@phdthesis{Weniger2007, author = {Weniger, Markus}, title = {Genome Expression Pathway Analysis Tool - Analyse und Visualisierung von Microarray Genexpressionsdaten unter genomischen, proteomischen und metabolischen Gesichtspunkten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25392}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die Messung der Genexpression ist f{\"u}r viele Bereiche der Biologie und Medizin wichtig geworden und unterst{\"u}tzt Studien {\"u}ber Behandlung, Krankheiten und Entwicklungsstadien. Microarrays k{\"o}nnen verwendet werden, um die Expression von tausenden mRNA-Molek{\"u}len gleichzeitig zu messen und erm{\"o}glichen so einen Einblick und einen Vergleich der verschiedenen zellul{\"a}ren Bedingungen. Die Daten, die durch Microarray-Experimente gewonnen werden, sind hochdimensional und verrauscht, eine Interpretation der Daten ist deswegen nicht einfach. Obwohl Programme f{\"u}r die statistische Auswertung von Microarraydaten existieren, fehlt vielen eine Integration der Analyseergebnisse mit einer automatischen Interpretationsm{\"o}glichkeit. In dieser Arbeit wurde GEPAT, Genome Expression Pathway Analysis Tool, entwickelt, das eine Analyse der Genexpression unter dem Gesichtspunkten der Genomik, Proteomik und Metabolik erm{\"o}glicht. GEPAT integriert statistische Methoden zum Datenimport und -analyse mit biologischer Interpretation f{\"u}r Genmengen oder einzelne Gene, die auf dem Microarray gemessen werden. Verschiedene Typen von Oligonukleotid- und cDNAMicroarrays k{\"o}nnen importiert werden, unterschiedliche Normalisierungsmethoden k{\"o}nnen auf diese Daten angewandt werden, anschließend wird eine Datenannotation durchgef{\"u}hrt. Nach dem Import k{\"o}nnen mit GEPAT verschiedene statische Datenanalysemethoden wie hierarchisches, k-means und PCA-Clustern, ein auf einem linearen Modell basierender t-Test, oder ein Vergleich chromosomaler Profile durchgef{\"u}hrt werden. Die Ergebnisse der Analysen k{\"o}nnen auf H{\"a}ufungen biologischer Begriffe und Vorkommen in Stoffwechselwegen oder Interaktionsnetzwerken untersucht werden. Verschiedene biologische Datenbanken wurden integriert, um zu jeder Gensonde auf dem Array Informationen zur Verf{\"u}gung stellen zu k{\"o}nnen. GEPAT bietet keinen linearen Arbeitsablauf, sondern erlaubt die Benutzung von beliebigen Teilmengen von Genen oder biologischen Proben als Startpunkt einer neuen Analyse oder Interpretation. Dabei verl{\"a}sst es sich auf bew{\"a}hrte Datenanalyse-Pakete, bietet einen modularen Ansatz zur einfachen Erweiterung und kann auf einem verteilten Computernetzwerk installiert werden, um eine große Zahl an Benutzern zu unterst{\"u}tzen. Es ist unter der LGPL Open-Source Lizenz frei verf{\"u}gbar und kann unter http://gepat.sourceforge.net heruntergeladen werden.}, subject = {Microarray}, language = {de} } @phdthesis{Wagner2008, author = {Wagner, Silvia}, title = {Identifizierung von Biomarkern mittels LC-MS-basiertem Metabonomics - Merkapturs{\"a}uren als Indikatoren f{\"u}r die Bildung toxischer Intermediate}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35760}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Metabonomics bildet das Ende der Omics-Kaskade und stellt eine top-down-Strategie zur Erfassung und Interpretation des Metaboloms, d. h. der Gesamtheit aller niedermolekularen Metaboliten in einem intakten Organismus, dar. Ziel der Technik ist es, mittels geeigneter ungerichteter Screeningverfahren in nicht-invasiv zu gewinnenden biologischen Proben wie Urin oder Blut charakteristische Metabolitenprofile zu bestimmen. Im Kontext des Metabonomics wurde in Anlehnung an den Geno- bzw. Ph{\"a}notyp hierf{\"u}r der Begriff „Metabotyp" gepr{\"a}gt. Durch biostatistische Methoden, die auf Mustererkennung (pattern recognition) basieren, k{\"o}nnen Signaturen gegen{\"u}bergestellt und auf diesem Weg gruppenspezifische Metaboliten, d. h. Biomarker bzw. Metabolitenmuster, extrahiert werden. Metabonomics kann folglich als Fusion klassischer bioanalytischer und biostatistischer Verfahren aufgefasst werden. Seit der Einf{\"u}hrung im Jahr 1999 hat sich das Konzept des Metabonomics in mehrere Richtungen weiterentwickelt. So gab es Bestrebungen, die Technik, die urspr{\"u}nglich zur Pr{\"a}diktion von toxischen Effekten bei der Arzneistoffentwicklung etabliert wurde, auf Fragestellungen zu {\"u}bertragen, die den Menschen im Mittelpunkt haben. Neben pr{\"a}klinischen Anwendungen verfolgt man mit Metabonomics zunehmend das Ziel, einer personalisierten Medizin und Ern{\"a}hrung einen Schritt n{\"a}her zu kommen. Da sich die urspr{\"u}nglich eingesetzte NMR-Technik als zu unempfindlich und die resultierenden Metabolitenprofile als zu anf{\"a}llig gegen{\"u}ber biologischen und analytischen Einflussgr{\"o}ßen (Confoundern) erwiesen haben, wurde parallel auf sensitivere Verfahren wie die Massenspektrometrie gesetzt. Insbesondere die Kopplung mit der Hochdruckfl{\"u}ssigchromatographie erwies sich hierbei f{\"u}r das Metabolitenscreening als geeignet. Schnell wurde allerdings klar, dass aus den klassischen full scan/TOF-Methoden Datens{\"a}tze resultierten, die h{\"a}ufig zu komplex waren, um mit nachgeschalteten chemometrischen Verfahren die „Spreu vom Weizen trennen" zu k{\"o}nnen. Da sich Metabolitendatenbanken bisher noch im Aufbau befinden, ist die Identifizierung der Marker mit zus{\"a}tzlichen Schwierigkeiten verbunden und bedarf aufw{\"a}ndiger analytischer Verfahren. Eine Strategie stellt daher die Beschr{\"a}nkung auf ein Metabolitensubset dar. Indem man sich auf Metabolitenklassen fokussiert, die einen Bezug zum untersuchten Mechanismus haben, k{\"o}nnen die Erfolgsaussichten bei der Identifizierung charakteristischer Biomarker deutlich erh{\"o}ht werden. Aufgrund zahlreicher exogener und endogener Faktoren (Arzneistoffe, Industriechemikalien, Nahrungsbestandteile, Tabakrauchbestandteile, Produkte der Lipidperoxidation etc.) ist der menschliche Organismus stets einer Vielzahl an elektrophilen Verbindungen ausgesetzt. Oxidative Sch{\"a}digungen an Strukturen wie der DNA, Proteinen und Lipiden werden mit einer Reihe von Krankheitsbildern in Zusammenhang gebracht, darunter Parkinson, Alzheimer, Krebs und Volkskrankheiten wie Arteriosklerose, Allergien und koronare Herzerkrankungen. Mit dem Glutathionsystem verf{\"u}gt der K{\"o}rper {\"u}ber einen wirksamen Detoxifizierungsmechanismus. Das Tripeptid Glutathion reagiert als Nukleophil mit den exogen oder endogen gebildeten elektrophilen Intermediaten. Endprodukte sind Merkapturs{\"a}uren (N-Acetyl-L-Cystein-Addukte) bzw. deren Sulfoxide, die in erster Linie mit dem Urin ausgeschieden werden. Folglich besteht zwischen diesen Merkapturs{\"a}urederivaten und der elektrophilen Belastung eines Organismus ein direkter Zusammenhang. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der Arbeit, einen nicht-invasiven Metabonomicsansatz zur Anwendung am Menschen zu entwickeln. Durch die Fokussierung des Metabolitenscreenings auf die Effekt-, Dosis- und Suszeptibilit{\"a}tsmarkerklasse der Merkapturs{\"a}uren sollten hierbei die Erfolgsaussichten im Hinblick auf die Identifizierung potentieller Biomarker f{\"u}r diverse toxikologische sowie medizinische Endpunkte erh{\"o}ht werden.}, subject = {Metabolom}, language = {de} } @phdthesis{Ziegler2022, author = {Ziegler, Katrin}, title = {Implementierung von verbesserten Landoberfl{\"a}chenparametern und -prozessen in das hochaufgel{\"o}ste Klimamodell REMO}, doi = {10.25972/OPUS-26128}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-261285}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Das Ziel dieser Arbeit war neue Eingangsdaten f{\"u}r die Landoberfl{\"a}chenbeschreibung des regionalen Klimamodells REMO zu finden und ins Modell zu integrieren, um die Vorhersagequalit{\"a}t des Modells zu verbessern. Die neuen Daten wurden so in das Modell eingebaut, dass die bisherigen Daten weiterhin als Option verf{\"u}gbar sind. Dadurch kann {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob und in welchem Umfang sich die von jedem Klimamodell ben{\"o}tigten Rahmendaten auf Modellergebnisse auswirken. Im Zuge der Arbeit wurden viele unterschiedliche Daten und Methoden zur Generierung neuer Parameter miteinander verglichen, denn neben dem Ersetzen der konstanten Eingangswerte f{\"u}r verschiedene Oberfl{\"a}chenparameter und den damit verbundenen {\"A}nderungen wurden als zus{\"a}tzliche Verbesserung auch Ver{\"a}nderungen an der Parametrisierung des Bodens speziell in Hinblick auf die Bodentemperaturen in REMO vorgenommen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die durch die verschiedenen {\"A}nderungen ausgel{\"o}sten Auswirkungen f{\"u}r das CORDEX-Gebiet EUR-44 mit einer Aufl{\"o}sung von ca. 50km und f{\"u}r das in dem darin eingebetteten neu definierten Deutschlandgebiet GER-11 mit einer Aufl{\"o}sung von ca. 12km getestet sowie alle {\"A}nderungen anhand von verschiedenen Beobachtungsdatens{\"a}tzen validiert. Die vorgenommenen Arbeiten gliederten sich in drei Hauptteile. Der erste Teil bestand in dem vom eigentlichen Klimamodell unabh{\"a}ngigen Vergleich der verschiedenen Eingangsdaten auf unterschiedlichen Aufl{\"o}sungen und deren Performanz in allen Teilen der Erde, wobei ein besonderer Fokus auf der Qualit{\"a}t in den sp{\"a}teren Modellgebieten lag. Unter Ber{\"u}cksichtigung der Faktoren, wie einer globalen Verf{\"u}gbarkeit der Daten, einer verbesserten r{\"a}umlichen Aufl{\"o}sung und einer kostenlosen Nutzung der Daten sowie verschiedener Validationsergebnissen von anderen Studien, wurden in dieser Arbeit vier neue Topographiedatens{\"a}tze (SRTM, ALOS, TANDEM und ASTER) und drei neue Bodendatens{\"a}tze (FAOn, Soilgrid und HWSD) f{\"u}r die Verwendung im Pr{\"a}prozess von REMO aufbereitet und miteinander sowie mit den bisher in REMO verwendeten Daten verglichen. Auf Grundlage dieser Vergleichsstudien schieden bei den Topographiedaten die verwendeten Datensatz-Versionen von SRTM, ALOS und TANDEM f{\"u}r die in dieser Arbeit durchgef{\"u}hrten REMO-L{\"a}ufe aus. Bei den neuen Bodendatens{\"a}tzen wurde ausgenutzt, dass diese verschiedenen Bodeneigenschaften f{\"u}r unterschiedliche Tiefen als Karten zur Verf{\"u}gung stellen. In REMO wurden bisher alle ben{\"o}tigten Bodenparameter abh{\"a}ngig von f{\"u}nf verschiedenen Bodentexturklassen und einer zus{\"a}tzlichen Torfklasse ausgewiesen und als konstant {\"u}ber die gesamte Modellbodens{\"a}ule (bis ca. 10m) angenommen. Im zweiten Teil wurden auf Basis der im ersten Teil ausgew{\"a}hlten neuen Datens{\"a}tze und den neu verf{\"u}gbaren Bodenvariablen verschiedene Sensitivit{\"a}tsstudien {\"u}ber das Beispieljahr 2000 durchgef{\"u}hrt. Dabei wurden verschiedene neue Parametrisierungen f{\"u}r die bisher aus der Textur abgeleiteten Bodenvariablen und die Parametrisierung von weiteren hydrologischen und thermalen Bodeneigenschaften verglichen. Ferner wurde aufgrund der neuen nicht {\"u}ber die Tiefe konstanten Bodeneigenschaften eine neue numerische Methode zur Berechnung der Bodentemperaturen der f{\"u}nf Schichten in REMO getestet, welche wiederum andere Anpassungen erforderte. Der Test und die Auswahl der verschiedenen Datensatz- und Parametrisierungsversionen auf die Modellperformanz wurde in drei Experimentpl{\"a}ne unterteilt. Im ersten Plan wurden die Auswirkungen der ausgew{\"a}hlten Topographie- und Bodendatens{\"a}tze {\"u}berpr{\"u}ft. Der zweite Plan behandelte die Unterschiede der verschiedenen Parametrisierungsarten der Bodenvariablen hinsichtlich der verwendeten Variablen zur Berechnung der Bodeneigenschaften, der {\"u}ber die Tiefe variablen oder konstanten Eigenschaften und der verwendeten Berechnungsmethode der Bodentemperatur{\"a}nderungen. Durch die Erkenntnisse aus diesen beiden Experimentpl{\"a}nen, die f{\"u}r beide Untersuchungsgebiete durchgef{\"u}hrt wurden, ergaben sich im dritten Plan weitere Parametrisierungs{\"a}nderungen. Alle {\"A}nderungen dieses dritten Experimentplans wurden sukzessiv getestet, sodass der paarweise Vergleich von zwei aufeinanderfolgenden Modelll{\"a}ufen die Auswirkungen der Neuerung im jeweils zweiten Lauf widerspiegelt. Der letzte Teil der Arbeit bestand aus der Analyse von f{\"u}nf l{\"a}ngeren Modelll{\"a}ufen (2000-2018), die zur {\"U}berpr{\"u}fung der Ergebnisse aus den Sensitivit{\"a}tsstudien sowie zur Einsch{\"a}tzung der Performanz in weiteren teilweise extremen atmosph{\"a}rischen Bedingungen durchgef{\"u}hrt wurden. Hierf{\"u}r wurden die bisherige Modellversion von REMO (id01) f{\"u}r die beiden Untersuchungsgebiete EUR-44 und GER-11 als Referenzl{\"a}ufe, zwei aufgrund der Vergleichsergebnisse von Experimentplan 3 selektierte Modellversionen (id06 und id15a f{\"u}r GER-11) sowie die finale Version (id18a f{\"u}r GER-11), die alle vorgenommenen {\"A}nderungen dieser Arbeit enth{\"a}lt, ausgew{\"a}hlt. Es stellte sich heraus, dass sowohl die neuen Topographiedaten als auch die neuen Bodendaten große Differenzen zu den bisherigen Daten in REMO haben. Zudem {\"a}nderten sich die von diesen konstanten Eingangsdaten abgeleiteten Hilfsvariablen je nach verwendeter Parametrisierung sehr deutlich. Dies war besonders gut anhand der Bodenparameter zu erkennen. Sowohl die r{\"a}umliche Verteilung als auch der Wertebereich der verschiedenen Modellversionen unterschieden sich stark. Eine Einsch{\"a}tzung der Qualit{\"a}t der resultierenden Parameter wurde jedoch dadurch erschwert, dass auch die verschiedenen zur Validierung herangezogenen Bodendatens{\"a}tze f{\"u}r diese Parameter deutlich voneinander abweichen. Die finale Modellversion id18a {\"a}hnelte trotz der umfassenden {\"A}nderungen in den meisten Variablen den Ergebnissen der bisherigen REMO-Version. Je nach zeitlicher und r{\"a}umlicher Aggregation sowie unterschiedlichen Regionen und Jahreszeiten wurden leichte Verbesserungen, aber auch leichte Verschlechterungen im Vergleich zu den klimatologischen Validationsdaten festgestellt. Gr{\"o}ßere Ver{\"a}nderungen im Vergleich zur bisherigen Modellversion konnten in den tieferen Bodenschichten aufgezeigt werden, welche allerdings aufgrund von fehlenden Validationsdaten nicht beurteilt werden konnten. F{\"u}r alle 2m-Temperaturen konnte eine tendenzielle leichte Erw{\"a}rmung im Vergleich zum bisherigen Modelllauf beobachtet werden, was sich einerseits negativ auf die ohnehin durchschnittlich zu hohe Minimumtemperatur, aber andererseits positiv auf die bisher zu niedrige Maximumtemperatur des Modells in den betrachteten Gebieten auswirkte. Im Niederschlagssignal und in den 10m-Windvariablen konnten keine signifikanten {\"A}nderungen nachgewiesen werden, obwohl die neue Topographie an manchen Stellen im Modellgebiet deutlich von der bisherigen abweicht. Des Weiteren variierte das Ranking der verschiedenen Modellversionen jeweils nach dem angewendeten Qualit{\"a}tsindex. Um diese Ergebnisse besser einordnen zu k{\"o}nnen, muss ber{\"u}cksichtigt werden, dass die neuen Daten f{\"u}r Modellgebiete mit 50 bzw. 12km r{\"a}umlicher Aufl{\"o}sung und der damit verbundenen hydrostatischen Modellversion getestet wurden. Zudem sind vor allem in Fall der Topographie die bisher enthaltenen GTOPO-Daten (1km Aufl{\"o}sung) f{\"u}r die Aggregation auf diese gr{\"o}bere Modellaufl{\"o}sung geeignet. Die bisherigen Bodendaten stoßen jedoch mit 50km Aufl{\"o}sung bereits an ihre Grenzen. Zus{\"a}tzlich ist zu beachten, dass nicht nur die Mittelwerte dieser Daten, sondern auch deren Subgrid-Variabilit{\"a}t als Variablen im Modell f{\"u}r verschiedene Parametrisierungen verwendet werden. Daher ist es essentiell, dass die Eingangsdaten eine deutlich h{\"o}here Aufl{\"o}sung bereitstellen als die zur Modellierung definierte Aufl{\"o}sung. F{\"u}r lokale Klimasimulationen mit Aufl{\"o}sungen im niedrigen Kilometerbereich spielen auch die Vertikalbewegungen (nicht-hydrostatische Modellversion) eine wichtige Rolle, die stark von der Topographie sowie deren horizontaler und vertikaler {\"A}nderungsrate beeinflusst werden, was die in dieser Arbeit eingebauten wesentlich h{\"o}her aufgel{\"o}sten Daten f{\"u}r die zuk{\"u}nftige Weiterentwicklung von REMO wertvoll machen kann.}, subject = {Klimamodell}, language = {de} }