@phdthesis{Rummey2002, author = {Rummey, Christian}, title = {3D-QSAR-Untersuchungen an antimalaria-aktiven Naphthylisochinolin-Alkaloiden}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4599}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Aufbauend auf einen Datensatz von etwa 70 antimalaria-aktiven Verbindungen wurde mit Hilfe des CoMSIA-Verfahrens ein QSAR(Qantitative Structure Activity Relationship)-Modell erstellt, das in der Lage ist antiplasmodiale Aktivit{\"a}ten von Verbindungen aus der Substanzklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide vorherzusagen. Da die behandelten Strukturen ein sehr kompliziertes konformatives Verhalten aufweisen, mussten f{\"u}r ein m{\"o}glichst flexibles Alignment (unter Verwendung von FLEXS und GASP) eigene Abl{\"a}ufe entwickelt werden, die schließlich weitestgehend automatisiert werden konnten. Das erstellte Modell erlaubte es dar{\"u}ber hinaus, die f{\"u}r die Aktivit{\"a}t verantwortlichen strukturellen Merkmale zu identifizieren und so entscheidende Anregungen zur Vereinfachung des relativ komplizierten Grundger{\"u}sts zu geben. Die Vorschl{\"a}ge wurden zu einem großen Teil bereits synthetisch verwirklicht, wobei die anschließend experimentell gefundenen Aktivit{\"a}ten die vorher berechneten sehr gut best{\"a}tigten. Die neu entwickelten Substanzen befinden sich derzeit im Patentpr{\"u}fungsverfahren.}, subject = {Malaria}, language = {de} } @phdthesis{Bischof2012, author = {Bischof, Sebastian Klaus}, title = {Qsar-geleitete Synthese von strukturell vereinfachten antiplasmodialen Naphthylisochinolinen und Synthese von antiprotozoischen Arylchinolinium-Salzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76601}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die Malaria und andere Infektionskrankheiten sind immer noch die Haupttodesursache in Entwicklungsl{\"a}ndern. Durch das jahrzehntelange Vers{\"a}umnis, neue Wirkstoffe zu entwickeln, und durch die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herk{\"o}mmliche Medikamente sind in vielen Regionen der Erde besorgniserregende Zahlen {\"u}ber Neuinfektionen und Todesf{\"a}lle zu beobachten. Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist daher dringend erforderlich und die Hauptaufgabe des Sonderforschungsbereichs 630 an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg. An diesem interdisziplin{\"a}ren Projekt beteiligt sich unsere Forschungsgruppe vor allem mit der Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide. Neben ihren interessanten strukturellen Eigenschaften haben mehrere Vertreter dieser Sekund{\"a}rmetabolite vielversprechende Aktivit{\"a}ten gegen Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Dioncophyllin C (24), das bisher wirksamste Naphthylisochinolin gegen P. falciparum, zeigt nicht nur eine exzellente Aktivit{\"a}t in vitro, sondern auch in vivo. In Kooperation mit der Forschergruppe von K. Baumann (Braunschweig) f{\"u}hrte man QSAR-Studien durch, um die f{\"u}r die biologische Wirkung entscheidenden Strukturmerkmale zu identifizieren und neue vereinfachte Analoga der Leistruktur 24 vorzuschlagen. Ziel der vorliegenden Arbeit war aufbauend auf Vorarbeiten in unserer Gruppe die Darstellung von strukturell vereinfachten Derivaten des Naturstoffs 24. Die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen sollten ausgewertet und somit neue Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden. Weiterhin sollten auch Chinolinium-Salze, die man als Analoga der N,C-verkn{\"u}pften Naphthylisochinoline ansehen kann, synthetisiert werden und innerhalb des SFB 630 und bei unseren Partnern am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivit{\"a}t untersucht werden. Man erhoffte sich neben m{\"o}glichen antiinfektiven Eigenschaften auch R{\"u}ckschl{\"u}sse auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Zus{\"a}tzlich sollte die synthetische und analytische chemische Expertise unseren Kooperationspartnern in zwei Projekten außerhalb des SFB 630 zur Verf{\"u}gung gestellt werden. Dabei handelte es sich einerseits um die Strukturaufkl{\"a}rung von Biosyntheseintermediaten mit Hilfe der HPLC-NMR-Kopplung und andererseits um die Darstellung langkettiger Aldehyde f{\"u}r die biologische Untersuchung des Pr{\"a}-Penetrationsprozesses eines getreidesch{\"a}digenden Pilzes.}, subject = {Malaria}, language = {de} } @phdthesis{Loedige2012, author = {Loedige, Melanie}, title = {Synthese und Evaluierung neuartiger Wirkstoffklassen gegen Infektionskrankheiten : antimalariale Hybrid-Verbindungen bestehend aus etablierten Arzneistoffen sowie aus Nphthylisochinolin-Alkaloiden und bekannten Arzneistoffen, Struktur-Wirkungs-Beziehungen der neuartigen, antileishmanial wirksamen tert-Butyloxycarbonylbenzylamino-Strukturelemente, Aminochinolinium-Verbindungen gegen bin{\"a}re Toxine aus Bacillus anthracis, Clostridium perfringens und Clostridium botulinum}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76412}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Infektionskrankheiten geh{\"o}ren weltweit immer noch zu den h{\"a}ufigsten Todesursachen, und auch wenn die Gef{\"a}hrdung in den Industriestaaten erheblich reduziert werden konnte, nimmt die Bedeutung von {\"u}bertragbaren Krankheiten wieder zu. Verursacht wird dies zum einen durch die F{\"a}higkeit der Keime gegen die eingesetzten Arzneistoffe verschiedenartige Resistenzmechanismen zu entwickeln, zum anderen auch dadurch, dass neuartige Infektionskrankheiten entstehen. Aus diesem Grund bleibt die Entwicklung neuer Medikamente ein st{\"a}ndiger Wettlauf mit der Anpassungsf{\"a}higkeit der Infektionserreger, und gerade dies spielt eine große Rolle f{\"u}r vernachl{\"a}ssigte und armutsassoziierte Krankheiten wie z.B. Tuberkulose, Malaria und HIV/AIDS, die in den Entwicklungsl{\"a}ndern große Krankheitslasten und so auch hohen volkswirtschaftlichen Schaden verursachen. Protozoische Parasiten wie die Erreger der Malaria und der Leishmaniose sind besonders trickreich, denn sie wechseln zwischen Vektor (z.B. M{\"u}cke) und Wirt (z.B. Mensch) und durchleben so verschiedene Stadien eines komplexen Entwicklungszyklus, von denen sich jedes einzelne Stadium wie ein 'anderer' Organismus verh{\"a}lt. Hierdurch ist die therapeutische Behandlung erschwert, und f{\"u}r die dauerhafte Eradikation der Parasiten und f{\"u}r die Hemmung ihrer Transmission, um letztlich eine Resistenzentwicklung der Medikamente zu verhindern, m{\"u}ssen Wirkstoffe m{\"o}glichst gegen alle Stadien {\"a}hnlich gut wirken. Die Konzeptionierung solcher Verbindungen, ihr strukturelles Design und schließlich ihre Synthesen waren Ziel der hier vorliegenden Arbeit, um neue aktive Vertreter gegen protozoische und bakterielle Erreger und Toxine bereitzustellen. Die Konzeptionierung und Synthese von Hybridmolek{\"u}len aus bew{\"a}hrten Arzneistoffen wurde als innovativer Ansatz zur Behandlung der Malaria verfolgt. Eine strukturell neue Wirkstoffklasse mit sehr guten spezifischen Aktivit{\"a}ten und interessanten Struktur-Aktivit{\"a}ts-Beziehungen gegen Promastigoten und gegen Amastigoten von L. major wurde entdeckt. Auf der Suche nach neuen Verbindungen, die bin{\"a}re Toxine von Bacillus anthracis Anthrax-Toxin), Clostridium perfringens (Iota-Toxin) und Clostridium botulinum C2-Toxin) hemmen k{\"o}nnen, wurden neben 4-Aminochinolin-Verbindungen neue Aminochinolinium-Salze konzipiert, synthetisiert und in Target-basierten Assays durch Titrationsexperimente und Stromfluktuationsanalysen bzw. in In-vitro-Experimenten auf ihre Wirksamkeit getestet.}, subject = {Malaria}, language = {de} } @phdthesis{Buettner2013, author = {B{\"u}ttner, Tobias}, title = {Totalsynthese mono- und dimerer Naphthylisochinolin-Alkaloide sowie Isolierung acetogeniner Sekund{\"a}rmetabolite aus Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77371}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Die pal{\"a}otropischen Pflanzenfamilien der Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae sind die bisher einzig bekannten Produzenten von Naphthylisochinolin-Alkaloiden. Diese spezielle Klasse acetogeniner Sekund{\"a}rmetabolite weist durch die verschiedenen Kupplungspositionen der beiden namensgebenden Molek{\"u}lbausteine eine breite strukturelle Diversit{\"a}t auf und zeichnet sich durch vielf{\"a}ltige pharmakologische Wirksamkeiten, z.B. antiplasmodiale, antileishmaniale oder antitrypanosomale Aktivit{\"a}ten, aus. Zur Synthese dieser Naturstoffe wurde im Arbeitskreis Bringmann eigens eine Methodik entwickelt, das Lacton -Konzept. Diese Methode erlaubt durch eine Vorfixierung der beiden Molek{\"u}lh{\"a}lften durch eine Esterbr{\"u}cke, anschließender intramolekularer Kupplungsreaktion und der stereoselektiven {\"O}ffnung des erhaltenen Lactons den atropselektiven Aufbau der Naphthylisochinoline. Als Ziele dieser Arbeit ergaben sich somit die Synthese pharmakologisch und strukturell interessanter Naphthylisochinolin-Alkaloide mittels des Lacton-Konzepts sowie die Isolierung und Strukturaufkl{\"a}rung weiterer Sekund{\"a}rmetabolite aus Triphyophyllum peltatum (Dioncophyllaceae), welche anschließend auf ihre Bioaktivit{\"a}t hin untersucht werden sollten, um potenziell neue Leitstrukturen f{\"u}r neue Wirkstoffe zu finden.}, subject = {Naphthylisochinolinalkaloide}, language = {de} } @phdthesis{Maier2019, author = {Maier, Jonathan}, title = {Biotinylierung und Drug-Target-Untersuchungen von Dioncochinon B sowie Entwicklung einer Syntheseroute zu 7,8'-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden}, doi = {10.25972/OPUS-18779}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187792}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In Deutschland starben im Jahr 2016 knapp 6 000 Menschen an den Folgen des Multiplen Myeloms. Die Zahl der Todesopfer dieser Krebsart ist in den letzten 16 Jahren um ca. 20\% gestiegen. Da das Multiple Myelom mit einem Durchschnittsalter von 73 Jahren bei Erstdiagnose zu den Erkrankungen des h{\"o}heren Lebensalters z{\"a}hlt, ist der Anstieg der Inzidenz und Todesf{\"a}lle am ehesten auf eine h{\"o}here Lebenserwartung der Menschen durch umfassende medizinische Versorgung zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Auch die Behandlungsm{\"o}glichkeiten des Multiplen Myeloms wurden in den letzten zwei Jahrzehnten kontinuierlich verbessert und bieten in Form von medikament{\"o}sen Therapien f{\"u}r alle Erkrankten und Knochenmarktransplantationen speziell f{\"u}r Patienten unter 70 Jahren die Chance auf eine Verl{\"a}ngerung der beschwerdefreien Krankheitsphase. Nach wie vor verl{\"a}uft das Multiple Myelom jedoch t{\"o}dlich, sodass die Erforschung und Entwicklung neuer potenter Wirkstoffe zur Verbesserung der Prognose oder zur vollst{\"a}ndigen Heilung essentiell ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Biotinylierung von Dioncochinon B, einem nat{\"u}rlich vorkommenden Naphthochinon, erstmals isoliert aus Kallus-Kulturen von T. peltatum, das eine gute Aktivit{\"a}t (IC50 = 11 µM) gegen Zellen des Multiplen Myeloms aufweist. Der Affinit{\"a}tsmarker Biotin sollte dabei {\"u}ber einen kurzen Linker an die 7- oder 8-Position des Naturstoffs angebracht werden. Nach der Etablierung einer geeigneten Syntheseroute sollten nanoLC-MS/MS-Analysen Aufschluss {\"u}ber m{\"o}gliche Wirkstoff-Target-Interaktionen liefern. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit die Synthese von 7,8'-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden im Allgemeinen und von Yaoundamin A und dessen M-Atropisomer im Speziellen untersucht. Die Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide ist neben ihrer strukturellen Vielfalt vor allem wegen ihrer Aktivit{\"a}ten gegen eine Vielzahl an Erregern von Infektionskrankheiten, wie z. B. der Malaria, der Afrikanischen Schlafkrankheit oder der Leishmaniose interessant. Strukturell sind Naphthylisochinolin-Alkaloide unter anderem durch eine meist rotationsgehinderte Biaryl-Achse gekennzeichnet. Der synthetische Aufbau dieser Verbindungsachse zwischen Naphthalin- und Isochinolin-Baustein war in der Literatur bereits ausf{\"u}hrlich behandelt worden. Da die Darstellung eines 7,8'-verkn{\"u}pften Naphthyldihydroisochinolin-Alkaloids allerdings noch nie beschrieben worden war, war das Ziel dieser Arbeit die erste Totalsynthese eines Naturstoffs dieses Typs.}, subject = {Naphthochinone}, language = {de} } @phdthesis{Schies2019, author = {Schies, Christine Lisa}, title = {Totalsynthese von Mbandakamin A und Weiteren Dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloiden mit Antiplasmodialer Aktivit{\"a}t sowie HPLC-ECD-Analyse Inh{\"a}rent Chiraler Metallocorrole}, doi = {10.25972/OPUS-18501}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185012}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Tropische Infektionskrankheiten sind noch immer die Haupttodesurache in vielen L{\"a}ndern der Dritten Welt. Unter ihnen ist Malaria neben der Immunschw{\"a}chekrankheit AIDS und Tuberkulose am weitesten verbreitet. Laut WHO erkrankten allein im Jahr 2016 rund 216 Millionen Menschen an Malaria und weltweit verstarben 445.000 Menschen an den Folgen dieser Infektion. Solange die Wirksamkeit des Impfstoffs RTS,S/AS01 gegen Malaria noch Schwachstellen aufweist und andere Impfstoff-Kanditaten sich noch in pr{\"a}klinischen Testphasen befinden, ist vor allem die Entwicklung neuer Wirkstoffe, auch im Hinblick auf die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herk{\"o}mmliche Medikamente, weiterhin eine dringende Aufgabe. Eine vielversprechende Wirkstoffklasse mit interessanten strukturellen Eigenschaften und einer ungew{\"o}hnlichen Biosynthese aus Acetat-Einheiten sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide aus den beiden pal{\"a}otropischen Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und Ancistrocladaceae. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide sind hervozuheben aufgrund ihrer exzellenten Aktivit{\"a}t gegen Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria tropica, sowie wegen ihrer Wirksamkeit gegen Erreger weiterer Krankheiten wie beispielsweise AIDS, Leishmaniose und Afrikanische Trypanosomiasis. Auch im Kampf gegen maligne Erkrankungen wie Leuk{\"a}mie und pankreatischen Krebs werden sie aufgrund ihrer cytotoxischen Eigenschaften als vielversprechende Leitstrukturen betrachtet. Die strukturell beeindruckendsten Naphthylisochinolin-Alkaloide sind die dimeren Mbandakamine, die von unserer Arbeitsgruppe vor einiger Zeit aus einer kongolesischen Ancistrocladus-Liane isoliert wurden. Sie besitzen sieben stereogene Elemente und sind die ersten nat{\"u}rlich vorkommenden Dimere mit einer h{\"o}chst unsymmetrischen 6',1''-gekuppelten zentralen Biarylachse. Diese impliziert eine außergew{\"o}hnlich hohe sterische Hinderung an der zentralen Achse, wie sie noch in keinem anderen dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden wurde. Verbunden mit ihren bemerkenswerten und vielseitigen pharmakologischen Wirkeigenschaften sind sie ausgesprochen interessante Molek{\"u}le f{\"u}r eine synthetische Erschließung. Ziel dieser Arbeit war die erstmalige Totalsynthese von Mbandakamin A und B sowie die Synthese ihrer monomeren H{\"a}lften 5-epi-Korupensamin E und 8-O-Methylkorupensamin A. Zudem sollten weitere Naphthylisochinolin-Dimere, die bei der Synthese der Mbandakamine anfallen, isoliert und charakterisiert werden. Alle neuen mono- und dimeren Naphthylisochinoline sollten abschließend am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivit{\"a}t getestet werden. Zus{\"a}tzlich gelang im Rahmen eines Kooperationsprojekts erstmals die stereochemische Charakterisierung des strukturell ganz neuartigen, inh{\"a}rent chiralen Wolframbiscorrols durch online HPLC-ECD-Analyse in Kombination mit quantenchemischen Rechnungen.}, subject = {Naphthylisochinolin-Alkaloide}, language = {de} }