@phdthesis{Tadda2010,
  author    = {Tadda, Lukas Christopher},
  title     = {Der Effekt von Statinen, Fluorchinolonen und Fibraten auf die kontraktilen Eigenschaften von Skelettmuskelfasern Maligne Hyperthermie suszeptibler Schweine im In-vitro-Kontrakturtest},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47622},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine metabolische Myopathie. Sie veranlagt zu einer potentiell lebensgef{\"a}hrlichen Stoffwechselentgleisung, die durch Exposition mit bestimmten Triggersubstanzen, insbesondere volatilen An{\"a}sthetika und depolarisierenden Muskelrelaxantien, ausgel{\"o}st wird. Dabei f{\"u}hrt ein Defekt in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums der Skelettmuskulatur zur unkontrollierten Stoffwechselsteigerung. Zahlreiche Medikamente weisen in ihrem Nebenwirkungsprofil das Risiko von Rhabdomyolysen oder Myalgien auf. Unter Therapie von Cerivastatin kam es in 52 F{\"a}llen zu t{\"o}dlichen Verl{\"a}ufen, so dass das Medikament 2001 vom Markt genommen wurde. Wir untersuchten Maligne Hyperthermie suszeptible Schweinemuskeln im In-vitro-Kontrakturtest (IVCT) unter Inkubation mit Atorvastatin, Simvastatin, Levofloxacin, Ciprofloxacin und Gemfibrozil. F{\"u}r diese Medikamente sind derartige unerw{\"u}nschte Arzneimittelwirkungen beschrieben. Wir konnten dabei zeigen, dass der Maligne Hyperthermie suszeptible (MHS) Muskel anscheinend empfindlicher auf Atorvastatin, Simvastatin, Levofloxacin und Ciprofloxacin reagiert als der Maligne Hyperthermie negative (MHN). Das zeigte sich anhand der gegen{\"u}ber den nicht suszeptiblen Muskeln signifikant h{\"o}her ansteigenden Ruhespannung der MHS-Muskelpr{\"a}parate im IVCT. Wir erkl{\"a}ren dieses Ergebnis durch die beim MHS-Muskel labilere Ca2+-Hom{\"o}ostase. Gemfibrozil scheint hingegen auf die Ca2+-Hom{\"o}ostase keinen Einfluss zu haben, jedoch in hohen Konzentrationen myotoxisch zu wirken. Eine Kombination mit anderen Medikamenten, die durch die gleichen Enzymsysteme abgebaut werden, sollte daher nur mit Vorsicht erfolgen, um eine Kumulation im Organismus zu vermeiden.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schoell2008,
  author    = {Sch{\"o}ll, Hendrik},
  title     = {Untersuchung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung und regionalen Verteilung von Laktat nach intramuskul{\"a}rer Injektion von Halothan und Koffein bei Schweinen mit Veranlagung zur Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-32752},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Wir nahmen an, dass nach intramuskul{\"a}rer Injektion von Koffein und Halothan in Schweinen mit Veranlagung (MHS) und ohne Verlangung (MHN) f{\"u}r eine maligne Hyperthermie, es zu einem dosisabh{\"a}ngigen intramuskul{\"a}ren Laktatanstieg kommt. Des weiteren ist die Ausdehnung des dadurch ausgel{\"o}sten Hypermetabolismus nur auf ein kleines Areral um die Injektionsstelle begrenzt. Eine systemische MH-Krise wird nicht ausgel{\"o}st. Mikrodialysesonden wurden in die Hinterl{\"a}ufe von 7 MHN und 7 MHS Schweinen platziert und mit Ringerl{\"o}sung perfundiert. Nach Einstellen eines Gleichgewichtes wurden Boli von Halothan und Koffein in aufsteigenden Konzentrationen in den Muskel appliziert. F{\"u}r den zweiten Versuchsansatz, die regionale Ausbreitung betreffend, wurden wiederum Mikrodialysesonden im Abstand von 10 mm und 25 mm zum Injektionsort platziert. Das Laktat wurde photospektrometrisch im Dialysat gemessen. Durch intramuskul{\"a}re Halothan- und Koffeinapplikation kommt es zu einer dosisabh{\"a}nigen Erh{\"o}hung der intramuskul{\"a}ren Laktatkonzentration mehr beim MHS als MHN-Tieren mit signifikantem Unterschied. Laktaterh{\"o}hungen fanden sich dar{\"u}ber hinaus nur an der Injektionsstelle der Trigger- substanzen, nicht jedoch in 10 und 25 mm Entfernung davon. Somit ist der Anstieg der lokalen Laktatkonzentration im Muskel nur auf ein kleines Areal um die Injektionsstelle begrenzt.},
  subject      = {Mikrodialyse},
  language  = {de}
}
@article{SchusterJohannsenIsbaryetal.2018,
  author    = {Schuster, Frank and Johannsen, Stephan and Isbary, Susanne and T{\"u}rkmeneli, Ismail and Roewer, Norbert},
  title     = {In vitro effects of levosimendan on muscle of malignant hyperthermia susceptible and non-susceptible swine},
  series = {BMC Anesthesiology},
  volume    = {18},
  journal   = {BMC Anesthesiology},
  number    = {182},
  doi       = {10.1186/s12871-018-0644-z},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176991},
  year      = {2018},
  abstract  = {Background: The calcium sensitizer levosimendan is increasingly used to improve hemodynamics in patients with acutely decompensated heart failure. By binding to cardiac troponin C the conformation of the calcium-troponin C complex is stabilized, which leads to acceleration of actin-myosin crossbrigde formation and increased force generating capacity of muscle fibers. Besides indications in cardiac failure, beneficial effects of levosimendan in skeletal muscle disorders are currently evaluated. The aim of this study was to investigate differential effects of levosimendan on skeletal muscle of pigs with and without susceptibility to malignant hyperthermia (MH) in order to identify possible risks of this emerging drug for patients with predisposition to MH. Methods: Muscle bundles of 17 pigs (9 MH susceptible (MHS); 8 MH non-susceptible (MHN)) were excised under general anesthesia and examined in the tissue bath with increasing concentrations of levosimendan (0.065; 0.125; 0.5; 1.0; 10 and 50 μg/ml). Baseline tension and twitch force were monitored continuously. Data are presented as median and interquartile range. Statistical evaluation was performed using D'Agostino \& Pearson test for normal distribution and student's t test and 2-way ANOVA for differences between the groups. P < 0.05 was considered significant. Results: There were no differences between the groups concerning length, weight, initial twitch force and pre-drug resting tension of the investigated muscle strips. After an initial decrease in both groups, twitch amplitude was significantly higher in MHN (- 3.0 [- 5.2-0.2] mN) compared to MHS (- 7.5 [- 10.8- -4.5] mN) (p = 0.0034) muscle at an applied levosimendan concentration of 50 μg/ml. A marked increase in resting tension was detected following levosimendan incubation with 50 μg/ml in MHS muscle bundles (3.3 [0.9-6.1] mN) compared to MHN (- 0.7 [- 1.3-0.0] mN) (p < 0.0001). Conclusions: This in vitro investigation revealed the development of significant contractures in muscle bundles of MHS pigs after incubation with levosimendan. However, the effect appeared only at supra-therapeutic concentrations and further research is needed to determine the impact of levosimendan on MHS individuals in vivo.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Sachs2007,
  author    = {Sachs, Michael},
  title     = {Pilotstudie zur Evaluation eines minimal-invasiven Diagnoseverfahrens der Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22806},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie ist eine genetisch determinierte Stoffwelchselerkrankung, bei der es unter der Exposition von volatilen An{\"a}sthetika und depolarisierenden Muskelrelaxantien zu einem generalisierten Hypermetabolismus mit Laktatazidose und vermehrter Produktion von CO2 kommt. Die Diagnose wird mittels dem, f{\"u}r den Patienten belastenden, invasiven Invitro-Kontrakturtest als Goldstandard gestellt. Ein wichtiger Schwerpunkt der an{\"a}sthesiologischen Forschung liegt daher in der Entwicklung eines weniger invasiven Diagnoseverfahrens der Disposition zur Malignen Hyperthermie. Als Modell der malignen Hyperthermie ist das „porcine-stress-syndrom" etabliert. Wir nahmen an, dass durch die intramuskul{\"a}re Applikation von Koffein und Halothan als Triggersubstanzen bei stressempfindlichen Schweinen (MHS) im Gegensatz zu nicht veranlagten Tieren (MHN) eine lokal begrenzte hypermetabole Reaktion ohne systemische Auswirkungen ausgel{\"o}st wird. Nach Genehmigung durch die lokale Ethikkomission wurden 4 Schweine mit (MHS) und 3 Schweine (MHN) ohne Veranlagung f{\"u}r das „porcin-stress-syndrom" jeweils 6-mal in Narkose untersucht. Es wurden 3 modifizierte Mikrodialyse (MD) - Sonden, sowie eine pH- / pCO2- Messsonde, in die Adduktorenmuskulatur der Tiere eingebracht. Bei der ersten MD - Sonde wurde ein Schlauch zur Applikation von Koffeinl{\"o}sungen angebracht. In 2 Vorversuchen wurden nach {\"A}quilibrierung steigende Volumina (50, 100, 200 und 400 µl) von 80 bzw. 20 mM zugegeben. Im Hauptversuch wurden 100µl Koffeinl{\"o}sung ansteigender Konzentration (10, 20 und 40 mM) verwendet. Bei der zweiten MD - Sonde handelte es sich um eine Mess- und eine Stimulationssonde, welche mit einer 10\%-igen L{\"o}sung von Halothan in Lipofundin 20\% bei 1 µl/min perfundiert wurde. Die dritte MD - Sonde lieferte Kontrollwerte. Das Dialysat wurde bei einer Perfusionsgeschwindigkeit von 2 µl/min in 15-min{\"u}tigen Intervallen aufgefangen und die Laktatkonzentration photometrisch bestimmt. In der Mitte der pH- / pCO2- Messsonde wurde im Vorversuch 20 mM Koffein steigender Volumina (50, 100, 200 und 400 µl), im Hauptversuch 100 µl Koffein steigender Konzentration (2, 5, 10 und 20 mM) injiziert und der pH /pCO2 kontinuierlich gemessen. Bei Versuchsdurchf{\"u}hrung wurden h{\"a}modynamische und metabolische Parameter dokumentiert. Nach dem letzten Versuch wurde eine Maligne-Hyperthermie-Krise ausgel{\"o}st, sowie die Zugeh{\"o}rigkeit zu den Versuchgruppen mittels Invitro-Kontrakturtest und genetischer Testung gesichert. Im Rahmen dieser Pilotstudie wurde bei einer nur geringen Anzahl unabh{\"a}ngiger Versuche auf eine statistische Auswertung verzichtet. Die Einzelversuche wurden im Detail ausgewertet. Die Ergebnisse der Mikrodialyse-Versuche unter Stimulation mit Koffein erbrachten bei Anlagetr{\"a}gern nur bei maximaler Triggerung mit einem 20 mM bzw. 80 mM Koffeinbolus einen messbaren Laktat-anstieg. Eine Ann{\"a}herung an diese Schwellendosis, ausgehend von niedrigeren Boluskonzentrationen, zeigte keine messbaren Ver{\"a}nderungen der lokalen Laktatkonzentration. Unter der kontinuierlichen Stimulation mit Halothan findet sich nur bei den MHS-Tieren ein Anstieg der Laktatkonzentration. Die Werte der intraindividuellen Kontrollsonden unterschieden sich dabei nicht in den Gruppen der MHS- / MHN-Tiere. Die Messung des Gewebe-pH / -pCO2 im Vorversuch erbrachte bereits durch den initialen 20 mM Koffeinbolus bei den MHS-Tieren einen ausgepr{\"a}gten Abfall des lokalen pH-Wertes und Anstieg des pCO2 im Sinne eines lokalen Hypermetabolismus. Der Hauptversuch zeigte, dass im Gegensatz zu den MHN-Tieren bei repetitiver Stimulation nur in der Gruppe der MHS-Tiere ab einer Koffeinkonzentration von 5 mM ein zunehmender Abfall des lokalen pH-Wertes und ein Anstieg des pCO2 {\"u}ber das Ausgangsniveau auszul{\"o}sen ist. Klinisch zeigte sich keine systemische Reaktion auf die lokale Triggerapplikation. Ebenso wurden keine Unterschiede in den h{\"a}modynamischen und metabolischen Parameter der MHS- / MHN-Tiere gesehen. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass es in-vivo m{\"o}glich ist bei MH-Anlagetr{\"a}gern, mittels intramuskul{\"a}r applizierter Triggersubstanzen, einen lokalen, MH-{\"a}hnlichen Hypermetabolismus auszul{\"o}sen ohne Induktion einer systemischen Reaktion. Auf Grund dieser Erkenntnisse konnte eine {\"U}bertragung des Testverfahrens auf den Menschen erfolgen, welches das Potenzial hat, den wesentlich invasiveren In-vitro-Kontrakturtest als Diagnoseverfahren abzul{\"o}sen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Roth2012,
  author    = {Roth, Cosima},
  title     = {Modifikation eines minimal-invasiven, metabolischen Tests - mittels Einsatz standardisierter Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter - zur Diagnostik einer Malignen Hyperthermie-Disposition},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73857},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie ist eine latente metabolische Myopathie, die durch Exposition mit volatilen An{\"a}sthetika oder depolarisierenden Muskelrelaxantien in disponierten Individuen zu einem potentiell lebensbedrohlichen hypermetabolen Syndrom der Skelettmuskulatur f{\"u}hren kann. Dieser Zustand basiert auf einer unkontrollierten sarkoplasmatischen Kalziumfreisetzung {\"u}ber funktionell ver{\"a}nderte Ryanodinrezeptoren. Die klinische Symptomatik umfasst einen Anstieg des Kohlendioxidpartialdrucks und der K{\"o}rperkerntemperatur sowie eine Tachykardie, Laktatazidose und Muskelspasmen. Zur Diagnostik einer MH-Veranlagung stellt der In-Vitro-Kontrakturtest bis heute das einzige verl{\"a}ssliche diagnostische Verfahren dar. Der in dieser Studie untersuchte metabolische Test bietet aufgrund seiner minimalen Invasivit{\"a}t und seinem geringeren zeitlichen bzw. kostenintensiven Aufwand relevante Vorteile gegen{\"u}ber dem In-Vitro-Kontrakturtest. In dieser Studie wurde untersucht, ob unter Einsatz der MAB 7 Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter der intramuskul{\"a}re Laktatspiegel durch lokale Applikation von Halothan 4 Vol\% und Koffein 80 mM gesteigert werden kann und somit eine Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Individuen m{\"o}glich ist. Mit Genehmigung der {\"o}rtlichen Ethikkommission wurden bei 7 MHS-, 9 MHN-, 7 MHN-Neuro- und 7 Kontrollprobanden je vier Mikrodialysesonden im Musculus vastus lateralis platziert. Nach 20-min{\"u}tiger {\"A}quilibrierungszeit wurden {\"u}ber je 2 Sonden 200 µl Koffein 80 mM bzw. 200 µl Halothan gel{\"o}st in Sojabohnen{\"o}l mit einer Flussgeschwindigkeit von 70 µl/min injiziert und die Laktatkonzentration im Dialysat spektrophotometrisch gemessen. Sowohl nach Stimulation mit Halothan 4 Vol\% als auch Koffein 80 mM kam es in der MHS-Gruppe zu einem signifikanten Anstieg der Laktatkonzentrationen im Vergleich zu allen drei anderen Probandengruppen. Ebenso waren die erreichten Maximalwerte der MHS-Probanden signifikant h{\"o}her verglichen mit denen der MHN-, MHN-Neuro- und Kontrollgruppen. Als Zeichen der st{\"a}rker abgelaufenen Stoffwechselreaktion waren die Kreatinkinase und die VAS-Werte nach Triggerapplikation in der MHS-Gruppe signifikant erh{\"o}ht. Systemische h{\"a}modynamische und metabolische Parameter blieben bei allen vier Probandengruppen im Normbereich. Wie schon in vorangegangenen Untersuchungen gezeigt, belegt diese Studie, dass die intramuskul{\"a}re Stimulation mit MH-Triggersubstanzen zu einer Aktivierung der lokalen Stoffwechselvorg{\"a}nge f{\"u}hrt mit einem signifikanten Laktatanstieg in MH-disponierten Individuen. Die gew{\"a}hlten Triggerkonzentrationen von Halothan 4 Vol\% und Koffein 80 mM erm{\"o}glichten eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Probanden. Es kam jedoch bei drei nicht MH-veranlagten Probanden zu einem falsch-positiven Ergebnis. Die erstmalig eingesetzten MAB 7 Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter zeigten konstante relative Recovery-Werte unter den jeweiligen Flussgeschwindigkeiten. Die Einf{\"u}hrung dieser Sonden stellt einen weiteren Schritt zur Vereinfachung und Standardisierung des Verfahrens dar. Durch weitere methodische Untersuchungen mit variierenden Parametern wie Trigger-konzentration, Menge und Applikationsintervall scheint es m{\"o}glich, noch eindeutigere Grenzen zur sicheren Unterscheidung zwischen MHS und MHN ziehen zu k{\"o}nnen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Entwicklung des minimal-invasiven Testverfahrens eine f{\"u}r die Zukunft vielversprechende klinische Grundlage zur Diagnostik einer MH-Veranlagung darstellt.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ritter2006,
  author    = {Ritter, Lutz},
  title     = {Chlorocresol als Konservierungsstoff in Medikamenten : Serumspiegel und in-vitro-Effekte bei Veranlagung zur Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24446},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Bei der Malignen Hyperthermie (MH) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung mit variabler Penetranz und Expressivit{\"a}t. Es kommt zu einem {\"u}berm{\"a}ßigen Calciumeinstrom in die Skelettmuskelzelle nach Triggerexposition aufgrund einer Fehlfunktion des verantwortlichen Ryanodinrezeptors (RYR1). Bei den bekannten Triggern handelt es sich um depolarisierende Muskelrelaxantien und volatile An{\"a}sthetika wie Halothan, aber auch andere Stoffe k{\"o}nnen diese Triggerfunktion aus{\"u}ben. Das Phenolderivat Chlorocresol, ein in vielen Medikamenten gebr{\"a}uchliches Konservierungsmittel, wird als fragliche Triggersubstanz bez{\"u}glich ihres Effektes auf die Skelettmuskulatur von MHS gegen{\"u}ber MHN-Patienten im In-Vitro-Kontraktur-Test (IVCT) getestet. Zudem wurden mit der high pressure liquid chromatography (HPLC) die Serumkonzentrationen an Chlorocresol von Patienten gemessen, welche vor einer Bypassoperation eine definierte Menge eines chlorocresolhaltigen Heparinpr{\"a}parates erhalten haben. Chlorocresol zeigt im IVCT eine signifikante Differenz zwischen MHN- und MHS-Patienten. Somit ließe sich dieser Stoff auch in der Diagnostik der MH einsetzen. Die Serumwerte von Chlorocresol bei Patienten, die eine definierte Dosis an chlorocresolhaltigen Heparin erhalten haben, lagen unter der Nachweisgrenze, welche wiederum deutlich unter der im IVCT gefundenen f{\"u}r eine Muskelkontraktur erforderlichen Mindestkonzentration an Chlorocresol lag. Folglich scheint keine Gefahr f{\"u}r MH-Tr{\"a}ger, durch Gaben von {\"u}blichen Mengen an chlorocresolhaltigen Medikamenten eine MH-Krise auszul{\"o}sen.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Negele2008,
  author    = {Negele, Sabrina},
  title     = {Koffein, Halothan und Sevofluran als Triggersubstanzen in einem minimal-invasiven Test zur Maligne-Hyperthermie-Diagnostik},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-36490},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine erbliche Myopathie, die bei pr{\"a}disponierten Patienten durch Anwendung volatiler An{\"a}sthetika sowie depolarisierender Muskelrelaxanzien bei Narkosen verursacht wird. Die klinische Symptomatik umfasst einen Anstieg des endexspiratorischen Kohlendioxidpartialdrucks, metabolische Azidose und Hyperthermie. Dieser Prozess wird durch einen abnorm erh{\"o}hten Einstrom von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Zytoplasma ausgel{\"o}st, welcher durch eine Mutation im Ryanodinrezeptor der Skelettmuskulatur bedingt ist. Der Goldstandard f{\"u}r die Diagnostik einer MH-Veranlagung ist der Koffein-Halothan-In-vitro-Kontrakturtest. Eine Alternative zu diesem operativen Eingriff stellt der minimal-invasive Test dar. Untersucht wurde, ob der intramuskul{\"a}re Laktatspiegel durch eine lokale Applikation der Triggersubstanzen Halothan 6 Vol\%, Koffein 80 mM und Halothan 4 Vol\% in Abh{\"a}ngigkeit von der MH-Pr{\"a}disposition gesteigert wird. Ziel der Studie war es zu {\"u}berpr{\"u}fen, ob dies eine Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Individuen erm{\"o}glicht. Da Halothan in naher Zukunft kommerziell nicht mehr erh{\"a}ltlich sein k{\"o}nnte, wurde Sevofluran als neueres Inhalationsan{\"a}sthetikum im Tierversuch in unterschiedlichen Konzentrationen intramuskul{\"a}r appliziert um zu testen, ob sich der Laktatwert in Abh{\"a}ngigkeit von der MH-Veranlagung ver{\"a}ndert und eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Tieren erlaubt. Ziel war es, die erhobenen Daten auf eine m{\"o}gliche Dosis-Wirkungs-Beziehung zu untersuchen. In der Probandenstudie wurden bei 23 Freiwilligen (neun MHS-Patienten, sieben MHN-Patienten, sieben Kontrollpersonen) {\"u}ber Venenverweilkatheter Mikrodialysesonden mit Zuspritzschl{\"a}uchen in den M. vastus lateralis eingef{\"u}hrt. An die Spitze der Messsonden wurden nach einer {\"A}quilibrierungsphase die Triggersubstanzen Halothan 6 Vol\% (nur in der Kontrollgruppe), Halothan 4 Vol\% und Koffein 80 mM lokal als Bolus von 200 µl {\"u}ber Zuspritzschl{\"a}uche appliziert und die resultierenden intramuskul{\"a}ren Laktatver{\"a}nderungen im Dialysat photospektrometrisch gemessen. Sowohl nach Stimulation mit Koffein als auch mit Halothan 4 Vol\% zeigten sich Maximalwerte der Laktatkonzentrationen bei MHS-Patienten, die sich als signifikant h{\"o}her als die der MHN- und Kontrollgruppe erwiesen. In der Kontrollgruppe wurde eine zus{\"a}tzliche Messung mit einer Konzentration von Halothan 6 Vol\% durchgef{\"u}hrt. Bei den Messungen wurden Werte erreicht, die f{\"u}r MHS-Patienten typisch sind. Im Tiermodell wurden bei gleichem Versuchsaufbau Messsonden in den Adduktorenmuskeln der Hinterl{\"a}ufe von neun MHS- und sechs MHN-Pietrain-Schweinen platziert. Als Triggersubstanz wurde Sevofluran in den Konzentrationen 3\%, 7,5\%, 15\% und 28 Vol\% gel{\"o}st in Sojabohnen{\"o}l als Bolus von 100 µl appliziert. Die Laktat- und Pyruvatwerte sowie die Laktat-Pyruvat-Quotienten stiegen dosisabh{\"a}ngig an. Es war ein signifikanter Unterschied zwischen den Maximalwerten der MHS- und MHN-Tiere nachweisbar. Die Vitalparameter wurden in beiden Versuchen kontinuierlich {\"u}berwacht und metabolische Parameter vor und nach den Untersuchungen bestimmt. Es traten weder bei den untersuchten Probanden noch bei den Versuchstieren signifikante systemische oder lokale Nebenwirkungen auf. Wie schon vorhergehende Untersuchungen belegen diese beiden Studien, dass die intramuskul{\"a}re Stimulation mit MH-Triggersubstanzen zu einer Ver{\"a}nderung der lokalen Stoffwechselvorg{\"a}nge mit signifikantem Laktatanstieg f{\"u}hrt, welche bei MH-Pr{\"a}disponierten st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt ist als bei Gesunden. Koffein 80 mM und Halothan 4 Vol\% erm{\"o}glichen eine sehr gute Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Probanden. Eine zu hohe Konzentration an Triggersubstanz (Halothan 6 Vol\%) ruft auch in nicht-veranlagten Patienten eine lokale, MH-{\"a}hnliche Reaktion hervor. In diesem Fall kann keine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Individuen auf der Grundlage der Stoffwechselvorg{\"a}nge getroffen werden. Bei der intramuskul{\"a}ren Applikation von Sevofluran ist eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Tieren {\"u}ber die resultierende Laktatkonzentration wiederum zu erreichen, so dass Sevofluran im Rahmen des Versuchsprotokolls als Ersatz f{\"u}r Halothan geeignet ist. Es ergibt sich eine klassische Dosis-Wirkungs-Beziehung f{\"u}r diese Substanz. Die von uns erhobenen Daten zeigen, dass mittels des im Rahmen dieser Arbeit eingesetzten Untersuchungsverfahrens eine zuverl{\"a}ssige Diagnostik einer MH-Veranlagung m{\"o}glich ist. Das minimal-invasive Testverfahren k{\"o}nnte in naher Zukunft die heutige MH-Diagnostik erg{\"a}nzen.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@article{KlinglerHeiderichGirardetal.2014,
  author    = {Klingler, Werner and Heiderich, Sebastian and Girard, Thierry and Gravino, Elvira and Heffron, James J. A. and Johannsen, Stephan and Jurkat-Rott, Karin and R{\"u}ffert, Henrik and Schuster, Frank and Snoeck, Marc and Sorrentino, Vincenzo and Tegazzin, Vincenzo and Lehmann-Horn, Frank},
  title     = {Functional and genetic characterization of clinical malignant hyperthermia crises: a multi-centre study},
  series = {Orphanet Journal of Rare Diseases},
  volume    = {9},
  journal   = {Orphanet Journal of Rare Diseases},
  number    = {8},
  issn      = {1750-1172},
  doi       = {10.1186/1750-1172-9-8},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-117630},
  year      = {2014},
  abstract  = {Background: Malignant hyperthermia (MH) is a rare pharmacogenetic disorder which is characterized by life-threatening metabolic crises during general anesthesia. Classical triggering substances are volatile anesthetics and succinylcholine (SCh). The molecular basis of MH is excessive release of Ca2+ in skeletal muscle principally by a mutated ryanodine receptor type 1 (RyR1). To identify factors explaining the variable phenotypic presentation and complex pathomechanism, we analyzed proven MH events in terms of clinical course, muscle contracture, genetic factors and pharmocological triggers. Methods: In a multi-centre study including seven European MH units, patients with a history of a clinical MH episode confirmed by susceptible (MHS) or equivocal (MHE) in vitro contracture tests (IVCT) were investigated. A test result is considered to be MHE if the muscle specimens develop pathological contractures in response to only one of the two test substances, halothane or caffeine. Crises were evaluated using a clinical grading scale (CGS), results of IVCT and genetic screening. The effects of SCh and volatile anesthetics on Ca2+ release from sarcoplasmic reticulum (SR) were studied in vitro. Results: A total of 200 patients met the inclusion criteria. Two MH crises (1\%) were triggered by SCh (1 MHS, 1 MHE), 18\% by volatile anesthetics and 81\% by a combination of both. Patients were 70\% male and 50\% were younger than 12 years old. Overall, CGS was in accord with IVCT results. Crises triggered by enflurane had a significantly higher CGS compared to halothane, isoflurane and sevoflurane. Of the 200 patients, 103 carried RyR1 variants, of which 14 were novel. CGS varied depending on the location of the mutation within the RyR1 gene. In contrast to volatile anesthetics, SCh did not evoke Ca2+ release from isolated rat SR vesicles. Conclusions: An MH event could depend on patient-related risk factors such as male gender, young age and causative RyR1 mutations as well as on the use of drugs lowering the threshold of myoplasmic Ca2+ release. SCh might act as an accelerant by promoting unspecific Ca2+ influx via the sarcolemma and indirect RyR1 activation. Most MH crises develop in response to the combined administration of SCh and volatile anesthetics.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hossfeld2005,
  author    = {Hoßfeld, Andrea},
  title     = {Mutationsscreening im Ryanodinrezeptor 1 bei Patienten mit maligner Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16545},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden aus den Testzentren W{\"u}rzburg und Wien DNA-Proben von Patienten, die im Laufe einer An{\"a}sthesie eine maligne Hyperthermie (MH) entwickelt hatten, und deren Angeh{\"o}rigen auf MH-verursachende Mutationen im Gen f{\"u}r den Ryanodinrezeptor 1 (RYR 1) untersucht. Es wurde dabei eine Hotspotregion des RYR 1 ausgew{\"a}hlt, f{\"u}r die bereits im Vorfeld mehrere Mutationen bekannt waren. Das Screening wurde mit Hilfe der Methode single-stranded conformation polymorphism (SSCP) durchgef{\"u}hrt. Eine dem abweichenden Laufverhalten eventuell zugrunde-liegende Mutation wurde anschließend durch die automatische Sequenzierung identifiziert. Unter 190 Patienten aus 126 Familien konnte in 18 F{\"a}llen eine Mutation gefunden werden. Das entspricht einer Detektionsrate von 14,29\%. Insgesamt traten 10 verschiedene Mutationen auf, von denen eine (G6377A) vorher noch nicht beschrieben war. Die Mutationsh{\"a}ufigkeiten unterschieden sich zum Teil erheblich innerhalb der beiden untersuchten Populationen und im Vergleich zu Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen. Alle Indexpatienten und viele Angeh{\"o}rige hatten sich bereits einem in-vitro-Kontrakturtest (IVCT) zur Diagnostik der MH unterzogen. So konnten die Ergebnisse des IVCT mit denen der genetischen Untersuchung verglichen werden. Es fand sich eine gute {\"U}bereinstimmung, die die Zuverl{\"a}ssigkeit des IVCT st{\"u}tzt. Begleitend zur Screeninguntersuchung wurden die Methoden SSCP und automatische Sequenzierung hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit im Screening großer Patientenkollektive bewertet. Bei vergleichbarer Sicherheit ist mit dem SSCP in k{\"u}rzerer Zeit bei geringerem Kostenaufwand eine gr{\"o}ßere Anzahl an Patientenproben auswertbar. Der Stellenwert der genetischen Diagnostik bei der MH wurde als ideale Methode zur Identifikation betroffener Familienmitglieder in MH-Familien mit bekannter Mutation best{\"a}tigt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hager2005,
  author    = {Hager, Martin},
  title     = {Ein metabolischer Test zur Diagnose einer maligne-Hyperthermie-Veranlagung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13483},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die maligne Hyperthermie (MH) ist eine akute, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei disponierten Patienten durch Exposition mit volatilen An{\"a}sthetika und depolarisierenden Muskelrelaxantien ausgel{\"o}st wird. Sie zeigt sich in einer unkontrollierten Stoffwechselsteigerung mit Laktatazidose und Kohlendioxidanstieg. Der bisherige Goldstandard der MH-Diagnostik ist der In-vitro Kontrakturtest (IVCT), dessen Nachteile allerdings in seiner Invasivit{\"a}t und der damit verbundenen Belastung f{\"u}r den Patienten, seinem finanziellen und zeitlichen Aufwand, sowie der schlechten Standardisierbarkeit liegen. Ein weniger invasives und aufwendiges Verfahren ist somit ein vordringlicher Gegenstand an{\"a}sthesiologischer Forschung. Wir nahmen an, dass die lokale, intramuskul{\"a}re Applikation von Halothan und Koffein bei MH-Veranlagten einen signifikant st{\"a}rkeren lokalen Anstieg der Laktat- und Kohlendioxidkonzentration ausl{\"o}st als bei MH nicht veranlagten Probanden, ohne dass dieser Anstieg mit systemischen Nebenwirkungen einhergeht. Mit diesem minimal-invasiven Verfahren sollte die Diagnose einer MH-Veranlagung m{\"o}glich sein. Mit Genehmigung der {\"o}rtlichen Ethikkommission wurden bei 22 MH veranlagten Probanden (MHS [MH-suseptible]), 24 MH nicht veranlagten Probanden (MHN [MH-nonsusceptible]) und 7 Kontrollprobanden ohne pers{\"o}nliche oder famili{\"a}re MH-Vorgeschichte drei modifizierte Mikrodialyse (MD) -Sonden und eine CO2-Partialdruckmesssonde im M. rectus femoris des Oberschenkels platziert. Nach {\"A}quilibrierung wurde an die Spitze der ersten MD-Sonde 250 µl 80 mM Koffein injiziert. Die zweite doppell{\"a}ufige MD-Sonde wurde mit 300 µl Halothan 10 Vol\% gel{\"o}st in Sojabohnen{\"o}l perfundiert. Die dritte MD-Sonde diente zur Kontrollmessung. Im Dialysat wurde jeweils Laktat photospektrometrisch bestimmt. An die Spitze der CO2-Partialdruckmesssonde wurde 500 µl 80 mM Koffein appliziert und der CO2-Partialdruck fortlaufend gemessen. Systemische h{\"a}modynamische und metabolische Parameter sowie das Schmerzempfinden des Probanden (mittels visueller Analogskala) wurden kontinuierlich gemessen. Bei gleichen Ausgangswerten f{\"u}hrte die lokale, intramuskul{\"a}re Applikation von Koffein bzw. Halothan bei MHS-Probanden zu einem signifikant st{\"a}rkeren Laktatanstieg im Vergleich zu MHN- und Kontrollprobanden. Die Messungen der intraindividuellen Kontrollsonde unterschieden sich nicht signifikant innerhalb der drei Gruppen. Die CO2-Partialdruckmessung ergab, dass sich bei gleichen Ausgangswerten der Partialdruckanstieg nach lokaler Applikation von Koffein bei den MHS-Probanden signifikant vom Anstieg bei den MHN- und Kontrollprobanden unterschied. Als Zeichen der abgelaufenen Stoffwechselreaktion waren das Serum-Myoglobin, die Serum-Kreatinkinase und das Schmerzgef{\"u}hl bei den MHS-Probanden signifikant h{\"o}her als bei MHN- und Kontrollprobanden. Systemische h{\"a}modynamische und metabolische Parameter blieben bei allen drei Probandengruppen im Normbereich. Somit konnte gezeigt werden, dass die lokale, intramuskul{\"a}re Stimulation mit Koffein und Halothan nur bei MH-Veranlagten die lokale Laktat- und Kohlendioxidkonzentration signifikant erh{\"o}ht, ohne dass dies mit systemischen Nebenwirkungen einhergeht. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen erstmals, dass ein minimal-invasives Verfahren in Form eines metabolischen Provokationstests zur Diagnose einer maligne-Hyperthermie-Veranlagung m{\"o}glich ist.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Guenzel2002,
  author    = {G{\"u}nzel, Jane},
  title     = {Methodische Untersuchung zur Mikrodialyse von Laktat aus dem Skelettmuskel der Ratte - eine Studie im Rahmen der Entwicklung einer minimal-invasiven Diagnostik zur Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5796},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die sich klinisch unter Allgemeinnarkose mit einem erh{\"o}hten Metabolismus, Azidose, Muskelrigidit{\"a}t und Hyperthermie manifestiert. Als Pathogenese wird eine Dysregulation der intrazellul{\"a}ren Kalziumhom{\"o}ostase angenommen. Ihre Pr{\"a}valenz in der Bev{\"o}lkerung wird auf 1:10'000 bis 1:20'000 gesch{\"a}tzt, ihre Mortalit{\"a}tsrate betr{\"a}gt 5-10 \%. Gegenw{\"a}rtig stellt der in vitro-Kontrakturtest mit Halothan und Koffein die einzige M{\"o}glichkeit zur pr{\"a}symptomatischen Diagnose der MH dar. Vorliegender Arbeit liegt die These zugrunde, daß mithilfe von durch MD-Sonden applizierten Substanzen eine lokale MH-Reaktion im Skelettmuskel ausgel{\"o}st und deren Eintreten anhand einer Analyse des Laktatwerts diagnostiziert werden kann. Die bislang f{\"u}r die Koffeinstimulation entwickelte Methode wurde modifiziert, um eine Akzeleration der Versuchsdauer bei maximaler Stimulation der Laktatproduktion durch Koffein zu erreichen. Es wurden 43 Ratten der Gattung Sprague-Dewley pr{\"a}pariert und unter Verwendung verschiedener Flussraten unilateral mit Koffein stimuliert, kontralateral nur mit Ringerl{\"o}sung perfundiert und die daraus resultierenden Laktatwerte im Dialysat gemessen. Mithilfe einer Injektion von 100 bzw. 200 µl 80 mmolaren Koffeins vor Implantation der Sonden kann ein signifikanter Unterschied zwischen Kontroll- und Reaktionsseite bereits nach 30 min induziert werden. Eine Versuchsreihe an MH-unempfindlichen Schweinen best{\"a}tigt die Verwendbarkeit der Methode in vivo. Best{\"a}tigt sich die These, daß sich mithilfe der Mikrodialyse eine lokale MH-Reaktion ausl{\"o}sen l{\"a}ßt, w{\"a}re damit m{\"o}glicherweise ein vielversprechendes Testverfahren in Hinblick auf ein MH-Screening gefunden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gardill2008,
  author    = {Gardill, Annegret},
  title     = {Intramuskul{\"a}re Messung des Kohlendioxidpartialdruckes zur Diagnose einer Disposition zur Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38980},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie ist eine latente Myopathie, deren Anlagetr{\"a}ger im t{\"a}glichen Leben nicht ohne weiteres zu identifizieren sind. Ger{\"a}t eine zur MH-veranlagte Person jedoch in Kontakt mit einer der Triggersubstanzen (volatile Inhalationsan{\"a}sthetika und depolarisierende Muskelrelaxantien), so kommt es durch den vererbten Defekt im Ryanodin-Rezeptor zu einem Hypermetabolismus der Skelettmuskulatur, verbunden mit Laktatazidose, Kohlendioxidanstieg und Temperaturerh{\"o}hung. Der derzeitige Goldstandard der MH-Diagnostik, der In-vitro Kontrakturtest, erfordert eine invasive Muskelbiopsie vom Patienten sowie zeit- und kostenintensive Laboruntersuchungen. Die nicht-invasive molekulargenetische Diagnostik f{\"u}hrt nur bei einem Teil der Patienten zur endg{\"u}ltigen Diagnose, da nur bei ungef{\"a}hr 40 \% aller MH-Familien eine der untersuchten Mutationen gefunden wird. Um ein minimal-invasives Testverfahren zu entwickeln, das auf alle Patienten anwendbar ist, wurde in dieser Arbeit untersucht, ob die intramuskul{\"a}re Bestimmung der CO2-Partialdruck{\"a}nderung nach lokaler Applikation der Triggersubstanz Halothan zu einem Unterschied zwischen MH-Veranlagten und nicht MH-Veranlagten f{\"u}hrt. Des Weiteren sollte {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob die intramuskul{\"a}re Injektion der Triggersubstanz Sevofluran ebenfalls eine messbare Stoffwechselver{\"a}nderung hervorruft, die zu einer Unterscheidung zwischen den Gruppen f{\"u}hrt. Zur Untersuchung der Reaktion auf Halothan wurden bei 16 freiwilligen Probanden (8 MHS, 8 MHN) je zwei Messeinrichtungen, bestehend aus einem Zuspritzkatheter und einer CO2-Messsonde, im M. vastus lateralis platziert. Nach Applikation von 200 microl Halothan 5 Vol\% bzw. 6 Vol\% wurden die CO2-Ver{\"a}nderungen f{\"u}r 30 Minuten aufgezeichnet. Zur Detektion etwaiger lokaler oder systemischer Nebenwirkungen erfolgte die Registrierung der Vitalfunktionen sowie bestimmter metabolischer Parameter. Die Untersuchung der Reaktion auf Sevofluran erfolgte an 16 Pietrain-Schweinen (8 MHS, 6 MHN) nach gleicher Methode. Appliziert wurden je 100 microl Sevofluran 2,5 Vol\%, 5 Vol\%, 7,5 Vol\% und 15 Vol\% sowie ein Sevofluran-Dantrolen Gemisch. Auch hier wurden systemische und metabolische Parameter bestimmt. Sowohl Halothan als auch Sevofluran f{\"u}hrten zu einer lokal gesteigerten messbaren CO2-Produktion. Dabei ergaben sich f{\"u}r beide Substanzen signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sowohl f{\"u}r den jeweils bestimmten maximalen CO2-Partialdruck als auch f{\"u}r den berechneten maximalen pCO2-Anstieg. Die Reaktion auf das Sevofluran-Dantrolen Gemisch zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Ausgepr{\"a}gte systemische oder lokale Nebenwirkungen wurden in keiner der beiden Versuchsreihen beobachtet. Wie auch schon in anderen Studien konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die intramuskul{\"a}re Applikation von Triggersubstanzen zu einem lokal gesteigerten Stoffwechsel f{\"u}hrt, der sich anhand einer lokalen CO2-Messung verifizieren l{\"a}sst. Die gemessene Stoffwechselsteigerung ist dabei abh{\"a}ngig von der Art der applizierten Triggersubstanz, ihrer Konzentration sowie dem verwendeten Applikationsverfahren. Bei MH-Veranlagten erfolgt die Steigerung des Stoffwechsels sowohl schneller als auch ausgepr{\"a}gter, was eine Unterscheidung zwischen ihnen und nicht MH-Veranlagten erlaubt. Das vorgestellte metabolische Messverfahren nach Applikation von Halothan oder Sevofluran ist somit ein Erfolg versprechender Ansatz zur minimal-invasiven Diagnostik einer Veranlagung zur Malignen Hyperthermie.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}