@phdthesis{Vollmers2015,
  author    = {Vollmers, Frederic},
  title     = {Charakterisierung der pulmonalen Pharmakokinetik von Salmeterol und Insulin-like Growth Factor-1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118632},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {F{\"u}r inhalativ applizierte Arzneimittel spielt das Ausmaß der pulmonalen Absorption eine entscheidende Rolle. F{\"u}r Substanzen, die lokal in der Lunge wirken sollen, sind f{\"u}r eine gute Wirksamkeit hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen, und f{\"u}r eine geringe Nebenwirkungsrate niedrige systemische Plasmaspiegel wichtig. Sollen allerdings Substanzen das Lungenepithel {\"u}berwinden und im systemischen Kreislauf wirken, ist eine hohe systemische Verf{\"u}gbarkeit f{\"u}r eine gute Wirkung gew{\"u}nscht. Das Ziel dieser Studie war es mit in vitro und ex vivo Methoden das Absorptions- und Permeationsverhalten von pulmonal applizierten Substanzen zu studieren. Der Transportmechanismus {\"u}ber das Lungenepithel des langwirksamen ß2-Agonisten Salmeterol wurde mithilfe des humanen ex vivo Lungenperfusionsmodells untersucht. Die Anwendung von L-Carnitin als Hemmstoff von organischen Kationen/Carnitin Transportern (OCT/N) bewirkte eine Verringerung der pulmonalen Absorption von Salmeterol von ca. 90 \%, was auf eine Beteiligung von Transportern, m{\"o}glicherweise des OCTN2 oder OTCN1, f{\"u}r den Transport von Salmeterol {\"u}ber das Lungenepithel hindeutete. Es wurde somit zum ersten Mal erfolgreich gezeigt, dass Salmeterol wahrscheinlich als Substrat der Transportproteine fungiert und der {\"U}bertritt {\"u}ber das Lungenepithel von organischen Kationen/Carnitin Transportern abh{\"a}ngig ist. Bisher wurde eine Interaktion von Salmeterol mit den OCT/N nur in in vitro Versuchen studiert und Salmeterol wurde nur als Hemmstoff und nicht als Substrat untersucht. Die Beteiligung eines Transporters f{\"u}r die pulmonale Absorption von Salmeterol steht außerdem im Einklang mit Untersuchungen {\"u}ber weitere ß2-Agonisten wie das kurzwirksame Salbutamol und das langwirksame GW597901. Somit scheinen sowohl lipophile als auch hydrophile ß2-Agonisten Substrate f{\"u}r die OCT/N zu sein. Die F{\"a}higkeit von IGF-1, nach pulmonaler Applikation in den systemischen Kreislauf zu gelangen, wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe des Lungenperfusionsmodells untersucht. Das IGF-1 wurde gebunden an Trehalose oder an Fibroin als Pulver verabreicht. Die Trehalose sollte eine schnelle Abgabe des IGF 1 bewirken, und das Fibroin sollte zum einen ein Tr{\"a}germaterial mit sch{\"u}tzenden Eigenschaften f{\"u}r das IGF 1 darstellen, und zum anderen sollte eine m{\"o}gliche verz{\"o}gerte Freisetzung von IGF-1 aus Fibroin in einem ex vivo Modell untersucht werden, die in vorausgegangenen in vitro Versuchen {\"u}ber 3 h lang vorhanden war. Das Peptid wurde nach der Applikation sowohl der Trehalosepartikel als auch der Fibroinpartikel pulmonal absorbiert und folgte einer linearen Verteilungskinetik. Dieses lineare Absorptionsverhalten des IGF-1 war vergleichbar mit der Kinetik von inhalativem Insulin, die in in vivo Studien beobachtet wurde. Somit konnte gezeigt werden, dass das IGF-1 nach pulmonaler Applikation systemisch verf{\"u}gbar sein k{\"o}nnte und eine vergleichbare pulmonale Pharmakokinetik wie das strukturell {\"a}hnliche Insulin besitzt. Außerdem unterschied sich das Absorptionsverhalten von IGF-1, gebunden an Trehalose, nicht signifikant von dem von IGF-1/Fibroin, was im Gegensatz zu in vitro Untersuchungen stand, in denen das IGF-1 verz{\"o}gert aus Fibroin freigesetzt wurde. Somit wirkte sich die kontrollierte Abgabe in vitro nicht auf die Verteilungskinetik ex vivo aus. Daraus ergibt sich, dass sowohl Trehalose als auch Fibroin als Tr{\"a}germaterial f{\"u}r IGF-1 zur pulmonalen Applikation geeignet w{\"a}ren, und dass IGF-1, gebunden an Fibroin eine Formulierung w{\"a}re, die zum einen das IGF 1 sch{\"u}tzen kann und die zum anderen eine gleiche pulmonale Kinetik wie IGF 1, gebunden an schnell aufl{\"o}sende Tr{\"a}gersubstanzen, besitzt. Außerdem wurde dadurch die Wichtigkeit betont, die Pharmakokinetik von pulmonal verabreichten Substanzen am intakten Organ mit erhaltener Komplexit{\"a}t und Funktionalit{\"a}t zu untersuchen, und dass das Lungenperfusionsmodell hierf{\"u}r eine geeignete Methode darstellt. Dar{\"u}ber hinaus wurde belegt, dass mithilfe des Lungenperfusionsmodells erfolgreich pharmakokinetische Daten f{\"u}r nieder- und h{\"o}hermolekulare Substanzen gesammelt werden k{\"o}nnen, die als Aerosol oder als Pulver appliziert werden. Auch in den in der vorliegenden Arbeit durchgef{\"u}hrten in vitro Permeationsversuchen, die mit der Bronchialepithelzelllinie Calu-3 durchgef{\"u}hrt wurden, zeigte IGF-1 vergleichbare lineare Permeationseigenschaften wie das Insulin, mit einem apparenten Permeationskoeffizienten von 1,49 * 10-8 cm/sec f{\"u}r IGF-1 und 2,11 * 10-8 cm/sec f{\"u}r Insulin. Das IGF 1 schien durch die Calu-3 Zellen sowohl parazellul{\"a}r als auch transzytotisch zu permeieren, wie es f{\"u}r Makromolek{\"u}le generell vermutet wird. Durch die Verwendung von Hemmstoffen der Transzytose bzw. bestimmter endozytotischer Mechanismen in den Permeationsstudien konnte gezeigt werden, dass, wie bereits genannt, der Transport durch die Zellen eine wichtige Rolle f{\"u}r den {\"U}bertritt von IGF-1 {\"u}ber Calu-3 Zellmonolayer spielte. Die Studien ergaben außerdem, dass die zellul{\"a}re Aufnahme des IGF-1 unabh{\"a}ngig von Clathrin und abh{\"a}ngig von Dynamin war. Der Einsatz einer humanen bronchioalveol{\"a}ren Lavage in den Permeationsversuchen bewirkte zum einen eine Erh{\"o}hung des Transportes von IGF 1 durch die Calu-3 Zellen, und zum anderen war die zellul{\"a}re Aufnahme in diesem Fall unabh{\"a}ngig von Dynamin und unterschied sich somit von den vorherigen Untersuchungen, in denen keine Lavage eingesetzt wurde. Das bedeutet, dass Faktoren in einer bronchioalveolaren Lavage enthalten waren, die sowohl das Ausmaß der Permeation als auch den Mechanismus der zellul{\"a}ren Aufnahme von IGF-1 in Calu-3 Zellen beeinflussten. Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit erfolgreich weitere Hinweise f{\"u}r die Beteiligung von Transportern an der pulmonalen Absorption von ß2-Agonisten mithilfe des ex vivo Lungenperfusionsmodells gefunden werden, was somit eine wertvolle Erg{\"a}nzung zu bisher vorhanden in vitro Studien darstellt. Daneben wurde zum ersten Mal gezeigt, dass das IGF-1 nach Applikation in die Lunge pulmonal absorbiert werden k{\"o}nnte. Das belegt den Nutzen der Lunge als Eintrittsort in den systemischen Kreislauf, was vor allem f{\"u}r peptidische Arzneistoffe von Bedeutung ist.},
  subject      = {Lunge},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kierstein2015,
  author    = {Kierstein, Katharina},
  title     = {Postoperative Morbidit{\"a}t und {\"U}berleben nach laserchirurgischer pulmonaler Metastasenresektion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-137888},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Hintergrund und Zielsetzung: Eine zunehmende Anzahl von Studien belegt, dass Patienten mit pulmonaler Metastasierung extrathorakaler Tumore von einer chirurgischen Sanierung profitieren. Dabei werden bevorzugt nicht anatomische, Gewebe sparende Resektionen der suspekten Herde durchgef{\"u}hrt. Ziel dieser Arbeit war es, die Eigenschaften der laserchirurgischen Technik bei atypischen Keilresektionen zu analysieren sowie Langzeitergebnisse und Vor- oder Nachteile bez{\"u}glich {\"U}berleben und Morbidit{\"a}t gegen{\"u}ber konventionellen Techniken zu untersuchen. Methoden Im Zeitraum von Juni 2006 bis Dezember 2010 wurden an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg mit Hilfe eines Martin® Nd:YAG MY40 1.3 Lasers 115 atypische Keilresektionen bei 82 Patienten mit pulmonalen Metastasen durchgef{\"u}hrt. Insgesamt wurden 507 suspekte Rundherde entfernt, im Durchschnitt 4 Herde pro Patient. Retrospektiv wurden die Morbidit{\"a}t und die Komplikationsraten in diesem Kollektiv untersucht sowie die {\"U}berlebenszeitanalyse anhand der Kaplan-Meier-Methode durchgef{\"u}hrt. Der Beobachtungszeitraum betrug 3 bis 7 Jahre. Ergebnisse Eine komplette Resektion (Resektionsgrad R0) wurde in 86,7\% der F{\"a}lle pathologisch best{\"a}tigt, bei 9,9\% der Patienten zeigte sich ein maligner Lymphknotenbefall. Die 1-, 3- und 5-Jahres {\"U}berlebensraten im Gesamtkollektiv betrugen 78,9\%, 62,7\% und 46,3\%, wobei das {\"U}berleben nach kompletter Resektion deutlich besser war als nach R1- oder R2- Resektion (54,3\% vs 16,7\% nach 5 Jahren). Prognostisch g{\"u}nstig zeigte sich das Vorhandensein einer singul{\"a}ren Metastase im Vergleich zu einem multiplen Befall. Es gab keinen {\"U}berlebensvorteil bei Patienten mit 2-3 oder 4-10 Metastasen (31\% vs 37\% nach 5 Jahren). Die Komplikationsrate war mit 14,6\% {\"a}hnlich wie bei konventionellen Techniken ohne schwerwiegende Vorf{\"a}lle. Postoperativ sch{\"a}tzten nachsorgende Fach{\"a}rzte die Lebensqualit{\"a}t und Lungenfunktion der Patienten zum Großteil als gut bis sehr gut ein. Zusammenfassung Die Laserchirurgie zeigt sich als schonende und komplikationsarme, dabei pr{\"a}zise und effektive Technik bei der Entfernung von Lungenmetastasen. Das 5-Jahres-{\"U}berleben in W{\"u}rzburg war im Vergleich zu historischen Kollektiven von Patienten nach atypischer Keilresektion in konventioneller Staplertechnik signifikant h{\"o}her. Vor allem Patienten mit multiplem oder rezidivierendem Befall profitieren von der Lasertechnik.},
  subject      = {Laserchirurgie},
  language  = {de}
}