dass Statine Erk5 und Erk5-abh{\"a}ngige Gene aktivieren k{\"o}nnen. Statine wiederum inhibieren ebenfalls den Mevalonatstoffwechsel, jedoch weiter upstream als Bisphosphonate. Da Statine zudem osteoanabole Effekte aufweisen, lag die These nahe, dass auch Bisphosphonate ihre Wirkung {\"u}ber den MEK5/Erk5-Signalweg vermitteln k{\"o}nnten. Die These konnte im Rahmen dieser Arbeit best{\"a}tigt werden: Stickstoffhaltige, nicht aber stickstofffreie Bisphosphonate aktivieren Erk5 sowohl in Endothelzellen als auch in Osteoblasten. Es gilt jedoch zu bedenken, dass eine Weiterentwicklung der Substanzen mit verbesserter Aufnahme in die Zelle zur Vermeidung von Apoptose-Induktion anzustreben ist. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass ein Knock-down der FDPS, dem Angriffspunkt der Bisphosphonate im Mevalonatstoffwechsel, ebenfalls eine Erk5-Phosphorylierung zur Folge hat. Durch Inhibition der FDPS wird die Prenylierung kleiner G-Proteine wie Cdc42 unterbunden, was eine ver{\"a}nderte Funktion der Proteine zur Folge hat. Ein Knock-down von Cdc42 mittels siRNA f{\"u}hrt wiederum zu einer Aktivierung von Erk5. Auf diese Weise wurde nicht nur ein neuer Wirkungsweg der Bisphosphonate identifiziert, sondern auch ein m{\"o}glicher Aktivierungsmechanismus der MEK5/ Erk5-Signalkaskade aufgedeckt. Erk5 wandert nach seiner Aktivierung in den Zellkern und beeinflusst dort die Genexpression. Im Rahmen dieser Arbeit wurden knochenrelevante Gene identifiziert, die durch Zoledronat-Stimulation induziert werden konnten. Zu diesen z{\"a}hlen INPP4B, das die Osteoklastogenese inhibiert, und PTHLH sowie FOSL1, welche die Osteoblastogenese f{\"o}rdern. Somit kann davon ausgegangen werden, dass die Aktivierung des MEK5/ Erk5-Signalwegs durch Zoledronat eine Geninduktion zur Folge hat, die sowohl die osteoanabole Wirkung unterst{\"u}tzt, als auch die katabolen Effekte hemmt. Auf diese Weise konnte neben den bereits bekannten Wirkungswegen der Bisphosphonate ein neuer identifiziert werden, der auch einen m{\"o}glichen Ansatz f{\"u}r weitere, bisher ungekl{\"a}rte Effekte von Bisphosphonaten darstellt.},
  subject      = {Bisphosphonate},
  language  = {de}
}