@phdthesis{Nuernberg2023,
  author    = {N{\"u}rnberg, Sebastian},
  title     = {Invasive \(Haemophilus\) \(influenzae\)-Isolate in Deutschland: Methodenvalidierung des VITEK MS IVD MALDI-TOF-MS und Untersuchung von Resistenzen gegen Imipenem und Cefotaxim},
  doi       = {10.25972/OPUS-34506},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-345067},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Inzidenz invasiver H. influenzae-Infektionen in Deutschland steigt seit Jahren an. Die akkurate Identifizierung und Resistenztestung dieses Erregers sind von großer klinischer und epidemiologischer Bedeutung. Daher wurden im Rahmen der vorliegenden Promotionsarbeit umfangreiche Untersuchungen zur Diagnostik und zur Epidemiologie von Antibiotikaresistenzen bei H. influenzae durchgef{\"u}hrt. Es konnte gezeigt werden, dass die in der Routinediagnostik mittlerweile weit verbreitete MALDI-TOF-MS-Diagnostik durch das VITEK MS IVD nur eingeschr{\"a}nkt zur sicheren Unterscheidung von H. influenzae und H. haemolyticus einsetzbar ist. H. influenzae-Isolate erkannte das System mit einer Genauigkeit von 100 \%. Bei H. haemolyticus-Isolaten wurden dagegen 42 \% der untersuchten St{\"a}mme f{\"a}lschlicherweise als H. influenzae erkannt. Dieser Fragestellung wurde mit der bisher umfangreichsten molekularbiologisch charakterisierten Studienpopulation beider Bakterienspezies nachgegangen. Die kalkulierte antibiotische Therapie einer Sepsis oder Meningitis erfolgt h{\"a}ufig mit Carbapenemen, die leitliniengerechte Therapie invasiver H. influenzae-Infektionen mit Drittgenerations-Cephalosporinen. Imipenem und Cefotaxim geh{\"o}ren zu den Hauptvertretern dieser Gruppen. Bez{\"u}glich der Antibiotikaresistenztestung wurde erstmalig f{\"u}r H. influenzae herausgefunden, dass die routinem{\"a}ßig verwendete Gradientenagardiffusion (GAD) bei der Testung von Cefotaxim im Vergleich zum Goldstandard Bouillon-Mikrodilution gleichwertig und bei Imipenem sogar sensitiver in der Detektion von Heteroresistenzen ist. Die Epidemiologie dieser Resistenzen wurde in dieser Arbeit erstmalig f{\"u}r Deutschland systematisch erfasst, indem alle verf{\"u}gbaren invasiven Isolate gemeldeter H. influenzae-Infektionen der Jahre 2016 (Imipenem) beziehungsweise 2016-2019 (Cefotaxim) untersucht wurden. Es wurde eine hohe Pr{\"a}valenz einer Imipenem-Resistenz von 13,5 \% festgestellt. Die Pr{\"a}valenz einer Cefotaxim-Resistenz lag bei 0,9 \%. Zur molekularen Typisierung wurde bei den Imipenem-resistenten Isolaten eine Multilocus-Sequenztypisierung, bei den Cefotaxim-resistenten St{\"a}mmen eine Sequenzierung des vollst{\"a}ndigen Genoms durchgef{\"u}hrt. Hierbei wurde eine hohe genetische Diversit{\"a}t der St{\"a}mme festgestellt, was die Schlussfolgerung zul{\"a}sst, dass resistente Mutanten sporadisch entstehen. Die Untersuchung m{\"o}glicher spatio-temporaler Cluster f{\"u}hrte zum Nachweis einer sehr selten vorkommenden {\"U}bertragung eines Imipenem-resistenten Stamms. Durch die Sequenzierung von Resistenzgenen wurde die Epidemiologie und Relevanz bekannter Aminos{\"a}uresubstitutionen beleuchtet. Unter anderem wurde f{\"u}r die PBP3-Substitutionen L389F und Y557H eine hochsignifikante Korrelation mit dem Auftreten von Cefotaxim-Resistenzen nachgewiesen. Die gewonnenen Genomdaten bieten die Grundlage f{\"u}r die Forschung an weiteren Antibiotikaresistenzdeterminanten von H. influenzae.},
  subject      = {Haemophilus influenzae},
  language  = {de}
}