@phdthesis{Schubert2006,
  author    = {Schubert, Katrin},
  title     = {31-P-Magnetresonanztomographie der menschlichen Leber},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19613},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die 31-P-Magnetresonanz-Spektroskopie (31-P-MRS) ist eine nicht-invasive Methode, welche einen direkten Einblick in den Phospholipid-Haushalt der menschlichen Leber erlaubt. Mit der 31-P-MR-Spektroskopie wurden Spektren von 10 Patienten mit Leberzirrhose sowie von 13 gesunden Probanden in Kombination mit dem Lokalisationsverfahren 3D-CSI und dem Nachbearbeitungsprogramm SLOOP (Spectral Localization with Optimal Pointspread Funktion) gewonnen. Die Ergebnisse dieser Studie ergaben signifikante Unterschiede in den Absolutkonzentrationen der Phospholipide zwischen Patienten mit Leberzirrhose und lebergesunden Probanden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stueber2012,
  author    = {St{\"u}ber, Tanja Nadine},
  title     = {Auswirkungen verschiedener Volumensubstitutionsl{\"o}sungen auf die Integrit{\"a}t der Leber in der CLP-induzierten Sepsis der Ratte},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77938},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Es handelt sich um eine experimentelle Arbeit zur Untersuchung der Auswirkungen verschiedener Volumensubstitutionsl{\"o}sungen auf die Integrit{\"a}t der Leber in der CLP-induzierten Sepsis der Ratte. 40 Ratten wurden in 5 Grp. eingeteilt, an{\"a}sthesiert und median laparotomiert. W{\"a}hrend das Coecum der Sham-Tiere im urspr{\"u}nglichen Zustand verblieb, erhielten alle anderen Tiere eine CLP. Die Tiere wurden im Anschluss entpsprechend ihrer Gruppe entweder nur mit dem Grundbedarf an NaCl (Sham) oder mit dem Grundbedarf an NaCl und dem jeweiligen Substitutionsmittel NaCl , SteroIso, Gelafundin, 6\%HES 130/0,4 infundiert. Der Versuch lief {\"u}ber 24 h. Danach wurde die Tiere rean{\"a}sthesiert, laparotomiert und eine in-vivo-Mikroskopie der Leber durchgef{\"u}hrt. Im Anschluss wurden sowohl h{\"a}modynamische Werte, Serumparameter und Zytokinwerte als auch histopathologische Daten ermittelt.},
  subject      = {Volumensubstitution},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Muenker2014,
  author    = {M{\"u}nker, Claudia},
  title     = {Einfluss der TRIB3 Expression auf die Insulinsensitivit{\"a}t von HepG2 Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-112065},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Epidemiologische Studien sagen einen starken Anstieg der Pr{\"a}valenz des Diabetes mellitus voraus. Da der Diabetes mellitus Typ 2 mit einem Anteil von 90-95\% die weitaus h{\"a}ufigste Entit{\"a}t dieser Erkrankungsgruppe darstellt, ist es von entscheidender Bedeutung, die molekularen Mechanismen zu erforschen, die zu diesem Krankheitsbild beitragen. Die Insulinresistenz stellt ein sehr fr{\"u}hes Ereignis in der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 dar und kann nachgewiesen werden, lange bevor das Krankheitsbild in Erscheinung tritt. Tribbles Pseudokinase 3 (TRIB3) steht in der Diskussion eine Insulinresistenz zu erzeugten. Es soll durch direkte Protein-Protein-Interaktion den intrazellul{\"a}ren Insulinsignalweg blockieren, indem es die Phosphorylierung des Schl{\"u}sselpro-teins AKT verhindert. Da die Rolle von TRIB3 bei der Entstehung einer Insulinresistenz allerdings kontrovers diskutiert wird, sollte in der vorliegenden Arbeit die Bedeutung des TRIB3 Expressionsniveaus bez{\"u}glich einer hepatischen Insulinresistenz besser charakterisiert werden. In der Leber diabetischer M{\"a}use und insulinresistenter Menschen wurde eine TRIB3 {\"U}berexpression bis auf das 10-fache gegen{\"u}ber den Kontrollen nachgewiesen. Aus diesem Grund wurde zun{\"a}chst untersucht, ob eine isolierte TRIB3 {\"U}berexpression in unserem Zellmodell eine Insulinresistenz schaffen kann. Hierf{\"u}r wurden die HepG2 Zellen mit einem TRIB3 Plasmid chemisch transfiziert und anschließend mit Insulin stimuliert. Es konnte gezeigt werden, dass eine selektive {\"U}berexpression von TRIB3 zu einer verminderten Phosphorylierung von AKT und damit zu einer Insulinresistenz f{\"u}hrt. Im Umkehrschluss sollte anschließend untersucht werden, ob ein Knockdown von TRIB3 die Insulinsensibilit{\"a}t weiter verbessern kann. Hierf{\"u}r wurde TRIB3-siRNA mittels Elektroporation in die HepG2 Zellen transfiziert und diese im Anschluss mit Insulin stimuliert. Es zeigte sich, dass ein TRIB3 Knockdown keinen Einfluss auf die Phosphorylierung von AKT nach Insulinstimulation hat und die Insulinempfindlichkeit von insulinsensiblen Zellen demnach nicht weiter steigern kann. Da die intrazellul{\"a}ren Mechanismen in einer insulinresistenten Stoffwechsellage jedoch auf andere Weise reguliert werden, ist dieses Ergebnis klar von einer diabetischen Stoffwechsellage abzugrenzen. Um diese zu simulieren, wurde ein neues Zellmodell etabliert. Wir inkubierten HepG2 Zellen mit Palmitins{\"a}ure und konnten nachweisen, dass anschließend sowohl eine TRIB3 {\"U}berexpression als auch eine Insulinresistenz (verminderte Phosphorylierung von AKT) vorliegt. Um zu {\"u}berpr{\"u}fen, ob ein Knockdown von TRIB3 die Palmitins{\"a}ure vermittelte Insulinresistenz verbessern kann, wurde TRIB3 mittels Einsatz von siRNA herabreguliert, die Zellen anschließend mit Palmitins{\"a}ure inkubiert und letztlich mit Insulin stimuliert. Es zeigte sich, dass ein TRIB3 Knockdown nicht zu einer vermehrten Phosphorylierung von AKT und damit zu einer besseren Insulinsensibilit{\"a}t f{\"u}hrt. TRIB3 scheint demnach die Palmitins{\"a}ure vermittelte Insulinresistenz nicht zu vermitteln. Nichtsdestoweniger konnten wir nachweisen, dass durch die Palmitins{\"a}ureinkubation die Expression von CHOP, einem proapoptotischem Protein des Endoplasmatischen Retikulum Stresses, steigt. In der Literatur ist beschrieben, dass TRIB3 durch CHOP induziert werden kann und so l{\"a}sst sich diskutieren, ob TRIB3 m{\"o}glicherweise in diesem Zusammenhang induziert wird und in unserem Zellmodell zur Apoptose beitr{\"a}gt. Die Rolle von TRIB3 in Stresssituationen bedarf aber noch weiterer Erforschung, da ihm sowohl zytoprotektive als auch zytotoxische Eigenschaften nachgesagt werden.},
  subject      = {Insulinresistenz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ramm2012,
  author    = {Ramm, Susanne},
  title     = {Mechanismen idiosynkratischer Lebertoxizit{\"a}t - Einfluss von Arzneistoff-unabh{\"a}ngigen Stressfaktoren auf die Bildung reaktiver Metaboliten und zellul{\"a}ren Stress},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74342},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Idiosynkratische Lebersch{\"a}digung durch Arzneimittel (z.B. Diclofenac) stellt trotz ihres seltenen Auftretens eine erhebliche Komplikation in der Arzneimittelentwicklung und -therapie dar. Die zu idiosynkratischen Reaktionen f{\"u}hrenden, komplexen chemischen und biologischen Abl{\"a}ufe sind noch weitgehend unklar. Inzwischen wird jedoch vermutet, dass die Toxizit{\"a}t eines Arzneimittels durch Arzneistoff-unabh{\"a}ngige Risikofaktoren, wie Krankheiten, Entz{\"u}ndungsreaktionen, Co-Medikation oder Alkohol, erh{\"o}ht werden kann. M{\"o}gliche Mechanismen k{\"o}nnten hierbei eine vermehrte Bildung reaktiver Metaboliten bzw. eine ver{\"a}nderte zellul{\"a}re Stress- und Immunantwort sein. Um tiefere Einblicke in die Bedeutung m{\"o}glicher Arzneistoff-unabh{\"a}ngiger Risikofaktoren zu erhalten, wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss drei verschiedener Stressfaktoren auf die Toxizit{\"a}t von Diclofenac (Dcl) untersucht. Bei diesen Stressfaktoren handelte es sich um Lipopolysaccharid (LPS) und Poly I:C (PIC) zur Simulation einer bakteriellen bzw. viralen Entz{\"u}ndung sowie um Buthionin-Sulfoximin (BSO) zur Depletion zellul{\"a}ren Glutathions. Zus{\"a}tzlich wurde getestet, ob eine durch Stressfaktoren ausgel{\"o}ste Erh{\"o}hung der Toxizit{\"a}t von Dcl in Ratten mit Ver{\"a}nderungen in der Biotransformation bzw. mit einer Hochregulation co-stimulatorischer Faktoren (z.B. Zytokine oder Alarmsignale) einhergeht. Die Kombination einer einw{\"o}chigen therapeutisch dosierten Dcl-Behandlung mit einer einmaligen LPS-Dosis erzeugte in den Tieren eine ausgepr{\"a}gte Hepatotoxizit{\"a}t, die mit erh{\"o}hten Aktivit{\"a}ten der Aminotransferasen im Serum einherging. Diese adversen Effekte konnten jedoch nicht durch LPS oder Dcl alleine, bzw. in Kombination mit PIC oder BSO erzeugt werden. Es besteht die Annahme, dass die Bioaktivierung von Diclofenac zu 5-OH-Dcl oder Dcl-Acylglucuronid (AG) sowie die folgende Bildung kovalenter Proteinaddukte zur Entwicklung von Lebertoxizit{\"a}t beitr{\"a}gt. Mittels LC-MS/MS-Messungen konnten wir jedoch nachweisen, dass die Gabe von LPS + Dcl keine erh{\"o}hte Bildung reaktiver Metaboliten oder Dcl-AG-abh{\"a}ngiger Proteinaddukte ausl{\"o}st. Im Einklang damit wurden Enzyme, die f{\"u}r die Bio-aktivierung von Dcl zu reaktiven Metaboliten verantwortlich sind (z.B. Cyp2C11, Cyp2C7 und UGT2B1), sowie die MRP-Effluxtransporter der Leber durch die Co-Behandlung mit LPS in ihrer Genexpression gehemmt. Zus{\"a}tzliche qRT-PCR-Analysen Nrf2-abh{\"a}ngiger Gene, als Sensor f{\"u}r elektrophilen oder oxidativen Stress, zeigten keine Hochregulation zytoprotektiver Faktoren und unterst{\"u}tzen die Schlussfolgerung, dass Arzneistoff-unabh{\"a}ngige Stress-faktoren keine erh{\"o}hte Bildung toxischer Dcl-Metaboliten ausl{\"o}sen. Schließlich ergaben unsere Analysen, dass eine Aktivierung co-stimulatorischer NFκB- und MAPK-Signalwege mit Hochregulation co-stimulatorischer Faktoren (z.B. IL-1β, TNF-α, CINC-1, iNOS) und Akkumulation neutrophiler Granulozyten in der Leber sowohl durch Behandlung mit LPS + Dcl als auch mit PIC + Dcl induziert wurde. Nur die Kombination von LPS und Diclofenac bewirkte jedoch dar{\"u}ber hinaus eine massive Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine, Chemokine sowie toxizit{\"a}tsf{\"o}rdernder Alarmsignale (z.B. IL-1β, TNF-α, CINC-1, HMGB1, LTB4) ins Plasma. Zus{\"a}tzlich waren sch{\"u}tzende negative Feed-back-Mechanismen, wie die Hitzeschockreaktion, in den mit LPS und Dcl behandelten Tieren gehemmt. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass eine metabolische Aktivierung von Dcl bzw. eine Akkumulation reaktiver Dcl-Metaboliten an der Entwicklung idiosynkratischer Lebersch{\"a}digung nicht ausschlaggebend beteiligt ist. Im Gegensatz zu PIC oder BSO f{\"u}hrte in den verabreichten Dosen nur die Gabe von LPS als Stressfaktor zu einer Aktivierung co-stimulatorischer Signalwege sowie zu einer Hemmung protektiver Systeme, wodurch die lebersch{\"a}digende Wirkung von Dcl potenziert wurde.},
  subject      = {Leber},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vogelsang2005,
  author    = {Vogelsang, Carsten},
  title     = {Optimierung der bolusgetriggerten Spiral-Computertomographie der Leber und Vergleich zum empirischen Bolustiming},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18527},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde eine Eignung des Bolus Tracking beim 4-Phasen Spiral CT insbesondere zur Ermittlung einer optimalen Fr{\"u}hphase des hepatobili{\"a}ren Systems nachgewiesen. Die optimale Fr{\"u}hphase wurde definiert bei 20\%-30\% Leberenhancement im Vergleich zur portalven{\"o}sen Phase. 250 Untersuchungen des Abdomens wurden an einem Spiral CT mit identischem Tischvorschub und Schichtdicke durchgef{\"u}hrt, wobei 200 Patienten mit Bolus Tracking und 50 Patienten mit Standardverfahren untersucht wurden. Die Startverz{\"o}gerung der Fr{\"u}hphase beim Standardverfahren betrug 25 Sekunden und bei allen 250 Untersuchungen wurde f{\"u}r die portalven{\"o}se Phase ein Delay von 60 Sekunden nach Start der arteriellen Phase gew{\"a}hlt. Zu Beginn der Studie wurden 150 Untersuchungen mit Bolus Tracking untersucht, dabei wurden die Patienten randomisiert auf 6 verschiedene Protokolle mit Schwellenwerten von 50 HE, 75 HE und 100 HE bei Startverz{\"o}gerungen von 5 und 10 Sekunden aufgeteilt. Es ergab sich ein signifikanter Vorteil f{\"u}r das Protokoll mit einem Schwellenwert von 75 HE und 10 Sekunden Startverz{\"o}gerung. Weitere 50 Untersuchungen bei einem Schwellenwert von 75 HE und einer Startverz{\"o}gerung von 10 Sekunden wurden mit 50 Patienten mit Standardverfahren verglichen. Hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied Bolus Tracking versus Standardverfahren bei jedoch einem tendenziellen Vorteil des Bolus Tracking.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Albers2000,
  author    = {Albers, Christine},
  title     = {Reinigung und Charakterisierung der alpha-Methylacyl-CoA-Racemase aus menschlicher Leber},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-770},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2000},
  abstract  = {Im Katabolismus methylverzweigter Fetts{\"a}uren spielt die alpha-Methylacyl-CoA-Racemase eine wichtige Rolle, indem sie die (R)- und (S)-Isomere von alpha-methylverzweigten Fetts{\"a}uren als Coenzym A Thioester racemisiert. Methylverzweigte Fetts{\"a}uren entstehen beim Abbau von Isoprenoiden und werden dar{\"u}ber hinaus auch von vielen Organismen, wie z.B. Mycobakterien, synthetisiert. Die Hauptaufgabe der Racemase ist aber vermutlich in der Biosynthese von Gallens{\"a}uren zu sehen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die alpha-Methylacyl-CoA-Racemase aus humanem Gewebe zu reinigen und zu charakterisieren sowie ihre physiologische Rolle im Katabolismus verzweigtkettiger Fetts{\"a}uren und der Gallens{\"a}urebiosynthese zu untersuchen. Die alpha-Methylacyl-CoA-Racemase wurde aus humanem Gewebe zur Homogenit{\"a}t gereinigt, umfassend biochemisch charakterisiert und zur genauen molekularbiologischen Analyse in E.coli kloniert. Die Aktivit{\"a}t der Racemase wurde anhand der [³H]H2O-Freisetzung aus [alpha-³H]-a-Methylacyl-CoAs bestimmt. Die humane Racemase ist in der aktiven Form ein monomeres Protein und besteht aus 382 Aminos{\"a}uren. Als Substrate akzeptiert das Enzym ein breites Spektrum von alpha-Methylacyl-CoAs. Neben den Coenzym A-Thioestern alpha-methylverzweigter Fetts{\"a}uren, wie Pristans{\"a}ure, werden auch CoA-Ester von Steroidderivaten, z.B. des Gallens{\"a}ureintermediats Trihydroxycoprostans{\"a}ure, und aromatischen Phenylpropions{\"a}uren, wie dem Analgetikum Ibuprofen, umgesetzt. Freie Fetts{\"a}uren, geradkettige oder beta-methylverzweigte Acyl-CoAs werden nicht racemisiert. Die alpha-Methylacyl-CoA-Racemase ist im Menschen zu ca. 80 Prozent auf die Peroxisomen und ca. 20 Prozent auf die Mitochondrien verteilt, wobei entsprechende peroxisomale (PTS 1) und mitochondriale (MTS) Transportsignale die Lokalisation bestimmen. Die vollst{\"a}ndige cDNA-Sequenz der humanen a-Methylacyl-CoA-Racemase hat eine Gesamtl{\"a}nge von 2039 Basenpaaren mit einem offenen Leseraster von 89 - 1237 bp. Das Startcodon ATG ist in eine klassische Kozak-Sequenz zum Translationsstart eingebettet. Die Protein endet am C-Terminus mit dem Sequenzmotiv -KASL, das dem peroxisomalen Transportsignal (PTS I) einiger S{\"a}ugetierkatalasen entspricht. Aufgrund alternativer Polyadenylierung sind in allen untersuchten menschlichen Geweben Transkripte von 1,6 kb bzw. 2,0 kb zu finden. Es liegt keine gewebsabh{\"a}ngige Polyadenylierung vor, die Racemase wird aber gewebsspezifisch exprimiert (besonders stark in Leber und Niere). Das humane Racemasegen liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 5 nahe am Centromer (5p1.3), im Intervall von D5S651 (46,6 cM) und D5S634 (59.9 cM).},
  subject      = {Alpha-Methylacyl-CoA racemase},
  language  = {de}
}