@phdthesis{Goesswein2014, author = {G{\"o}ßwein, Hannah}, title = {Der Einfluss von ADHS-Symptomatik auf Emotionsregulation durch Aufmerksamkeitslenkung - eine EEG Studie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-112328}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Die Aufmerksamkeitslenkung ist ein wichtiges und h{\"a}ufig eingesetztes Mittel zur Emotionsregulation im Alltag. Indem man den Blick vom emotionalen Fokus einer Situation ablenkt, lassen sich Emotionen effektiv reduzieren. Zum einen war das Ziel der vorliegenden Arbeit, bereits vorhandene Ergebnisse zum Einfluss emotionaler Bildstimuli auf die Early Posterior Negativity (EPN) und das Late Positive Potential (LPP) zu replizieren und weitere Beweise f{\"u}r den Einfluss der Aufmerksamkeitslenkung auf diese beiden Potentiale zu finden. Der Hauptfokus lag zudem darauf, zu untersuchen, ob in Abh{\"a}ngigkeit von subklinischer ADHS-Symptomatik die Emotionsregulation durch Aufmerksamkeitslenkung beeintr{\"a}chtigt ist. Als Stichprobe wurden 53 Erwachsene zwischen 18 und 40 Jahren herangezogen. Ihnen wurden 80 positive, 80 negative und 40 neutrale Bilder aus dem International Affective Picture System (Lang et al., 1999) und einer Studie von Schienle und Kollegen (2001) pr{\"a}sentiert - entweder mit der Anweisung, einen emotionalen Punkt oder einen neutralen Bildteil zu betrachten. W{\"a}hrend der Pr{\"a}sentation erfolgte die Aufzeichnung der EEG Daten. Wir konnten weitere Belege erbringen, dass sowohl die EPN wie auch das LPP sensitive Marker f{\"u}r die fr{\"u}he selektive Aufmerksamkeit und gesteigerte Verarbeitung emotionaler Bildreize sind. Auch f{\"u}r den Einfluss der Aufmerksamkeitslenkung auf das LPP konnte ein weiterer Beleg erbracht werden. Außerdem fanden sich Hinweise auf eine verschlechterte F{\"a}higkeit zur Emotionsregulation bei negativen Bildreizen in Abh{\"a}ngigkeit von steigender AHDS Symptomatik .}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Biehl2014, author = {Biehl, Stefanie}, title = {The Impact of Adult Attention Deficit/ Hyperactivity Disorder, Methylphenidate, and the COMT Val158Met Polymorphism on Selective Attention and Working Memory}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-100959}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Theories of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) aetiology have placed a focus on impaired behavioural inhibition presumably leading to executive function (EF) deficits. Neuroimaging studies report neurophysiological findings consistent with these hypothesised impairments, and investigations of functional brain activation from a network perspective report hypoactivation in the frontoparietal network as well as hyperactivation in the dorsal attention network. Studies investigating the acute effects of stimulant medication on EF show an improvement on behavioural EF measures including working memory. In addition, methylphenidate (MPH) was shown to up-regulate the task-positive/ frontoparietal network in children and adolescents with ADHD. So far, there are only few studies investigating the impact of ADHD on behavioural and neurophysiological EF measures as well as the effect of several weeks of stimulant medication in adult patients. The importance of the catechol-O-methyltransferase (COMT) enzyme for subcortical and cortical dopaminergic and noradrenergic functioning furthermore led to studies investigating a potential interactive impact of COMT genotype and ADHD on neuropsychological functioning, with a particular focus on working memory. The results of these studies were very heterogeneous. In addition, as none of the studies compared the results of ADHD patients to those of a healthy control group, possible differential effects of COMT in patients and healthy controls could not be examined. The aim of this dissertation was to investigate selective attention properties of the central executive component during a working memory task and to transfer this task to fMRI. A third study then aimed to investigate the effects of adult ADHD (aADHD), MPH, and COMT genotype on working memory with a particular focus on activation of the task-positive network during the analysis of the fMRI data. The first study (EEG) could replicate and extend the results from previous research. This study could furthermore connect the overall activation in frontal areas to suppression efficiency in posterior visual areas as well as establish the impact of hyperactive/ impulsive ADHD symptoms on task performance. The second study (fMRI) allowed the successful transfer of the paradigm to fMRI, and the further replication and extension of previous findings. In addition, this study showed the sensitivity of the task to the effects of the COMT genotype. The third study (fMRI) was one of the first studies that exploratorily investigated the effects COMT in a sample of aADHD patients and a comparable healthy control group. This study showed an interactive effect of these two factors on neuropsychological measures as well as on fMRI activation during a classic n-back working memory task. In addition, this task led to more activation in the task-positive network of the aADHD group compared to a healthy control group in the absence of performance differences, pointing towards compensatory activation in the aADHD group. Furthermore, activation in the frontal cortex was increased in patients taking MPH compared to a placebo. The fMRI data from the selective attention task moreover showed decreased activation in the right DLPFC of the patient group, which was associated with reduced suppression efficiency across all participants. The clinical effect of MPH in the third study was visible but did not reach significance, which is probably attributable to a lack of experimental power. The studies in this dissertation could successfully replicate and extend previous findings. A goal for future studies should be the further investigation of the interactive effects of COMT genotype and aADHD on neuropsychological test results and fMRI activation, but also on medication response and adverse effects. In this context, the adaptation of a network perspective during the analysis of fMRI data seems to be the best way to detect existing between-group differences.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {en} } @phdthesis{Merker2014, author = {Merker, S{\"o}ren}, title = {Genome-wide screenings in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): investigation of novel candidate genes SLC2A3 and LPHN3}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-100129}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a highly prevalent childhood-onset neurodevelopmental disorder that involves a substantial risk of persisting into adolescence and adulthood. A number of genome-wide screening studies in ADHD have been conducted in recent years, giving rise to the discovery of several variants at distinct chromosomal loci, thus emphasising the genetically complex and polygenic nature of this disorder. Accordingly, promising novel candidate genes have emerged, such as the gene encoding the glucose transporter isoform 3 (SLC2A3) and the gene encoding the latrophilin isoform 3 (LPHN3). In this thesis, both genes were investigated in form of two separated projects. The first focused on SLC2A3 polymorphisms associated with ADHD and their potential physiological impact. For this purpose, gene expression analyses in peripheral cell models were performed as well as functional EEG measurements in humans. The second project concerned the murine gene Lphn3 including the goal of developing a mouse line containing a genetically modified Lphn3 with conditional knockout potential. In this respect, a specific DNA vector was applied to target the Lphn3 gene locus in murine embryonic stem (ES) cells as a prerequisite for the generation of appropriate chimeric mice. The results of the first project showed that SLC2A3 duplication carriers displayed increased SLC2A3 mRNA expression in peripheral blood cells and significantly altered event-related potentials (ERPs) during tests of cognitive response control and working memory, possibly involving changes in prefrontal brain activity and memory processing. Interestingly, ADHD patients with the rs12842 T-allele, located within and tagging the SLC2A3 gene, also exhibited remarkable effects during these EEG measurements. However, such effects reflected a reversed pattern to the aforementioned SLC2A3 duplication carriers with ADHD, thus indicative of an opposed molecular mechanism. Besides, it emerged that the impact of the aforementioned SLC2A3 variants on different EEG parameters was generally much more pronounced in the group of ADHD patients than the healthy control group, implying a considerable interaction effect. Concerning the second project, preliminary results were gathered including the successful targeting of Lphn3 in murine ES cells as well as the production of highly chimeric, phenotypically unremarkable and mostly fertile mouse chimeras. While germline transmission of the modified Lphn3 allele has not yet occurred, there are still several newborn chimeric mice that will be tested in the near future. In conclusion, the findings suggest that SLC2A3 variants associated with ADHD are accompanied by transcriptional and functional changes in humans. Future research will help to elucidate the molecular network and neurobiological basis involved in these effects and apparently contributing to the complex clinical picture of ADHD. Moreover, given the increasing number of publications concerning latrophilins in recent years and the multitude of research opportunities provided by a conditional knockout of Lphn3 in mice, the establishment of a respective mouse line, which currently is in progress, constitutes a promising approach for the investigation of this gene and its role in ADHD.}, subject = {Genexpression}, language = {en} } @phdthesis{Geissler2013, author = {Geissler, Julia Maria}, title = {Neuropsychological Endophenotypes of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-79221}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) endophenotypes as a link between phenotype and genotype were the focus of the present work. Candidate endophenotypes were investigated via neuropsychological tasks during the simultaneous recording of a 21-channel electroencephalogram. Since endophenotypes are assumed to more closely reflect genetic variation, the influence of ADHD-associated genes Catechol-O-methyl transferase (COMT), the dopamine transporter (DAT, SLC6A3) and Latrophilin-3 (LPHN3) was analysed. Response inhibition was assessed with a cued Continuous Performance Test, for working memory we used an n-back task, sensory gating was measured via the paired clicks paradigm and response time variability (RTV) was quantified by the standard deviation of reaction times. The sample comprised medicated (N=36) and unmedicated (N=42) ADHD patients and matched control children and adolescents (N=41). The electrophysiological correlate of response inhibition was the centroid location during response execution and inhibition, and the degree of anteriorization (NGA). Sensory gating reflects the attenuation of the P50 response to the second of two auditory stimuli presented in short succession. Working memory was examined during target and non-target trials, reflecting specific information processing stages: early sensory processing (P100 and N100), selection of material (P150), memory retrieval (N300), event categorization (P300) and updating of working memory content (P450). Performance was quantified in terms of omission errors reflecting inattention and false alarms reflecting impulsivity, as well as speed and variability of reactions. Unmedicated ADHD patients had more omission errors and more variable reaction times, pointing to difficulties with attention and state regulation. NGA did not prove an optimal endophenotype candidate, since it was not yet developed in approximately half of the examined children and adolescents. It was independent of diagnosis; however ADHD risk alleles for DAT conferred lower NGA as well as more variable reaction times across groups. DAT genotype interacted with diagnosis on the level of centroid location, however, it did not manifest in performance deficits. In the case of sensory gating, homozygosity for the DAT allele associated with ADHD (10R) conferred impairment. ADHD was only relevant in participants without genetic risk, where patients without medication struggled most with suppression. In the working memory task, DAT modulated the timing of material selection in interaction with cognitive load and diagnosis: under high load unmedicated patients showed delayed responses, while under low load risk carriers on medication had faster responses than controls. Early processing and event-categorization were stronger in unmedicated ADHD with risk genotype, but dampened without risk. An interesting trend emerged for LPHN3, where carrying all risk variants was associated with higher NGA in ADHD patients irrespective of medication. This warrants further study, as the haplotype also exerts a positive influence on sensory gating specifically in patients. At the same time within the genetic risk group, unmedicated patients had the weakest NGA. However, the LPHN3 risk haplotype effected more posterior Go centroids, putatively facilitating response execution, which is supported by a higher number of false alarms. When inhibition was required, the risk variants led to more posterior centroids in unmedicated compared to medicated patients as well as controls, speaking to differences in inhibition-related brain activation. While as expected the risk haplotype led to compromised gating in unmedicated ADHD, this was reversed in healthy controls where the haplotype was acting in a protective manner with enhanced filtering. During working memory operations, the risk haplotype showed stronger N300 responses suggesting investment of more resources. While COMT did not exert an influence on NGA directly, carriers of the risk allele (met) had more posterior centroids both during response execution and inhibition, and displayed more variable responses in addition to being more prone to false alarms. Unmedicated patients produced smaller P300 during successful execution of responses than controls in absence of the risk allele, while with risk they had shorter latencies and presumably tend towards premature reactions. Additionally, it brought out impairments in sensory gating, thus making unmedicated patients less able to filter out irrelevant information, while they were able to compensate with the protective genotype. The influence of COMT on sensory gating seems to be specific for ADHD, as this gene was of no consequence in healthy controls. In the working memory task, met was beneficial for updating as reflected by P450 amplitude. In ADHD irrespective of medication COMT did not change P450 strength, but for controls this effect was observed.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {en} } @phdthesis{Hohage2012, author = {Hohage, Amelie}, title = {{\"U}berpr{\"u}fung der Eignung des Kiddie-SADS-Interviews zur dimensionalen Erfassung der externalen Symptomatik bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung - Eine empirische Untersuchung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73984}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit sollte ein Interview auf die G{\"u}tekriterien Objektivit{\"a}t, Validit{\"a}t und Reliabilit{\"a}t {\"u}berpr{\"u}ft werden. Es sollte untersucht werden, ob das Interview geeignet ist, aktuell vorhandene Symptome der ADHS und der ODD dimensional zu erfassen. Dabei wurden 61 Patienten der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg mit ihren M{\"u}ttern befragt. Die Objektivit{\"a}t wurde {\"u}berpr{\"u}ft, indem das Interview auf Video aufgezeichnet und nochmals von einem zweiten Beurteiler ausgewertet wurde. Die Summenwerte der beiden Interviewer wurden miteinander korreliert. Die Korrelation war signifikant und ergab einen Wert von rk= ,98. Die Objektivit{\"a}t im Sinne der Beurteiler{\"u}bereinstimmung kann somit als hoch angesehen werden. Es konnte gezeigt werden, dass die zusammenfassende Beurteilung des Interviewers h{\"o}her mit der Einsch{\"a}tzung aufgrund der Angaben der M{\"u}tter korreliert als mit der Einsch{\"a}tzung aufgrund der Angaben der Kinder. Die Korrelation zwischen der zusammenfassenden Beurteilung und der Einsch{\"a}tzung aufgrund der Angaben der M{\"u}ttern ergab einen Wert von r= ,98, die Korrelation zwischen der zusammenfassenden Beurteilung und der Einsch{\"a}tzung aufgrund der Angaben der Kindern einen Wert von r= ,57. Die zusammenfassende Beurteilung des Interviewers gr{\"u}ndet demnach im Wesentlichen auf den Angaben der M{\"u}tter. Die Konstruktvalidit{\"a}t wurde ermittelt, indem das Interview mit anderen diagnostischen Verfahren verglichen wurde. Die Korrelation des Interviews mit ADHS-nahen Konstrukten war signifikant und ergab Werte zwischen rtc= ,48 und rtc= ,70. Die diskriminante Validit{\"a}t wurde durch Korrelation mit ADHS-fernen Konstrukten ermittelt. Der Korrelationskoeffizient betrug rtc= ,27. Die Validit{\"a}t liegt somit im mittleren bis oberen Bereich. Ebenfalls wurde belegt, dass Kinder mit zus{\"a}tzlicher St{\"o}rung des Sozialverhaltens einen h{\"o}heren Gesamtscore im Interview erreichen. Das Interview diskriminiert demnach erwartungsgem{\"a}ß zwischen ADHS-Patienten mit zus{\"a}tzlicher St{\"o}rung des Sozialverhaltens und ADHS-Patienten ohne zus{\"a}tzliche St{\"o}rung. Die {\"U}berpr{\"u}fung der G{\"u}tekriterien erzielte gute Ergebnisse f{\"u}r Objektivit{\"a}t und Validit{\"a}t. Demnach werden Symptome der ADHS und der oppositionellen St{\"o}rung des Sozialverhaltens mit dem untersuchten Verfahren in hinreichender G{\"u}te erfasst.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Eckert2012, author = {Eckert, Lisa}, title = {Familienbasierte Assoziationsstudie des Kandidatengens des synaptosomal-assoziierten Proteins SNAP-25 bei ADHS}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75559}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Eine wesentliche Rolle hinsichtlich der Pathophysiologie der ADHS scheint der komplexe Prozess der Signaltransduktion an der neuronalen Synapse innezuhaben. Dieser wird bewerkstelligt durch ein komplexes Zusammenspiel sogenannter SNARE-Proteine, unter anderem dem synaptosomal-assoziiertem Protein SNAP-25. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung potentiell-funktioneller Varianten des Kandidatengens SNAP-25 auf eine Assoziation mit der ADHS in einer deutschen Stichprobe. Bei den untersuchten Single-Nukleotid-Polymorphsimen handelt es sich dabei um SNP rs6077690 im Promotorbereich und SNP rs363006 in Intron 8 des Kandidatengens SNAP-25, deren Assoziation mit der ADHS in der Fachliteratur beschrieben ist. Desweiteren wurde ein bis lang nicht untersuchter SNP,rs6039769 in diese Studie miteinbezogen.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Melber2012, author = {Melber, Makito Bernhard}, title = {Impulsivit{\"a}t und Antworthemmung bei adulter Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung (ADHS)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-78862}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Ziel der vorliegenden, experimentellen Arbeit war die Untersuchung der Pers{\"o}nlichkeitseigenschaft der Impulsivit{\"a}t bei adulten Patienten mit ADHS und vergleichbaren Versuchspersonen. Da die {\"A}tiopathogenese erh{\"o}hter Impulsivit{\"a}t bei Patienten mit ADHS bislang ungekl{\"a}rt ist, eine Beeinflussung des dopaminergen Systems durch vorausgehende Studien allerdings nahe liegt, wurden die verwendeten Impulsivit{\"a}tsmessungen zus{\"a}tzlich bez{\"u}glich einer m{\"o}glichen Beeinflussung durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus analysiert. Die Untersuchung beinhaltet mit 71 adulten Patienten mit ADHS und 54 gesunden Kontrollpersonen, die nach Alter, Geschlecht, IQ, Kopfumfang und H{\"a}ndigkeit vergleichbar waren, eine der aktuell gr{\"o}ßten Stichproben adulter Patienten mit ADHS. W{\"a}hrend einer Stoppsignal-Aufgabe zur Erfassung der Antworthemmungsf{\"a}higkeit als Korrelat der Impulsivit{\"a}t wurden die Verhaltensdaten der Stichproben sowie die hirnphysiologischen Ver{\"a}nderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie aufgezeichnet und ausgewertet. Die erhobenen experimentellen Daten wurden anschließend mit selbstbewerteter Impulsivit{\"a}t des I7-Impulsivit{\"a}tsfragebogens nach Eysenck verglichen und auf m{\"o}gliche Zusammenh{\"a}nge {\"u}berpr{\"u}ft. Zudem wurden die beobachteten Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf einen m{\"o}glichen Einfluss durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus untersucht. Auf der Verhaltensebene zeigten Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen sowohl f{\"u}r die SSRZ als auch f{\"u}r die Go-RZ signifikant langsamere Reaktionszeiten. Im Vergleich der funktionellen Daten konnten f{\"u}r Patienten mit ADHS w{\"a}hrend der erfolgreichen Stopp-Trials signifikant bzw. tendenziell verminderte Aktivierungen im Bereich des IFC und DLPFC in beiden Hemisph{\"a}ren festgestellt werden. Die Untersuchung der selbstbewerteten Impulsivit{\"a}t anhand des I7-Fragebogens ergab ebenfalls einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Stichproben. Bez{\"u}glich der Zusammenh{\"a}nge zwischen den einzelnen Impulsivit{\"a}tsmessungen konnten f{\"u}r Patienten mit ADHS signifikant bzw. tendenziell negative Zusammenh{\"a}nge zwischen SSRZ und Oxygenierung im rechten IFC sowie zwischen SSRZ bzw. Go-RZ und I7-Impulsivit{\"a}tswerten festgestellt werden. In der Untersuchung des Einflusses durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus ergab sich ein sehr heterogenes Bild, in dem sich keine eindeutig systematischen Genotyp- oder Interaktionseffekte zeigten. W{\"a}hrend die beobachteten Befunde auf Verhaltensebene auf eine generelle Verlangsamung adulter Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen hindeuten, k{\"o}nnte das verminderte Aktivierungsmuster im Bereich des IFC und DLPFC w{\"a}hrend der erfolgreichen Stopp-Trials bei Patienten mit ADHS m{\"o}glicherweise das zugrundeliegende funktionelle Korrelat zu den beobachteten Reaktionsunterschieden zwischen den beiden Stichproben darstellen. Obwohl Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollen aufgrund ihrer erh{\"o}hten Impulsivit{\"a}t defizit{\"a}r erscheinen, deuten die Befunde bez{\"u}glich des Zusammenhangs zwischen selbstbewerteter und experimentell erhobener Impulsivit{\"a}t innerhalb der Patientengruppe einen m{\"o}glichen Vorteil erh{\"o}hter I7-Impulsivit{\"a}tswerte f{\"u}r die Reaktionsf{\"a}higkeit in der Stoppsignal-Aufgabe an. Bez{\"u}glich der Beeinflussung der erhobenen Daten durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus lassen sich anhand der Befunde dieser Arbeit keine klaren Schlussfolgerungen ziehen.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Kaempf2012, author = {K{\"a}mpf, Anne Kristina}, title = {Does methylphenidate cause a cytogenetic effect in children with attention deficit hyperactivity disorder?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77652}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {MPH wird seit {\"u}ber 50 Jahren zur Therapie des ADHS eingesetzt. Gerade in den letzten Jahren wurde deutlich, dass der Einsatz ohne fundierte Kenntnis {\"u}ber m{\"o}gliche Langzeit-effekte erfolgte, da zum Zeitpunkt der Zulassung aufgrund der begrenzten technischen M{\"o}glichkeiten weniger strenge und weniger umfassende Einschr{\"a}nkungen beachtet wer-den mussten (Walitza, Werner et al. 2007). Da in den letzten Jahren die Anzahl der verschrieben Tagesdosen MPH sprunghaft anstiegen, ist es wichtig, auch die langfristigen Nebenwirkungen von MPH zu untersuchen (Janhsen 2007). Eine Studie von El-Zein et al. von 2005 brachte die Frage auf, ob MPH eventuell Genomsch{\"a}den hervorrufe. Bei 11 von 12 untersuchten Kindern wurde unter der Therapie mit MPH um das 2,4fache erh{\"o}hte Mikrokernfrequenzen gefunden (El-Zein, Abdel-Rahman et al. 2005). Dies beunruhig-te vor allem im Hinblick auf das mit erh{\"o}hten Mikrokernfrequenzen korrelierte erh{\"o}hte Karzinomrisiko. Eine daraufhin von Walitza et al. durchgef{\"u}hrte Studie, die ebenfalls Mikrokernfrequenzen in peripheren Blutzellen untersuchte (Walitza, Werner et al. 2007), konnte keine Hinweise auf eine Genomsch{\"a}digung durch MPH erbringen. Zahlreiche weitere Untersuchungen zur potentiellen Genomsch{\"a}digung durch MPH konnten die Ergebnisse durch in vivo- oder in vitro-Studien nicht best{\"a}tigen und kritisierten die ge-ringe Stichprobengr{\"o}ße sowie mangelnde Transparenz der Arbeit von El-Zein (Preston, Kollins et al. 2005; El-Zein, Hay et al. 2006; Holtmann, Kaina et al. 2006; Suter, Martus et al. 2006). Da jedoch keine weitere Studie sich konkret mit zytogenetischen Effekten in peripheren Blutzellen befasste, soll die vorliegende Arbeit dazu dienen, den Verdacht einer Genomsch{\"a}digung endg{\"u}ltig auszur{\"a}umen (Walitza, Kampf et al. 2009). Dazu wurde eine gr{\"o}ßere Gruppe von Kindern eingeschlossen, sowie Untersuchungen zu verschiedenen Zeitpunkten w{\"a}hrend der MPH-Einnahme, bis hin zu Untersuchungen nach einem Zeitraum von 12 Monaten der MPH- Einnahme, durchgef{\"u}hrt. Mit Hilfe eines Mikrokerntestes wurden in der vorliegenden Studie versucht, DNS-Sch{\"a}den an periphe-ren Lymphozyten zu bestimmen, um daraus auf ein potentiell erh{\"o}htes Krebsrisiko schließen zu k{\"o}nnen. Im Vergleich mit einer gesunden Kontrollgruppe waren die Werte von ADHS-Kindern ohne MPH-Therapie sowie nach 3 und 12 Monaten MPH-Therapie zwar signifikant er-h{\"o}ht, diese gesunde Kontrollgruppe wies jedoch im Vergleich mit internationalen Refe-renzwerten eine extrem niedrige Mikrokernfrequenz auf, so dass davon ausgegangen werden muss, dass diese Vergleiche nur begrenzte Aussagekraft haben. In keiner der verschiedenen mit MPH therapierten Gruppen konnten {\"u}ber die Dauer der Einnahme eine signifikant Erh{\"o}hung der Mikrokernfrequenzen im Vergleich zu den Werten vor Einnahmebeginn nachgewiesen werden, was den Schluss zul{\"a}sst, dass eine Therapie mit Methylphenidat in therapie{\"u}blichen Dosen bei Kindern das Erbgut nicht zu sch{\"a}digen scheint. Dieses Ergebnis best{\"a}tigen inzwischen auch weitere Studien. Der Mikrokerntest erfasst Genomsch{\"a}den, nicht jedoch etwaige tumorpromovierende Eigenschaften des verabreichten Medikaments. Damit ist unklar, ob MPH auf andere Art als {\"u}ber eine Sch{\"a}digung des Genoms das Karzinomrisiko erh{\"o}hen k{\"o}nnte. Erste epidemiologische Studien sehen jedoch keinen Hinweis auf eine wie auch immer entstandene erh{\"o}hte Karzinominzidenz unter der Therapie mit MPH (Selby, Friedman et al. 1989; Oestreicher, Friedman et al. 2007). Hier scheinen jedoch weitere epidemiologische Studien, die m{\"o}g-lichst große Zeitspannen umfassen, n{\"o}tig zu sein}, subject = {Methylphenidat}, language = {en} } @phdthesis{Wittlich2011, author = {Wittlich, Meike}, title = {Interaktionen von allelischen Variationen von 5-HTTLPR mit Umweltfaktoren bei Patienten mit adulter Aufmerksamkeits-Defizit-/ Hyperaktivit{\"a}ts-St{\"o}rung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70087}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Dysfunktionen des serotonergen Neurotransmittersystems, innerhalb dessen die allelischen Variationen des 5-HTTLPR-Polymorphismus wiederum einen zentrale Rolle einnehmen, werden f{\"u}r die Genese verschiedener psychischer Erkrankungen diskutiert. Untersucht wurde die Interaktion zwischen der allelischen Variationen des 5-HTTLPR-Polymorphismus und Lebensereignissen, die mit Hilfe des Life History Calendar von Caspi bei 123 aADHS-Patienten erfasst wurden. Die Teilnehmer wurden {\"u}ber Lebenserfahrungen bis zu ihrem 21. Lebensjahr genau befragt, die so in additiver Wertung in den Life-Event-Effekt einflossen. Zudem wurden mit Hilfe der Pers{\"o}nlichkeitstests TPQ und NEO-PI-R Punktescores erhoben. Eine Marker*Life Event-Interaktion wurde nachgewiesen. Bei aAHDS-Patienten, die die homozygot lange Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus tragen, ist eine h{\"o}here Zahl an erlebten Life Events mit einem gr{\"o}ßerem Risiko assoziiert, eine Cluster-B-Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rung zu entwickeln. Eine geringere Anzahl an Life Events ist assoziiert mit einem geringerem Risiko f{\"u}r Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Bretscher2011, author = {Bretscher, Franziska}, title = {Pr{\"a}frontale Aktivierung w{\"a}hrend einer Aufgabe zum Arbeitsged{\"a}chtnis bei Kindern mit ADHS}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66037}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung (ADHS) konnten Defizite in der Leistung des Arbeitsged{\"a}chtnisses nachgewiesen werden. In zahlreichen funktionell bildgebenden Studien zeigte sich außerdem ein mit dem Arbeitsged{\"a}chtnis assoziierter Unterschied in der pr{\"a}frontalen Aktivierung im Vergleich zu Gesunden. Bisher wurde jedoch noch nicht n{\"a}her analysiert, ob diese Defizite von der Komponente (visuell-r{\"a}umliches (SWM) oder visuell-bildliches Arbeitsged{\"a}chtnis (OWM)) oder dem Prozess des Arbeitsged{\"a}chtnisses (untergeordnete Speichersysteme oder zentrale Exekutive) abh{\"a}ngig sind. Diese Arbeit ist die erste, die mit der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie (fNIRS) das Arbeitsged{\"a}chtnis bei Kindern mit ADHS untersucht. Dabei war das Hauptziel zum einen die Replikation von Gruppenunterschieden in Verhalten und pr{\"a}frontaler Aktivierung und zum anderen die Gewinnung n{\"a}herer Informationen {\"u}ber die differentielle Auspr{\"a}gung der pr{\"a}frontalen Defizite bei ADHS. Die Stichprobe bestand aus 19 Kindern mit ADHS vom kombinierten Typ (DSM-IV) und 19 Kontrollkindern, die vergleichbar waren nach Alter (8-15 Jahre), Geschlecht, H{\"a}ndigkeit und Intelligenz. Das von uns gew{\"a}hlte Paradigma differenzierte zwischen Aufgaben zum OWM und SWM, innerhalb derer wiederum zwei prozessabh{\"a}ngige Phasen (Speicherung und Abgleich) unterschieden wurden, und enthielt zus{\"a}tzlich eine Kontrollaufgabe (CON). Die pr{\"a}frontale Aktivierung wurde mittels fNIRS {\"u}ber die Konzentrations{\"a}nderungen der Chromophoren oxygeniertes H{\"a}moglobin (O2Hb) und deoxygeniertes H{\"a}moglobin (HHb) bestimmt. Es zeigte sich ein signifikant unterschiedliches Verhalten abh{\"a}ngig von der Bedingung (CON > SWM > OWM). Eine typische pr{\"a}frontale Aktivierung des Arbeitsged{\"a}chtnisses mit der h{\"o}chsten Aktivierung im dorsolateralen pr{\"a}frontalen Kortex (DLPFC) beschr{\"a}nkte sich auf die Abgleichphase. Weder in Hinblick auf das Verhalten noch auf die pr{\"a}frontale Aktivierung konnten signifikante Gruppenunterschiede nachgewiesen werden. F{\"u}r das Nichtauftreten von Gruppenunterschieden k{\"o}nnen verschiedene m{\"o}gliche Gr{\"u}nde angef{\"u}hrt werden. Unter anderem legten explorative Analysen nahe, dass Kinder mit ADHS und gesunde Kinder unterschiedlichen Reifungsprozessen unterliegen. Auch scheint die chronische Einnahme der ADHS-Standardmedikation einen Einfluss auf die Hirnaktivit{\"a}t zu nehmen. Die Diskussion unserer Ergebnisse stellt zusammen mit der Offenlegung von Kritikpunkten an unserer sowie an vorhergehenden Studien einen wichtigen Ansatzpunkt zur Versuchsoptimierung in zuk{\"u}nftigen Arbeiten dar. Dar{\"u}ber hinaus ist weitere Forschung n{\"o}tig, um detailliertere Kenntnisse {\"u}ber den Einfluss von Alter, Reifungsprozessen, chronischer MPH-Medikation, ADHS-Subtypen und dem Aufgabendesign zu erlangen.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Weissflog2011, author = {Weißflog, Lena}, title = {Molecular Genetics of Emotional Dysregulation in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69345}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a genetically complex childhood onset neurodevelopmental disorder which is highly persistent into adulthood. Several chromo-somal regions associated with this disorder were identified previously in genome-wide linkage scans, association (GWA) and copy number variation (CNV) studies. In this work the results of case-control and family-based association studies using a can-didate gene approach are presented. For this purpose, possible candidate genes for ADHD have been finemapped using mass array-based SNP genotyping. The genes KCNIP4, CDH13 and DIRAS2 have been found to be associated with ADHD and, in addition, with cluster B and cluster C personality disorders (PD) which are known to be related to ADHD. Most of the associations found in this work would not withstand correction for multiple testing. However, a replication in several independent populations has been achieved and in conjunction with previous evidence from linkage, GWA and CNV studies, it is assumed that there are true associations between those genes and ADHD. Further investigation of DIRAS2 by quantitative real-time PCR (qPCR) revealed expression in the hippocampus, cerebral cortex and cerebellum of the human brain and a significant increase in Diras2 expression in the mouse brain during early development. In situ hybrid-izations on murine brain slices confirmed the results gained by qPCR in the human brain. Moreover, Diras2 is expressed in the basolateral amygdala, structures of the olfactory system and several other brain regions which have been implicated in the psychopatholo-gy of ADHD. In conclusion, the results of this work provide further support to the existence of a strong genetic component in the pathophysiology of ADHD and related disorders. KCNIP4, CDH13 and DIRAS2 are promising candidates and need to be further examined to get more knowledge about the neurobiological basis of this common disease. This knowledge is essential for understanding the molecular mechanisms underlying the emergence of this disorder and for the development of new treatment strategies.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {en} } @phdthesis{Schulz2010, author = {Schulz, Sandra}, title = {The Contribution of Common and Rare Variants to the Complex Genetics of Psychiatric Disorders}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50677}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), one of the most frequent childhood-onset, chronic and lifelong neurodevelopmental diseases, affects 5 - 10\% of school - aged children and adolescents, and 4\% of adults. The classified basic symptoms are - according to the diagnostic system DSM-VI - inattentiveness, impulsivity and hyperactivity. Also daily life of patients is impaired by learning problems, relationship crises, conflicts with authority and unemployment, but also comorbidities like sleep - and eating problems, mood - and anxiety disorders, depression and substance abuse disorders are frequently observed. Although several twin and family studies have suggested heritability of ADHD, the likely involvement of multiple genes and environmental factors has hampered the elucidation of its etiology and pathogenesis. Due to the successful medication of ADHD with dopaminergic drugs like methylphenidate, up to now, the search for candidate genes has mainly focused on the dopaminergic and - because of strong interactions - the serotonergic system, including the already analyzed candidate genes DAT1, DRD4 and 5, DBH or 5-HTTLPR. Recently, DNA copy number changes have been implicated in the development of a number of neurodevelopmental diseases and the analysis of chromosomal gains and losses by Array Comparative Genomic Hybridization (Array CGH) has turned out a successful strategy to identify disease associated genes. Here we present the first systematic screen for chromosomal imbalances in ADHD using sub-megabase resolution Array CGH. To detect micro-deletions and -duplications which may play a role in the pathogenesis of ADHD, we carried out a genome-wide screen for copy number variations (CNVs) in a cohort of 99 children and adolescents with severe ADHD. Using high-resolution aCGH, a total of 17 potentially syndrome-associated CNVs were identified. The aberrations comprise four deletions and 13 duplications with approximate sizes ranging from 110 kb to 3 Mb. Two CNVs occurred de novo and nine were inherited from a parent with ADHD, whereas five are transmitted by an unaffected parent. Candidates include genes expressing acetylcholine-metabolising butyrylcholinesterase (BCHE), contained in a de novo chromosome 3q26.1 deletion, and a brain-specific pleckstrin homology domain-containing protein (PLEKHB1), with an established function in primary sensory neurons, in two siblings carrying a 11q13.4 duplication inherited from their affected mother. Other genes potentially influencing ADHD-related psychopathology and involved in aberrations inherited from affected parents are the genes for the mitochondrial NADH dehydrogenase 1 alpha subcomplex assembly factor 2 (NDUFAF2), the brain-specific phosphodiesterase 4D isoform 6 (PDE4D6), and the neuronal glucose transporter 3 (SLC2A3). The gene encoding neuropeptide Y (NPY) was included in a ~3 Mb duplication on chromosome 7p15.2-15.3, and investigation of additional family members showed a nominally significant association of this 7p15 duplication with increased NPY plasma concentrations (empirical FBAT, p = 0.023). Lower activation of the left ventral striatum and left posterior insula during anticipation of large rewards or losses elicited by fMRI links gene dose-dependent increases in NPY to reward and emotion processing in duplication carriers. Additionally, further candidate genes were examined via Matrix assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS). This method enables the analysis of SNPs directly from human genomic DNA without the need for initial target amplification by PCR. All these findings implicate CNVs of behavior-related genes in the pathogenesis of ADHD and are consistent with the notion that both frequent and rare variants influence the development of this common multifactorial syndrome. The second part of this work concentrates on MLC1, a gene associated with Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts, located on chromosome 22q13.33. To get more insight in the disease itself, a targeting vector for a conditional knockout mouse was constructed using homologous recombination. Furthermore, MLC1 has been suggested as a risk gene for schizophrenia, especially the periodic catatonia subtype. An initially identified missense mutation was found to be extremely rare in other patient cohorts; however, a recent report again argued for an association of two intronic MLC1 SNPs with schizophrenia and bipolar disorder. A case-control study of these polymorphisms as well as SNPs in the transcriptional control region of MLC1 was conducted in 212 chronic schizophrenic patients, 56 of which suffered from periodic catatonia, 106 bipolar patients, and 284 controls. Both intronic and promoter polymorphisms were specifically and significantly associated with periodic catatonia but not schizophrenia or bipolar disorder in general. A haplotype constructed from all polymorphisms was also associated with periodic catatonia. The MLC1 variation is associated with periodic catatonia; whether it constitutes a susceptibility or a modifier gene has to be determined.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {en} } @phdthesis{Woidich2010, author = {Woidich, Eva Dorothea}, title = {Der Einfluss von Methylphenidat auf die affektive Bildverarbeitung bei erwachsenen AD(H)S Patienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49932}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Die vorliegende Arbeit wurde im Rahmen des ADHS-Forschungsprojektes der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg zur Identifikation von Endoph{\"a}notypen der ADHS durchgef{\"u}hrt. Im Fokus des Interesses stand dabei die Untersuchung emotionaler Verarbeitungsprozesse bei erwachsenen ADHS-Patienten. Conzelmann und Kollegen (Conzelmann, et al., 2009) konnten zeigen, dass erwachsene ADHS-Patienten vom Mischtypus und vom hyperaktiv/ impulsiven Typus eine defizit{\"a}re affektive Startle Modulation aufweisen. Basierend auf diesen Ergebnissen stellte sich in der vorliegenden Arbeit die Frage, ob dieser defizit{\"a}re Schreckreflex auf emotionale Bilder des International Affective Picture Systems (IAPS) zun{\"a}chst replizierbar und falls ja, durch die Einnahme eines Methylphenidatpr{\"a}parats (MPH) vermindert oder g{\"a}nzlich aufgehoben werden kann. Um dieser Frage nachzugehen, wurden zun{\"a}chst im Rahmen einer Vorstudie 15 erwachsene ADHS-Patienten (Mischtypus) aus der Studie von Conzelmann et al. (2009) nach einer Zeitspanne von einem bis zwei Jahren ein weiteres Mal getestet. Etwa eine Stunde vor der zweiten Testung erhielten die Patienten die Instruktion, ihr MPH-Pr{\"a}parat einzunehmen. Im Anschluss daran wurden den Patienten positive, neutrale und negative IAPS-Bilder pr{\"a}sentiert. Diese Bilddarbietung wurde in unregelm{\"a}ßigen Abst{\"a}nden von einem akustischen St{\"o}rger{\"a}usch unterbrochen, den die Patienten m{\"o}glichst ignorieren sollten. Im zweiten Teil der Untersuchung wurden die Probanden sowohl w{\"a}hrend der ersten als auch w{\"a}hrend der zweiten Testung angewiesen, die einzelnen Bilder hinsichtlich ihrer Valenz (angenehm versus unangenehm) und ihres Arousals (aufregend versus ruhig) zu bewerten. Von den 15 getesteten Patienten konnten 13 in die Auswertung mit einbezogen werden (2 Patienten hatten unzureichend auf den Ton reagiert). Unterschiede zwischen den beiden Testzeitpunkten (also ohne und mit MPH) konnten bez{\"u}glich der affektiven Startle Modulation lediglich auf Bilder mit hohem Arousal festgestellt werden. F{\"u}r diese spezifischen Stimuli zeigten die Patienten ohne MPH keine verringerte Startle Reaktion w{\"a}hrend der Betrachtung positiver Bilder. Mit MPH konnte dieses Ausbleiben der Startle Attenuation aufgehoben werden. Anders als bei der affektiven Startle Modulation, konnte bei den zus{\"a}tzlich erhobenen physiologischen Maßen weder ein systematischer Einfluss durch die IAPS-Bilder noch durch die Medikation festgestellt werden. Gleiches ließ sich bei den Valenz- und Arousalratings feststellen. Ob sich diese positive MPH-Wirkung auf die affektive Startle Modulation auch unabh{\"a}ngig vom Arousalgehalt der betrachteten Bilder zeigt, sollte im Anschluss an diese Vortestung mittels einer zus{\"a}tzlichen Studie mit wesentlich gr{\"o}ßerem Stichprobenumfang untersucht werden. Die Hauptstudie wurde sowohl doppelblind als auch placebo-kontrolliert und im cross-over Design durchgef{\"u}hrt. Die Testprozedur am Computer war vergleichbar mit dem Ablauf der Vortestung. Im Rahmen der Hauptstudie wurden 71 AD(H)S-Patienten (60 vom Mischtypus, 11 vom vorwiegend unaufmerksamen Typus) zweimal getestet. Von diesen 71 Patienten konnten letztlich 61 in die Auswertung der Haupttestung mit einbezogen werden (ein ADHS-Patient (Mischtypus) kam zur zweiten Testung nicht und 9 ADHS-Patienten (Mischtypus) hatten unzureichend auf den Startle-Ton reagiert). Dabei konnte zun{\"a}chst f{\"u}r die Bilder mit hohem Arousal die defizit{\"a}re Startle Modulation auf positive Bilder repliziert werden. Durch die MPH-Einnahme ließ sich dieses Defizit jedoch nicht beheben. Da Conzelmann et al. (2009) lediglich beim Mischtypus und hyperaktiv-impulsiven Typus eine defizit{\"a}re Startle Modulation nachweisen konnten, wurde eine vergleichbare Auswertung f{\"u}r die Subgruppe der 51 ADHS-Patienten vom Mischtypus durchgef{\"u}hrt. Dabei unterschieden sich die Ergebnisse dieser Subgruppe im Wesentlichen nicht von der Gesamtstichprobe. Auch bei der {\"U}berpr{\"u}fung der genetischen Hypothesen ließ sich keine Interaktion zwischen der Medikation und dem DRD4-7r, dem COMT Val/Met und dem DAT1-10r Polymorphismus feststellen. Die Ergebnisse zeigen zum einen eine defizit{\"a}re Startle Modulation der 61 AD(H)S-Patienten, die vergleichbar ist mit dem gezeigten Defizit von Conzelmann et al. (2009) bei Patienten des Mischtypus. Ein positiver Effekt durch die MPH-Einnahme konnte dabei ebenso wenig best{\"a}tigt werden wie eine m{\"o}gliche Interaktion verschiedener dopaminerger Genpolymorphismen auf die MPH-Wirkung. Zus{\"a}tzliche Studien werden zeigen, ob diese defizit{\"a}re Verarbeitung tats{\"a}chlich durch die MPH-Einnahme unbeeinflusst bleibt oder ob letztlich mittels medikament{\"o}ser Interventionen doch noch eine entsprechende Symptomverbesserung bei erwachsenen AD(H)S-Patienten zu erzielen ist.}, subject = {Methylphenidat}, language = {de} } @phdthesis{Mader2010, author = {Mader, Kathrin}, title = {Neuronale Korrelate der Handlungsevaluation bei erwachsenen Patienten mit der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48993}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {EEG-Studie mit 34 erwachsenen ADHS-Patienten und 34 Kontrollpersonen mit einem modifizierten Eriksen-Flanker-Test. Dabei zeigten sich bei den ADHS Patienten verglichen mit der Kontrollgruppe verl{\"a}ngerte Reaktionszeiten, aber eine normale Fehleranzahl und ein normales post error slowing. Die ERN und die Pe waren vermindert. Dies weist auf Defizite in der Handlungs{\"u}berwachung bei erwachsenen ADHS-Patienten hin.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{KittelSchneider2010, author = {Kittel-Schneider, Sarah}, title = {Expressionsanalytische und behaviourale Ph{\"a}notypisierung der Nos1 Knockdown Maus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52689}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Der gasf{\"o}rmige Neurotransmitter Stickstoffmonoxid (NO) spielt eine Rolle bei verschiedenen physiologischen Vorg{\"a}ngen, aber auch psychiatrischen Erkrankungen wie Aggression, {\"A}ngstlichkeit, Depression und auch bei kognitiven Funktionen. Um mehr {\"u}ber die physiologische Rolle von NO herauszufinden untersuchten wir mittels Gen-Expressionsanalyse und Verhaltensversuchen M{\"a}use, bei denen die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxidsynthase ausgeschaltet wurde. Die so genannte NOS-I ist die haupts{\"a}chliche Quelle von NO im zentralen Nervensystem. Knockout Tiere sind wertvolle Werkzeuge um sowohl den Einfluss eines Gens auf Verhalten als auch m{\"o}glicherweise damit zusammenh{\"a}ngende Ver{\"a}nderungen des Transkriptoms zu identifizieren. Dies ist wichtig um herauszufinden, mit welchen molekularen Pfaden bestimmte Verhaltensweisen korreliert sind. In Bezug auf NOS-I gibt es zwei bisher beschriebene Knockout M{\"a}use St{\"a}mme. Es existieren KOex6 Knockout M{\"a}use, in welchen es {\"u}berhaupt keine katalytisch aktive NOS-I gibt und es gibt einen Mausstamm, bei dem Exon 1 deletiert wurde, was aufgrund alternativer NOS-I Splicevarianten zu einer residualen Expression von bis zu 7\% f{\"u}hrt. Daher sind diese M{\"a}sue besser zutreffend als Knockdown M{\"a}use zu bezeichnen. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Nos1 Knockdown M{\"a}use, da die hier vorliegende Situation wohl {\"a}hnlicher zu der bei menschlicher genetischer Varianten ist, da eine komplette Disruption bisher noch nicht beim Menschen beschrieben wurde. Es gibt diverse Studien, welche den behaviouralen Ph{\"a}notyp der Nos1 Knockdown M{\"a}use untersuchen, aber diese widersprechen sich zum Teil. Bei unserer Untersuchung legten wir den Schwerpunkt auf Verhaltenstests, welche spezifische Symptome des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tssyndrom (ADHS) aufdecken sollten. Wir f{\"u}hrten den Elevated Plus Maze Test (EPM) und ein modifiziertes Lochbrett-Paradigma, die COGITAT-Box, durch. Um die den gefundenen Verhaltens{\"a}nderungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen herauszufinden, suchten wir nach Unterschieden der Expression des Serotonin- (5HTT) und des Dopamintransporters (DAT) zwischen den Knockdown und den Wildtyp M{\"a}usen. Wir hatten spekuliert, dass die Disruption der NOS-I zu einer modifizierten Expression des DAT oder des 5HTT gef{\"u}hrt habe k{\"o}nnte wegen den bekannten engen Interaktionen zwischen dem nitrinergen und den monoaminergen Systemen. Wir fanden einen diskret anxiolytischen Ph{\"a}notyp, da die Knockdown M{\"a}use eine l{\"a}ngere Zeit auf dem offenen Arm des EPM verbrachten bzw. h{\"a}ufiger den offenen Arm betraten im Vergleich zu dem Wildtypen. Dies war nicht durch eine h{\"o}here lokomotorische Aktivit{\"a}t zu erkl{\"a}ren. Auch beobachteten wir ein geschlechterunabh{\"a}ngiges kognitives Defizit im Arbeits- und Referenzged{\"a}chtnis in der COGITAT-Box. {\"U}berraschenderweise fanden wir keine signifikante Dysregulation der Monoamin-Transporter in der Expressionsanalyse mittels der quantitativen Real Time PCR. Dies war eher unerwartet, da vorherige Studien verschiedene Ver{\"a}nderungen im serotonergen und dopaminergen System bei den Nos1 Knockdown M{\"a}usen gefunden hatten, wie z.B. einen verminderten Serotonin-Umsatz in frontalen Cortex und hypofunktionale 5 HT1A and 5HT1B Rezeptoren. Auch ist bekannt, dass NO direkt Monoamin-Transporter nitrosyliert. Zusammenfassend zeigen die Nos1 Knockdown M{\"a}use ein charakteristisches behaviourales Profil mit reduzierter {\"A}ngstlichkeit und Defiziten im Ged{\"a}chtnis. Weitere Studien sollten folgen um zu kl{\"a}ren, ob diese M{\"a}use als Tiermodell f{\"u}r z.B. die Alzheimer-Erkrankung oder das Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tssyndrom dienen k{\"o}nnten und die weitere pathophysiologische Rolle des NO bei neuropsychiatrischen Erkrankungen herauszufinden.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Weiland2010, author = {Weiland, Romy}, title = {Facial reactions in response to gustatory and olfactory stimuli in healthy adults, patients with eating disorders, and patients with attention-deficit hyperactivity disorder}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51759}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {The aim of this project was to investigate whether reflex-like innate facial reactions to tastes and odors are altered in patients with eating disorders. Qualitatively different tastes and odors have been found to elicit specific facial expressions in newborns. This specificity in newborns is characterized by positive facial reactions in response to pleasant stimuli and by negative facial reactions in response to unpleasant stimuli. It is, however, unclear, whether these specific facial displays remain stable during ontogeny (1). Despite the fact that several studies had shown that taste-and odor-elicited facial reactions remain quite stable across a human's life-span, the specificity of research questions, as well as different research methods, allow only limited comparisons between studies. Moreover, the gustofacial response patterns might be altered in pathological eating behavior (2). To date, however, the question of whether dysfunctional eating behavior might alter facial activity in response to tastes and odors has not been addressed. Furthermore, changes in facial activity might be linked to deficient inhibitory facial control (3). To investigate these three research questions, facial reactions in response to tastes and odors were assessed. Facial reactions were analyzed using the Facial Action Coding System (FACS, Ekman \& Friesen, 1978; Ekman, Friesen, \& Hager, 2002) and electromyography.}, subject = {Mimik}, language = {en} } @phdthesis{Lauer2009, author = {Lauer, Patrick}, title = {Quantitative EEG-Analyse bei adulten ADHS-Patienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-45970}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Bei ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung) handelt es sich um eine meist im Kindesalter beginnende psychiatrische Erkrankung, die die betroffenen Menschen meist bis ins erwachsene Alter begleitet. In den letzten Jahrzehnten wurden viele Untersuchungen an Kindern, welche an ADHS erkrankt waren, durchgef{\"u}hrt. Es zeigten sich Ver{\"a}nderungen in der Power verschiedener Frequenzbereiche. Im Vergleich mit gesunden Kindern zeigten die jungen ADHS Patienten eine Zunahme an langsamer Wellenaktivit{\"a}t, sowie eine Abnahme der schnellen Wellenaktivit{\"a}t. {\"A}hnliche Studien mit erwachsenen ADHS- Patienten sind dagegen seltener durchgef{\"u}hrt worden. Dabei wurde, analog zu den Kinderstudien, eine Zunahme der langsamen Wellenaktivit{\"a}t festgestellt. Im Gegensatz zu den Kindern, wurde bei den Erwachsenen zus{\"a}tzlich eine Zunahme der Alphaaktivit{\"a}t beobachtet. Des Weiteren stimmten die Ergebnisse bez{\"u}glich der zunehmenden Aktivit{\"a}t des Betabandes ebenso nicht {\"u}berein, wie die fronto- zentral normale und parietal verminderte Betaaktivit{\"a}t bei erwachsenen ADHS- Patienten. Aus diesem Grund verfolgt die vorliegende Studie das Ziel, Unterschiede in den EEG- Frequenzb{\"a}ndern zwischen erwachsenen ADHS- Patienten und einer Kontrollgruppe herauszuarbeiten. Dazu wurden EEG- Frequenzen von 31 an ADHS erkrankten Erwachsenen, mit denen von 31 gesunden Kontrollpersonen verglichen. Die beiden Gruppen unterschieden sich im Durchschnitt nicht hinsichtlich Alter, Geschlecht und H{\"a}ndigkeit. Ein Ruhe- EEG wurde, f{\"u}r jeweils zweimal 5 min pro Proband, mit Hilfe von 21 Elektroden abgeleitet. Die Elektroden wurden gem{\"a}ß des international anerkannten 10-20 Systems angebracht. Die auf diese Weise aufgezeichneten Daten wurden zun{\"a}chst mit dem Programm Brain Vision Analyzer bearbeitet. Anschließend wurde die Summe der einzelnen Frequenzb{\"a}nder mit Hilfe von FFT (Fast Fourier Transformation) in ihre Einzelb{\"a}nder zerlegt. Jedes Frequenzband wurde einzeln hinsichtlich absoluter Power analysiert. Die ADHS Patienten zeigten eine signifikante Zunahme der Power im Alpha- und Thetaband. Keine Unterschiede wurden f{\"u}r das Betaband ausgemacht. Unsere Studie zeigt, dass die Abnormalit{\"a}ten innerhalb des EEG-Power-Spektrums bei an ADHS erkrankten Erwachsenen nicht mit denen der an ADHS erkrankten Kinder {\"u}bereinstimmen. Die power density des Alpha- und des Thetabandes k{\"o}nnte ein zuverl{\"a}ssiges Kriterium darstellen, um gesunde und an ADHS erkrankte Erwachsene zu unterscheiden. In einem weiteren Ansatz sollte ein Zusammenhang zwischen der ADHS- Symptomatik und EEG- Power bei 163 Gesunden untersucht werden. Die eventuell vorhandene ADHS- Symptomatik wurde anhand des ASRS- Fragebogens (Adult Self- Report Scale) ermittelt. {\"U}ber einen Auswertungsschl{\"u}ssel kann zum einen die Neigung zu Unaufmerksamkeit, zum anderen zu Hyperaktivit{\"a}t/ Impulsivit{\"a}t aufgezeigt werden. Die Ableitung des EEG erfolgte nach der oben erw{\"a}hnten Methode. Die Ergebnisse, die die Korrelation zwischen Kontrollgruppe und Fragebogen betreffen, m{\"u}ssen als wenig aussagekr{\"a}ftig beurteilt werden. L{\"a}sst man innerhalb dieser Studie das Geschlecht außen vor, so wird deutlich, dass nahezu keine signifikanten Zusammenh{\"a}nge vorliegen. Unter Ber{\"u}cksichtigung des Geschlechts konnten wir bei gesunden Frauen, {\"a}hnlich wie Morgan et al. (2005), mehr Delta- und Betaaktivit{\"a}t als bei den gesunden, m{\"a}nnlichen Probanden messen. Im Vergleich zwischen Kontrollgruppe und Patienten konnten wir keine geschlechtsspezifischen Unterschiede ausmachen. Deswegen vermuten wir, dass sich geschlechtsspezifische Unterschiede zwischen Erkrankten und Gesunden im Erwachsenenalter vermindern (Clarke et al. 2001b) Basierend auf unseren Ergebnissen scheinen Langzeitstudien f{\"u}r ADHS Patienten sinnvoll, um die Unterschiede von EEG- Abnormit{\"a}ten w{\"a}hrend des Heranwachens zu erforschen und zu ber{\"u}cksichtigen.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Plichta2009, author = {Plichta, Michael M.}, title = {Neural correlates of delay discounting: Effects of dopamine bioavailability and implications for attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35953}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Humans and other animals share choice preference for smaller-but-sooner over later-but-larger rewards, indicating that the subjective value of a reward is discounted as a function of time. This phenomenon referred to as delay discounting (DD), represents one facet of impulsivity which is inherently connected with reward processing and, within a certain range, adaptive. Maladaptive levels, however, can lead to suboptimal decision-making and represent important characteristics of psychopathologies such as attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). In line with a proposed influence of dysregulated dopamine (DA) levels on impulsivity, neural structures involved in DD (the ventral-striatum [VS]; orbitofrontal cortex [OFC]) are highly innervated by dopaminergic neurons. However, studies explicitly testing the triadic interplay of dopaminergic neurotransmission, impulsivity and brain activation during intertemporal choice are missing. Therefore, the first study of the thesis examined the effect of different DA-bioavailability levels, indicated by a genetic polymorphism (Val158Met) in the gene of the catechol-O-methyltransferase, on the association of delay discounting and OFC activation. OFC response to monetary rewards that varied by delay-to-delivery was recorded with functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) in a sample of 49 healthy human subjects. The results suggest a DA-related enhancement in OFC function from low (low DA level) to partial (intermediate DA level) and full (high DA level) reward delay sensitivity. Furthermore, DA-bioavailability was shown to moderate the association of neural reward delay sensitivity and impulsivity: OFC reward delay sensitivity was strongly correlated with impulsivity at intermediate DA-levels, but not at low or high DA-levels where impulsivity was related to delay-independent OFC amplitudes. It is concluded that DA-level should be considered as a crucial factor whenever impulsivity-related brain activation, in particular to reward delay, is examined in healthy subjects. Dysfunctional reward processing, accompanied by a limited ability to tolerate reward delays (delay aversion), has been proposed as an important feature in ADHD putatively caused by striatal hypo-dopaminergia. Therefore, the aim of the second study of this thesis was to examine subcortical processing of reward delays and to test for neural indicators of a negative emotional response to delay periods. Using functional magnetic resonance imaging (fMRI), brain activation in adult patients with ADHD (n=14) and healthy control subjects (n=12) was recorded during the processing of immediate and delayed rewards. Compared with healthy control subjects, hyporesponsiveness of the VS reward system was evident in patients with ADHD for both immediate and delayed rewards. In contrast, delayed rewards evoked hyperactivation in the dorsal caudate nucleus and the amygdala of ADHD patients, corroborating the central predictions of the delay aversion hypothesis. In combination both studies support the conception of a close link between delay discounting, brain activation and dopaminergic neurotransmission. The results implicate that studies on neural correlates of DD have to account for the DA-bioavailability level and for a negative emotional response to reward delays.}, subject = {Impulsivit{\"a}t}, language = {en} } @phdthesis{Conzelmann2009, author = {Conzelmann, Annette}, title = {Emotional-motivationale Defizite bei Erwachsenen und Kindern mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung (ADHS)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46305}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung (ADHS) zeichnet sich durch eine starke klinische Heterogenit{\"a}t aus, deren Ursachen bislang noch nicht v{\"o}llig gekl{\"a}rt sind. Als erfolgversprechendes Erkl{\"a}rungsmodell hat sich das Endoph{\"a}notypenkonzept herausgestellt, das davon ausgeht, dass unterschiedliche Dysfunktionen den vielf{\"a}ltigen klinischen Ph{\"a}notypen der ADHS zugrunde liegen. Emotional-motivationalen Defiziten wird hierbei eine große Bedeutung beigemessen, allerdings wurden diese bislang kaum untersucht. Die wenigen vorliegenden Studien bezogen sich auf subjektive Daten und differenzierten nicht nach klinischen Subgruppen, wodurch sich heterogene Ergebnisse ergaben. Die vorliegende Arbeit hatte somit zum Ziel, einen emotional-motivationalen Endoph{\"a}notyp der ADHS bei unterschiedlichen klinischen Subgruppen von ADHS-Patienten mit subjektiven und objektiven psychophysiologischen Daten zu untersuchen. Dies wurde mithilfe eines emotionalen Bilderparadigmas untersucht, bei dem neben subjektiven Bildbewertungen die affektmodulierte Startlereaktion als Valenzindikator und die elektrodermale Aktivit{\"a}t als Arousalindikator emotional-motivationaler Reaktivit{\"a}t gemessen wurden. Studie 1 (N = 325) konzentrierte sich auf die klinischen Subtypen der ADHS bei erwachsenen Patienten. Diese Studie konnte aufzeigen, dass ADHS-Patienten in Abh{\"a}ngigkeit vom ADHS-Subtypus Defizite in der emotional-motivationalen Reaktivit{\"a}t aufwiesen. Der Mischtypus und der hyperaktiv-impulsive Typus zeichneten sich durch eine verminderte Reaktivit{\"a}t auf positive Stimuli aus, was sich in einer reduzierten Startleinhibition widerspiegelte. Der hyperaktiv-impulsive Typus reagierte zudem vermindert auf negative Stimuli, was sich in einer verringerten Startlepotenzierung zeigte. Im Gegensatz dazu reagierte der unaufmerksame Typus vergleichbar zu Kontrollpersonen mit einer leicht geringeren Startleinhibition bei positiven Stimuli. Die besonders beeintr{\"a}chtigte emotionale Reaktivit{\"a}t des hyperaktiv-impulsiven Typus spiegelte sich auch in einem Bias zu positiveren Bewertungen aller Bilder und einer verminderten Arousaleinsch{\"a}tzung negativer Stimuli bei M{\"a}nnern dieses Typus wider. Die ADHS-Patienten zeigten keine elektrodermalen Arousaldysfunktionen, wobei auch hier der hyperaktiv-impulsive Typus deskriptiv auffallend abgeflachte Werte in der Reaktivit{\"a}t auf emotionale Stimuli aufwies. Die gefundenen Dysfunktionen k{\"o}nnten zu hyperaktiv-impulsivem Verhalten und Sensation Seeking durch die Suche nach Verst{\"a}rkern f{\"u}hren. Gleichzeitig k{\"o}nnten die Ergebnisse die starken sozialen Dysfunktionen und antisoziales Verhalten von ADHS-Patienten mit hyperaktiv-impulsiven Symptomen erkl{\"a}ren. Zur Ber{\"u}cksichtigung von Entwicklungsaspekten im Endoph{\"a}notypenmodell und Untersuchung des emotional-motivationalen Endoph{\"a}notyps bei Kindern mit ADHS konzentrierte sich Studie 2 (N = 102) auf Jungen mit ADHS, die mit und ohne Methylphenidat untersucht wurden. Durch die zus{\"a}tzliche Methylphenidatgruppe sollten die klinische Relevanz emotional-motivationaler Dysfunktionen belegt und Erkenntnisse zur Wirkweise von Methylphenidat gewonnen werden. Diese Studie konnte aufzeigen, dass sich ADHS-Kinder ohne Methylphenidat durch Hypoarousal auszeichneten, was sich in verminderten Hautleitf{\"a}higkeitsreaktionen auf die Bilder und Startlet{\"o}ne sowie einem verminderten tonischen Hautleitf{\"a}higkeitsniveau widerspiegelte. Diese Dysfunktionen wurden durch Methylphenidat normalisiert. Die Startledaten konnten aus methodischen Gr{\"u}nden die affektive Modulation bei den Kindern nicht abbilden. Diese Daten lieferten jedoch Hinweise, dass Methylphenidat die emotional-motivationale Reaktivit{\"a}t steigerte, da die ADHS-Kinder mit Methylphenidat eine verst{\"a}rkte Startlereaktivit{\"a}t w{\"a}hrend der Bildbetrachtung aufwiesen. Das gefundene Hypoarousal auf Stimuli k{\"o}nnte dazu f{\"u}hren, dass vermindert auf Umweltreize und auch auf Belohnung und Bestrafung reagiert wird. Dies k{\"o}nnte soziale Dysfunktionen und externalisierendes Verhalten nach sich ziehen. Hyperaktiv-impulsives Verhalten und Sensation Seeking k{\"o}nnten kompensatorisch zur Anhebung des Arousals resultieren. Unaufmerksamkeit k{\"o}nnte durch einen suboptimalen Aktiviertheitsgrad bedingt sein. Methylphenidat k{\"o}nnte durch eine Steigerung des Arousals und die Verst{\"a}rkung der emotionalen Reaktivit{\"a}t diesen Symptomen entgegenwirken. Die vorliegende Arbeit konnte somit als erste einen emotional-motivationalen Endoph{\"a}notyp der ADHS unter Ber{\"u}cksichtigung valenz- und arousalbezogener Maße bei unterschiedlichen klinischen Subgruppen mit objektiven psychophysiologischen Parametern aufzeigen. Die Normalisierung des Hypoarousals von der Kindheit zum Erwachsenenalter k{\"o}nnte mit der Ver{\"a}nderung der ADHS-Symptome {\"u}ber die Entwicklung zusammenh{\"a}ngen. Die weitere Erforschung des Endoph{\"a}notypenmodells der ADHS ist eine wichtige Aufgabe f{\"u}r die Zukunft. Die vorliegende Arbeit versuchte, hierzu einen Beitrag zu leisten.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Ott2007, author = {Ott, Sabrina Evelyn}, title = {Pr{\"a}diktoren adulter Kriminalit{\"a}t bei Kindern mit der Diagnose einer Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung (ADHS)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27689}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Mit der vorliegenden Arbeit soll die Auspr{\"a}gung der Delinquenz und deren Vorhersagem{\"o}glichkeiten bei ehemaligen Patienten der Kinder- und Jugendpsychiatrie W{\"u}rzburgs mit der Diagnose einer ADHS untersucht werden. Anhand von schrittweisen Diskriminanzanalysen wurden verschiedene Faktoren auf deren Vorhersagekraft f{\"u}r eine sp{\"a}tere Delinquenz untersucht. Dabei konnte mit sechs Variablen bei 74\% der Probanden richtig zw{\´i}schen sp{\"a}ter vorhandener oder nicht vorhandener Delinquenz unterschieden werden. Noch bessere Ergebnisse wurden bei dem Versuch erzielt, Vergehen in bestimmten Deliktuntergurppen vorherzusagen.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} }