@article{BartmannFischerHuebneretal.2021, author = {Bartmann, Catharina and Fischer, Leah-Maria and H{\"u}bner, Theresa and M{\"u}ller-Reiter, Max and W{\"o}ckel, Achim and McNeill, Rhiannon V. and Schlaiss, Tanja and Kittel-Schneider, Sarah and K{\"a}mmerer, Ulrike and Diessner, Joachim}, title = {The effects of the COVID-19 pandemic on psychological stress in breast cancer patients}, series = {BMC Cancer}, volume = {21}, journal = {BMC Cancer}, doi = {10.1186/s12885-021-09012-y}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265802}, year = {2021}, abstract = {Background: The majority of breast cancer patients are severely psychologically affected by breast cancer diagnosis and subsequent therapeutic procedures. The COVID-19 pandemic and associated restrictions on public life have additionally caused significant psychological distress for much of the population. It is therefore plausible that breast cancer patients might be particularly susceptible to the additional psychological stress caused by the pandemic, increasing suffering. In this study we therefore aimed to assess the level of psychological distress currently experienced by a defined group of breast cancer patients in our breast cancer centre, compared to distress levels preCOVID-19 pandemic. Methods: Female breast cancer patients of all ages receiving either adjuvant, neoadjuvant, or palliative therapies were recruited for the study. All patients were screened for current or previous COVID-19 infection. The participants completed a self-designed COVID-19 pandemic questionnaire, the Stress and Coping Inventory (SCI), the National Comprehensive Cancer Network (R) (NCCN (R)) Distress Thermometer (DT), the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ C30, and the BR23. Results: Eighty-two breast cancer patients were included. Therapy status and social demographic factors did not have a significant effect on the distress caused by the COVID-19 pandemic. The results of the DT pre and during COVID-19 pandemic did not differ significantly. Using the self-designed COVID-19 pandemic questionnaire, we detected three distinct subgroups demonstrating different levels of concerns in relation to SARS-CoV-2. The subgroup with the highest levels of concern reported significantly decreased life quality, related parameters and symptoms. Conclusions: This monocentric study demonstrated that the COVID-19 pandemic significantly affected psychological health in a subpopulation of breast cancer patients. The application of a self-created "COVID-19 pandemic questionnaire"could potentially be used to help identify breast cancer patients who are susceptible to increased psychological distress due to the COVID-19 pandemic, and therefore may need additional intensive psychological support.}, language = {en} } @article{DiessnerBruttelSteinetal.2014, author = {Diessner, J. and Bruttel, V. and Stein, R. G. and Horn, E. and H{\"a}usler, S. F. M. and Dietl, J. and H{\"o}nig, A. and Wischhusen, J.}, title = {Targeting of preexisting and induced breast cancer stem cells with trastuzumab and trastuzumab emtansine (T-DM1)}, series = {Cell Death \& Disease}, volume = {5}, journal = {Cell Death \& Disease}, issn = {2041-4889}, doi = {10.1038/cddis.2014.115}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119884}, pages = {e1149}, year = {2014}, abstract = {The antibody trastuzumab (Herceptin) has substantially improved overall survival for patients with aggressive HER2-positive breast cancer. However, about 70\% of all treated patients will experience relapse or disease progression. This may be related to an insufficient targeting of the CD44(high)CD24(low) breast cancer stem cell subset, which is not only highly resistant to chemotherapy and radiotherapy but also a poor target for trastuzumab due to low HER2 surface expression. Hence, we explored whether the new antibody-drug conjugate T-DM1, which consists of the potent chemotherapeutic DM1 coupled to trastuzumab, could improve the targeting of these tumor-initiating or metastasis-initiating cells. To this aim, primary HER2-overexpressing tumor cells as well as HER2-positive and HER2-negative breast cancer cell lines were treated with T-DM1, and effects on survival, colony formation, gene and protein expression as well as antibody internalization were assessed. This revealed that CD44(high)CD24(low)HER2(low) stem cell-like breast cancer cells show high endocytic activity and are thus particularly sensitive towards the antibody-drug conjugate T-DM1. Consequently, preexisting CD44(high)CD24(low) cancer stem cells were depleted by concentrations of T-DM1 that did not affect the bulk of the tumor cells. Likewise, colony formation was efficiently suppressed. Moreover, when tumor cells were cocultured with natural killer cells, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity was enhanced, and EMT-mediated induction of stem cell-like properties was prevented in differentiated tumor cells. Thus our study reveals an unanticipated targeting of stem cell-like breast cancer cells by T-DM1 that may contribute to the clinical efficacy of this recently approved antibody-drug conjugate.}, language = {en} } @article{DiessnerBruttelBeckeretal.2013, author = {Diessner, Joachim and Bruttel, Valentin and Becker, Kathrin and Pawlik, Miriam and Stein, Roland and H{\"a}usler, Sebastian and Dietl, Johannes and Wischhusen, J{\"o}rg and H{\"o}nig, Arnd}, title = {Targeting breast cancer stem cells with HER2-specific antibodies and natural killer cells}, series = {American Journal of Cancer Research}, volume = {3}, journal = {American Journal of Cancer Research}, number = {2}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-128633}, pages = {221-220}, year = {2013}, abstract = {Breast cancer is the most common cancer among women worldwide. Every year, nearly 1.4 million new cases of breast cancer are diagnosed, and about 450.000 women die of the disease. Approximately 15-25\% of breast cancer cases exhibit increased quantities of the trans-membrane receptor tyrosine kinase human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) on the tumor cell surface. Previous studies showed that blockade of this HER2 proto-oncogene with the antibody trastuzumab substantially improved the overall survival of patients with this aggressive type of breast cancer. Recruitment of natural killer (NK) cells and subsequent induction of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) contributed to this beneficial effect. We hypothesized that antibody binding to HER2-positive breast cancer cells and thus ADCC might be further improved by synergistically applying two different HER2-specific antibodies, trastuzumab and pertuzumab. We found that tumor cell killing via ADCC was increased when the combination of trastuzumab, pertuzumab, and NK cells was applied to HER2-positive breast cancer cells, as compared to the extent of ADCC induced by a single antibody. Furthermore, a subset of \(CD44^{high}CD24^{low}HER2^{low}\) cells, which possessed characteristics of cancer stem cells, could be targeted more efficiently by the combination of two HER2-specific antibodies compared to the efficiency of one antibody. These in vitro results demonstrated the immunotherapeutic benefit achieved by the combined application of trastuzumab and pertuzumab. These findings are consistent with the positive results of the clinical studies, CLEOPATRA and NEOSPHERE, conducted with patients that had HER2-positive breast cancer. Compared to a single antibody treatment, the combined application of trastuzumab and pertuzumab showed a stronger ADCC effect and improved the targeting of breast cancer stem cells.}, language = {en} } @phdthesis{Bruttel2015, author = {Bruttel, Valentin Stefan}, title = {Soluble HLA-G binds to dendritic cells which likely suppresses anti-tumour immune responses in regional lymph nodes in ovarian carcinoma}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-127252}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Zusammenfassung Einleitung HLA-G, ein nicht-klassisches HLA bzw. MHC Klasse Ib Molek{\"u}l, kann sowohl als membrangebundenes als auch als l{\"o}sliches Molek{\"u}l verschiedenste Immunzellpopulationen effektiv inhibieren. Unter physiologischen Bedingungen wird HLA-G vor allem in der Plazenta exprimiert, wo es dazu beitr{\"a}gt den semiallogenen Embryo vor einer Abstoßung durch das m{\"u}tterliche Immunsystem zu besch{\"u}tzen. Außerdem wird HLA-G in einer Vielzahl von Tumoren wie zum Beispiel in Ovarialkarzinomen {\"u}berexprimiert. Ziel dieser Arbeit war es besonders die Rolle von l{\"o}slichem HLA-G im Ovarialkarzinom und die Expression von HLA-G in verschiedenen Subtypen des Ovarialkarzinoms genauer zu untersuchen. Ergebnisse Anhand eines Tissue Microarrays wurde best{\"a}tigt dass HLA-G unter physiologischen Bedingungen nur in sehr wenigen Geweben wie Plazenta oder Testes exprimiert wird. Außerdem wurden erstmals auch im Nebennierenmark hohe Expressionslevel detektiert. Im Gegensatz zur physiologischen Expression wurde HLA-G in ser{\"o}sen, muzin{\"o}sen, endometrioiden und Klarzellkarzinomen und somit in Tumoren aller untersuchten Subtypen des Ovarialkarzinoms detektiert. Am h{\"a}ufigsten war HLA-G in hochgradigen ser{\"o}sen Karzinomen {\"u}berexprimiert. Hier konnte gezeigt werden dass auf Genexpressionslevel in Ovarialkarzinomen die Expression des immunsuppressiven HLA-G mit der Expression von klassischen MHC Molek{\"u}len wie HLA-A, -B oder -C hochsignifikant korreliert. Außerdem konnte in Aszitesproben von Patientinnen mit Ovarialkarzinomen hohe Konzentrationen von l{\"o}slichem HLA-G nachgewiesen werden. Auch auf metastasierten Tumorzellen in regionalen Lymphknoten war HLA-G nachweisbar. {\"U}berraschenderweise wurde aber besonders viel HLA-G auf Dendritischen Zellen in Lymphknoten detektiert. Da in Monozyten und Dendritischen Zellen von gesunden Spendern durch IL-4 oder IL-10 im Gegensatz zu Literatur keine Expression von HLA-G induzierbar war, untersuchten wir ob Dendritische Zellen l{\"o}sliches HLA-G binden. Es konnte gezeigt werden, dass besonders Dendritische Zellen die in Gegenwart von IL-4, IL-10 und GM-CSF aus Monozyten generiert wurden (DC-10) effektiv l{\"o}sliches HLA-G {\"u}ber ILT Rezeptoren binden. In Abh{\"a}ngigkeit von ihrer Beladung mit HLA-G hemmen auch fixierte DC-10 Zellen noch die Proliferation von zytotoxischen CD8+ T Zellen. Zudem wurden regulatorische T Zellen induziert. Schlussfolgerungen Besonders in den am h{\"a}ufigsten diagnostizierten hochgradigen ser{\"o}sen Ovarialkarzinomen ist HLA-G in den meisten F{\"a}llen {\"u}berexprimiert. Durch die Expression immunsuppressiver MHC Klasse Ib Molek{\"u}le wie HLA-G k{\"o}nnen wahrscheinlich auch Tumore wachsen, die noch klassische MHC Molek{\"u}le exprimieren und aufgrund ihrer Mutationslast eigentlich vom Immunsystem erkannt und eliminiert werden m{\"u}ssten. L{\"o}sliches HLA-G k{\"o}nnte zudem lokal Immunantworten gegen Tumorantigene unterdr{\"u}cken indem es an Dendritische Zellen in regionalen Lymphknoten bindet. Diese Zellen pr{\"a}sentieren nomalerweise zytotoxischen T Zellen Tumorantigene und spielen daher eine entscheidende Rolle in der Entstehung von protektiven Immunantworten. Mit l{\"o}slichem HLA-G beladene Dendritische Zellen hemmen jedoch die Proliferation von CD8+ T Zellen und induzieren regulatorische T Zellen. Dadurch k{\"o}nnten Ovarialkarzinome "aus der Ferne" auch in metastasenfreien Lymphknoten die Entstehung von gegen den Tumor gerichteten Immunantworten unterdr{\"u}cken. Dieser erstmals beschriebene Mechanismus k{\"o}nnte auch in anderen malignen Erkrankungen eine Rolle spielen, da l{\"o}sliches HLA-G in einer Vielzahl von Tumorindikationen nachgewiesen wurde.}, subject = {HLA-G}, language = {en} } @article{CurtazSchmittHerbertetal.2020, author = {Curtaz, Carolin J. and Schmitt, Constanze and Herbert, Saskia-Laureen and Feldheim, Jonas and Schlegel, Nicolas and Gosselet, Fabien and Hagemann, Carsten and Roewer, Norbert and Meybohm, Patrick and W{\"o}ckel, Achim and Burek, Malgorzata}, title = {Serum-derived factors of breast cancer patients with brain metastases alter permeability of a human blood-brain barrier model}, series = {Fluids and Barriers of the CNS}, volume = {17}, journal = {Fluids and Barriers of the CNS}, doi = {10.1186/s12987-020-00192-6}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-229940}, year = {2020}, abstract = {Background The most threatening metastases in breast cancer are brain metastases, which correlate with a very poor overall survival, but also a limited quality of life. A key event for the metastatic progression of breast cancer into the brain is the migration of cancer cells across the blood-brain barrier (BBB). Methods We adapted and validated the CD34\(^+\) cells-derived human in vitro BBB model (brain-like endothelial cells, BLECs) to analyse the effects of patient serum on BBB properties. We collected serum samples from healthy donors, breast cancer patients with primary cancer, and breast cancer patients with, bone, visceral or cerebral metastases. We analysed cytokine levels in these sera utilizing immunoassays and correlated them with clinical data. We used paracellular permeability measurements, immunofluorescence staining, Western blot and mRNA analysis to examine the effects of patient sera on the properties of BBB in vitro. Results The BLECs cultured together with brain pericytes in transwells developed a tight monolayer with a correct localization of claudin-5 at the tight junctions (TJ). Several BBB marker proteins such as the TJ proteins claudin-5 and occludin, the glucose transporter GLUT-1 or the efflux pumps PG-P and BCRP were upregulated in these cultures. This was accompanied by a reduced paracellular permeability for fluorescein (400 Da). We then used this model for the treatment with the patient sera. Only the sera of breast cancer patients with cerebral metastases had significantly increased levels of the cytokines fractalkine (CX3CL1) and BCA-1 (CXCL13). The increased levels of fractalkine were associated with the estrogen/progesterone receptor status of the tumour. The treatment of BLECs with these sera selectively increased the expression of CXCL13 and TJ protein occludin. In addition, the permeability of fluorescein was increased after serum treatment. Conclusion We demonstrate that the CD34\(^+\) cell-derived human in vitro BBB model can be used as a tool to study the molecular mechanisms underlying cerebrovascular pathologies. We showed that serum from patients with cerebral metastases may affect the integrity of the BBB in vitro, associated with elevated concentrations of specific cytokines such as CX3CL1 and CXCL13.}, language = {en} } @phdthesis{Palm2023, author = {Palm, Nicole}, title = {Sensitivit{\"a}t von benignen und malignen Zellen gegen{\"u}ber dem mitochondrialen Entkoppler 2,4-Dinitrophenol, gemessen mittels Mikrokalorimetrie und LDH-Aktivit{\"a}t}, doi = {10.25972/OPUS-33008}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-330089}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die mitochondriale Entkopplung ist ein effektiver Weg, um die Thermogenese und basale metabolische Rate einer Zelle anzuheben. Im Versuchsaufbau mit malignen Zellen f{\"u}hrte dies zu einer Apoptose. 2,4-DNP als spezifischer Entkoppler der Atmungskette zeigte in diesem Zusammenhang mittels LDH-Analysen an HACAT-, PA1-, BT20 und MDA-MB 231- Zellen eine dosisabh{\"a}ngige Wirkung auf die Zellproliferation in allen verwendeten Zelllinien, unter den verwendeten Tumorzellen am eindrucksvollsten bei den Ovarialkarzinom Zellen. Allen Zellarten gemeinsam war dabei eine Wachstumshemmung abh{\"a}ngig von der L{\"a}nge der Inkubationszeit. Die mikrokalorimetrischen Analysen wurden an HACAT-, BT20- und MDA-MB 231- Zellen durchgef{\"u}hrt. Eine h{\"o}here 2,4-DNP-Konzentration f{\"u}hrte dabei ebenfalls zu einer gesteigerten W{\"a}rmefreisetzung, wobei eine positive Korrelation zwischen Einwirkdauer und W{\"a}rmefreisetzung bestand. Eine signifikante Zytotoxizit{\"a}t ließ sich bei hohen DNP-Konzentrationen und bei langer Inkubationszeit in den PA1- und MDA-MB 231- Zelllinien nachweisen. MDA-MB 231- Zellen reagierten dabei besonders sensibel. In der aktuellen Tumortherapie bietet die Kombination von Alterationen der mitochondrialen und glykolytischen Abl{\"a}ufen neben den g{\"a}ngigen Behandlungsoptionen einen vielversprechenden Therapieansatz (8, 28). Durch den Einsatz von mitochondrialen Entkopplern als Erg{\"a}nzung zu den herk{\"o}mmlichen Therapieschemata k{\"o}nnte effektiv in den metabolischen Stoffwechsel der Zellen eingegriffen und neben der Tumorzellproliferation auch die Regression positiv beeinflusst werden. Das Ziel w{\"a}re, eine kontrollierte Apoptose bei m{\"o}glichst wenigen systemischen Nebenwirkungen auszul{\"o}sen. Hierzu werden im Rahmen der optimalen Dosisfindung f{\"u}r den Einsatz von 2,4-DNP jedoch weitere Versuchsans{\"a}tze mit Inkubationszeiten von mindestens 48h ben{\"o}tigt.}, subject = {Dinitrophenol <2,4->}, language = {de} } @phdthesis{Mehling2007, author = {Mehling, Christina Adelheid}, title = {Schmerz- und Angsterleben bei Mammographie mit Fremd- und Eigenkompression}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22997}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass viele Frauen aufgrund von Schmerzen bzw. aufgrund der Angst vor Schmerzen w{\"a}hrend der Mammographie diese Kebsvorsorgeuntersuchung nicht wahrnahmen. Die vorliegende Arbeit sollte folgende Fragen kl{\"a}ren: Empfinden Frauen bei der Brustkompression w{\"a}hrend der Mammographie weniger Schmerzen wenn sie ihre Br{\"u}ste selbst komprimieren, als bei Kompression durch eine MTA? Sind Frauen nach Eigenkompression zufriedener mit der gesamten Mammographie, als Frauen mit Fremdkompression, und inwieweit wirkt sich diese Zufriedenheit auf die Bereitschaft aus, wieder eine Mammographie durchf{\"u}hren zu lassen? Durch diese Studie sollte ein neuer Wege aufgezeigt werden, Frauen die Mammographie so angenehm wie m{\"o}glich zu gestalten, um dadurch positiven Einfluss auf ihr Verhalten dieser wichtigen Vorsorgeuntersuchung gegen{\"u}ber nehmen zu k{\"o}nnen. Untersucht wurden 200 Patientinnen, die der radiologischen Abteilung der Frauenklinik der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg zur Durchf{\"u}hrung einer Mammographie zugewiesen worden waren. Es erfolgte die Erhebung der generellen und situativen {\"A}ngstlichkeit mittels State-Trait-Angstinventar (STAI), sowie der individuellen Kontroll{\"u}berzeugungen mittels Fragebogen zur Erhebung von Kontroll{\"u}berzeugungen zu Krankheit und Gesundheit (KKG). Nach der Mammographie beantworteten die Frauen nochmals einen Fragebogen, der ihre Zufriedenheit mit der Mammographie, sowie die dabei empfundenen Schmerzen und die Bereitschaft in zwei Jahren wieder an einem Screening durch Mammographie teilzunehmen, erfasste. Die Ergebnisse der Arbeit lassen sich folgender Maßen zusammenfassen: Es zeigte sich eine Korrelation zwischen der situativen {\"A}ngstlichkeit und den bei der Untersuchung empfundenen Schmerzen. Außerdem zeigte sich, je geringer die situationsgebundene Angst der Frauen war, desto zufriedener waren sie auch mit der Untersuchung. Es konnte kein Zusammenhang zwischen der Kontroll{\"u}berzeugung und der Zufriedenheit mit der Mammographie nachweisen werden, weder bei Fremdkompression, noch bei Eigenkompression. Auch mit dem bei der Kompression empfundenen Schmerz konnte bei keiner Kontroll{\"u}berzeugung ein Zusammenhang hergestellt werden. Bez{\"u}glich der Kompression selbst wurde festgestellt, dass Patientinnen der Experimentalgruppe bei der Kompression mehr Kraft anwandten als Patientinnen der Kontrollgruppe und damit ihre Br{\"u}ste flacher komprimierten. Die Mehrheit beider Gruppen war mit der Mammographie zufrieden und gaben an, wieder an einer Mammographie in zwei Jahren teilnehmen zu wollen. Allerdings waren Frauen, die ihre Br{\"u}ste selber komprimierten generell zufriedener mit ihrer Untersuchung und empfanden weniger Schmerzen w{\"a}hrend der Kompression. Der Zusammenhang, dass Frauen eine erneute Teilnahme an einer Mammographie als umso wahrscheinlicher ansahen, je zufriedener sie mit der aktuellen Untersuchung waren, konnte ebenfalls best{\"a}tigt werden.}, language = {de} } @phdthesis{Graen2021, author = {Gr{\"a}n, Franziska}, title = {Rezeptor-vermittelte Chemotherapie von ovarialen Karzinomzellen mit Disorazol-GnRH-Konjugaten}, doi = {10.25972/OPUS-21995}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219957}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Das Ovarialkarzinom stellt einen h{\"a}ufigen maligen Tumor der Frau dar, der meist sp{\"a}t diagnostiziert wird. Therapeutische Optionen sind nur eingeschr{\"a}nkt verf{\"u}gbar und nebenwirkungsbehaftet. In der modernen Tumortherapie sind zielgerichtete medikament{\"o}se Ans{\"a}tze von immer gr{\"o}ßer Bedeutung und sind bei verschiedenen Entit{\"a}ten bereits zugelassen. Da Ovarialkarzinome h{\"a}ufig GnRH-Rezeptoren exprimieren, stellt dies einen guten Angriffspunkt f{\"u}r m{\"o}gliche Therapeutika dar. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Disorazol, einem potenten Zytotoxin, in Kopplung an GnRH auf Ovarialkarzinom-Zellen untersucht. Unter anderem wurden hierbei RT-PCR, Kristallviolettversuche, WST-Versuche und FACS-Analysen durchgef{\"u}hrt. Molekularbiologisch war eine deutliche Expression von GnRH-Rezeptoren auf ovarialen Karzinomzellen zu sehen. Es zeigte sich eine spezifische Toxizit{\"a}t von GnRH-Disorazol-Konjugaten auf Ovarialkarzinom-Zelllinien und andere GnRH-tragende Zellen. Lymphozyten aus dem peripheren Blut waren nicht im besonderen Maße anf{\"a}llig f{\"u}r Disorazol. Verapamil konnte in einzelnen Zelllinien die Toxizit{\"a}t des Konjugats verst{\"a}rken, eine Cisplatin-Resistenz hatte jedoch keinen Einfluss darauf. Apoptose-inhibierende Substanzen wie zVAD verminderten den Anteil an toten Zellen, Necrostatin war dazu nicht in der Lage. Die spezifische Wirksamkeit von GnrH gekoppeltem Disorazol auf Ovarialkarzinomzellen best{\"a}tigt das urspr{\"u}ngliche Therapiekonzept. Eine ausgepr{\"a}gtere H{\"a}matotoxizit{\"a}t konnte nicht nachgewiesen werden, was im Hinblick auf den klinischen Einsatz eine bedeutende Rolle spielt. Da einige weitere Entit{\"a}ten wie das triple-negative Mamma-Karzinom GnRH-Rezeptor-exprimierende Zellen aufweisen, ist ein Einsatz auch in diesen Krankheitsbildern denkbar.}, subject = {Eierstockkrebs}, language = {de} } @article{SchlagenhaufJakobEigenthaleretal.2016, author = {Schlagenhauf, Ulrich and Jakob, Lena and Eigenthaler, Martin and Segerer, Sabine and Jockel-Schneider, Yvonne and Rehn, Monika}, title = {Regular consumption of Lactobacillus reuteri-containing lozenges reduces pregnancy gingivitis: an RCT}, series = {Journal of Clinical Periodontology}, volume = {43}, journal = {Journal of Clinical Periodontology}, number = {11}, doi = {10.1111/jcpe.12606}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186783}, pages = {948-954}, year = {2016}, abstract = {Aim: This randomized controlled trial assessed the impact of Lactobacillus reuteri on pregnancy gingivitis in healthy women. Materials and Methods: Forty-five healthy women (24 test/21 placebo) with pregnancy gingivitis in the third trimester of pregnancy were enrolled. At baseline Gingival Index (GI) and Plaque Index (PlI) were assessed at the Ramfjord teeth and venous blood taken for TNF-alpha analysis. Subsequently participants were randomly provided with lozenges to be consumed 2 9 daily until birth (approx. 7 weeks) containing >= 10(8) CFU L. reuteri ATCC PTA 5289 and >= 10(8) CFU L. reuteri DSM 17938 (test) or being devoid of L. reuteri (placebo). Within 2 days after birth recording of GI, PlI and blood sampling were repeated. Results: At baseline, mean GI and mean PlI did not differ significantly between both groups. In the test group mean TNF-alpha serum level was significantly (p < 0.02) lower than in the placebo group. At reevaluation, mean GI and mean PlI of the test group were both significantly (p < 0.0001) lower than in the placebo group. Mean TNF-alpha serum level did no longer differ significantly between the groups. Conclusions: The consumption of L. reuteri lozenges may be a useful adjunct in the control of pregnancy gingivitis.}, language = {en} } @phdthesis{Ernst2006, author = {Ernst, Alexandra Lilly}, title = {Prospektive klinisch-urodynamische Untersuchung zur operativen Therapie der weiblichen Harninkontinenz mittels suburethraler Schlingeninsertion (TVT®)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18298}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Zusammenfassung Das Studienkollektiv setzte sich aus 79 Patientinnen zusammen, bei denen im Zeitraum von Juli 1998 bis August 2002 an der Universit{\"a}ts-Frauenklinik W{\"u}rzburg (UFK) eine suburethrale Schlingeninsertion (tension-free vaginal tape, TVT®) durchgef{\"u}hrt wurde. Hauptindikation f{\"u}r eine TVT®-Operation war eine bestehende prim{\"a}re oder Rezidiv-Stressinkontinenz I. - III. Grades (44.3\%), teilweise kombiniert mit einer Urgekomponente (55.7\%). Bei einem Teil der Patientinnen (43\%) wurden wegen eines Deszensus Zusatzeingriffe durchgef{\"u}hrt. Die Patientinnen waren zum Zeitpunkt der Operation durchschnittlich 59 Jahre (36-84) alt, 80\% waren bereits postmenopausal. Sie hatten 2.4 Kinder (0-9) geboren und der BMI lag im Mittel bei 26.9 kg/m2. Pr{\"a}operativ wurde das Kollektiv in der Urogyn{\"a}kologischen Abteilung ausgiebig untersucht. Dies beinhaltete die Anamneseerhebung, die gyn{\"a}kologische Untersuchung, die Urodynamik und die Perinealsonographie. Postoperative Evaluationen wurden nach sechs Wochen, drei Monaten, sechs Monaten und einem Jahr durchgef{\"u}hrt. Besonderes Augenmerk galt dem subjektiven Empfinden {\"u}ber Erfolg und Misserfolg der Therapie. Durch den Eingriff verbesserte sich der HIK-Grad bei 93\% aller Patientinnen, lediglich bei 7\% blieb er unver{\"a}ndert. In keinem Fall kam es zu einer Verschlechterung. 96\% wiesen einen Stressgrad 0/I auf, l4\% hatten einen Stressgrad II. Der Stresstest (HIK-Test) ergab {\"a}hnlich positive Ergebnisse: 84\% der Frauen waren kontinent. Die Urgekomponente reduzierte sich von 56\% auf postoperative 38\%. In 8\% der F{\"a}lle trat eine de novo Urge auf. Bei den urodynamischen Messungen {\"a}nderte sich nur wenig. In der Zystometrie wurden ein signifikant erh{\"o}hter leichter und starker Harndrang ermittelt. Der Depressionsquotient Dep Q spiegelte die Heilungsrate wieder; danach waren 84\% kontinent, 9\% hatten einen HIK I und 7\% HIK II. Der signifikant erh{\"o}hte maximale Urethraverschlussdruck unter Stress l{\"a}sst auf die erw{\"u}nschte Wirksamkeit von TVT® schließen. Auch perinealsonographisch kam es durch das TVT®-B{\"a}ndchen bis auf die Lage des Meatus urethrae internus unter Belastung zu keinen signifikanten {\"A}nderungen. Im Sinne der Integrit{\"a}tstheorie scheinen lediglich die Schwachstellen des Beckenbodens, sowie die durch Geburten und Menopause erschlafften und gedehnten pubourethralen B{\"a}nder durch das Prolene-B{\"a}ndchen in einem minimal invasiven Eingriff ersetzt worden zu sein. In der subjektiven Befragung waren 70\% des Studienkollektivs v{\"o}llig beschwerdefrei, 16\% teilweise beschwerdefrei oder verbessert und 14\% unver{\"a}ndert. Keine der Frauen berichtete von einer Verschlechterung. Alle 86\% der Patientinnen, die v{\"o}llig geheilt oder zumindest verbessert angaben, waren mit der TVT-Operation zufrieden. Patientinnen mit einer Urgekomponente waren nur zu 58\% subjektiv beschwerdefrei, die Stressinkontinenten dagegen zu 84\%. Eine Korrelation zwischen den subjektiven und objektiven Ergebnissen bestand nicht. Somit zeigt es sich, wie wichtig es ist, alle Daten einer Patientin im Vorfeld sorgf{\"a}ltig zu erheben und auch subjektive Ver{\"a}nderungen nicht außer Acht zu lassen. F{\"u}r Progno-se und Indikation einer TVT®-Insertion scheint es unabdingbar, die Frauen nach dem Urge- und Stressscore unterteilt zu betrachten. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass das TVT® bei reiner Stressinkontinenz die h{\"o}chsten Heilungsraten erzielt, aber auch bei Rezidivstress- und Dranginkontinenten eine Alternative darstellt.}, language = {de} } @article{LoebLinsmeierHerbertetal.2023, author = {L{\"o}b, Sanja and Linsmeier, Eva and Herbert, Saskia-Laureen and Schlaiß, Tanja and Kiesel, Matthias and Wischhusen, J{\"o}rg and Salmen, Jessica and Kranke, Peter and Quenzer, Anne and Kurz, Florian and Weiss, Claire and Gerhard-Hartmann, Elena and W{\"o}ckel, Achim and Diessner, Joachim}, title = {Prognostic effect of HER2 evolution from primary breast cancer to breast cancer metastases}, series = {Journal of Cancer Research and Clinical Oncology}, volume = {149}, journal = {Journal of Cancer Research and Clinical Oncology}, number = {8}, doi = {10.1007/s00432-022-04486-0}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324068}, pages = {5417-5428}, year = {2023}, abstract = {Purpose Therapeutic options for breast cancer (BC) treatment are constantly evolving. The Human Epidermal Growth Factor 2 (HER2)-low BC entity is a new subgroup, representing about 55\% of all BC patients. New antibody-drug conjugates demonstrated promising results for this BC subgroup. Currently, there is limited information about the conversion of HER2 subtypes between primary tumor and recurrent disease. Methods This retrospective study included women with BC at the University Medical Centre Wuerzburg from 1998 to 2021. Data were retrieved from patients' records. HER2 evolution from primary diagnosis to the first relapse and the development of secondary metastases was investigated. Results In the HR-positive subgroup without HER2 overexpression, HER2-low expression in primary BC was 56.7 vs. 14.6\% in the triple-negative subgroup (p < 0.000). In the cohort of the first relapse, HER2-low represented 64.1\% of HR-positive vs. 48.2\% of the triple-negative cohort (p = 0.03). In patients with secondary metastases, HER2-low was 75.6\% vs. 50\% in the triple negative subgroup (p = 0.10). The subgroup of HER2-positive breast cancer patients numerically increased in the course of disease; the HER2-negative overall cohort decreased. A loss of HER2 expression from primary BC to the first relapse correlated with a better OS (p = 0.018). No clinicopathological or therapeutic features could be identified as potential risk factors for HER2 conversion. Conclusion HER2 expression is rising during the progression of BC disease. In view of upcoming therapeutical options, the re-analysis of newly developed metastasis will become increasingly important.}, language = {en} } @article{NotzSchmalzingWedekinketal.2020, author = {Notz, Quirin and Schmalzing, Marc and Wedekink, Florian and Schlesinger, Tobias and Gernert, Michael and Herrmann, Johannes and Sorger, Lena and Weismann, Dirk and Schmid, Benedikt and Sitter, Magdalena and Schlegel, Nicolas and Kranke, Peter and Wischhusen, J{\"o}rg and Meybohm, Patrick and Lotz, Christopher}, title = {Pro- and Anti-Inflammatory Responses in Severe COVID-19-Induced Acute Respiratory Distress Syndrome—An Observational Pilot Study}, series = {Frontiers in Immunology}, volume = {11}, journal = {Frontiers in Immunology}, issn = {1664-3224}, doi = {10.3389/fimmu.2020.581338}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-212815}, year = {2020}, abstract = {Objectives The severity of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) is largely determined by the immune response. First studies indicate altered lymphocyte counts and function. However, interactions of pro- and anti-inflammatory mechanisms remain elusive. In the current study we characterized the immune responses in patients suffering from severe COVID-19-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS). Methods This was a single-center retrospective study in patients admitted to the intensive care unit (ICU) with confirmed COVID-19 between March 14th and May 28th 2020 (n = 39). Longitudinal data were collected within routine clinical care, including flow-cytometry of lymphocyte subsets, cytokine analysis and growth differentiation factor 15 (GDF-15). Antibody responses against the receptor binding domain (RBD) of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Spike protein were analyzed. Results All patients suffered from severe ARDS, 30.8\% died. Interleukin (IL)-6 was massively elevated at every time-point. The anti-inflammatory cytokine IL-10 was concomitantly upregulated with IL-6. The cellular response was characterized by lymphocytopenia with low counts of CD8+ T cells, natural killer (NK) and na{\"i}ve T helper cells. CD8+ T and NK cells recovered after 8 to 14 days. The B cell system was largely unimpeded. This coincided with a slight increase in anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD immunoglobulin (Ig) G and a decrease in anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD IgM. GDF-15 levels were elevated throughout ICU treatment. Conclusions Massively elevated levels of IL-6 and a delayed cytotoxic immune defense characterized severe COVID-19-induced ARDS. The B cell response and antibody production were largely unimpeded. No obvious imbalance of pro- and anti-inflammatory mechanisms was observed, with elevated GDF-15 levels suggesting increased tissue resilience.}, language = {en} } @article{HarterHaukeHeitzetal.2017, author = {Harter, Philipp and Hauke, Jan and Heitz, Florian and Reuss, Alexander and Kommoss, Stefan and Marm{\´e}, Frederik and Heimbach, Andr{\´e} and Prieske, Katharina and Richters, Lisa and Burges, Alexander and Neidhardt, Guido and de Gregorio, Nikolaus and El-Balat, Ahmed and Hilpert, Felix and Meier, Werner and Kimmig, Rainer and Kast, Karin and Sehouli, Jalid and Baumann, Klaus and Jackisch, Christian and Park-Simon, Tjoung-Won and Hanker, Lars and Kr{\"o}ber, Sandra and Pfisterer, Jacobus and Gevensleben, Heidrun and Schnelzer, Andreas and Dietrich, Dimo and Neunh{\"o}ffer, Tanja and Krockenberger, Mathias and Brucker, Sara Y. and N{\"u}rnberg, Peter and Thiele, Holger and Altm{\"u}ller, Janine and Lamla, Josefin and Elser, Gabriele and du Bois, Andreas and Hahnen, Eric and Schmutzler, Rita}, title = {Prevalence of deleterious germline variants in risk genes including \(BRCA1/2\) in consecutive ovarian cancer patients (AGO-TR-1)}, series = {PLoS ONE}, volume = {12}, journal = {PLoS ONE}, number = {10}, doi = {10.1371/journal.pone.0186043}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-173553}, year = {2017}, abstract = {Background Identification of families at risk for ovarian cancer offers the opportunity to consider prophylactic surgery thus reducing ovarian cancer mortality. So far, identification of potentially affected families in Germany was solely performed via family history and numbers of affected family members with breast or ovarian cancer. However, neither the prevalence of deleterious variants in \(BRCA1/2\) in ovarian cancer in Germany nor the reliability of family history as trigger for genetic counselling has ever been evaluated. Methods Prospective counseling and germline testing of consecutive patients with primary diagnosis or with platinum-sensitive relapse of an invasive epithelial ovarian cancer. Testing included 25 candidate and established risk genes. Among these 25 genes, 16 genes (\(ATM\), \(BRCA1\), \(BRCA2\), \(CDH1\), \(CHEK2\), \(MLH1\), \(MSH2\), \(MSH6\), \(NBN\), \(PMS2\), \(PTEN\), \(PALB2\), \(RAD51C\), \(RAD51D\), \(STK11\), \(TP53\)) were defined as established cancer risk genes. A positive family history was defined as at least one relative with breast cancer or ovarian cancer or breast cancer in personal history. Results In total, we analyzed 523 patients: 281 patients with primary diagnosis of ovarian cancer and 242 patients with relapsed disease. Median age at primary diagnosis was 58 years (range 16-93) and 406 patients (77.6\%) had a high-grade serous ovarian cancer. In total, 27.9\% of the patients showed at least one deleterious variant in all 25 investigated genes and 26.4\% in the defined 16 risk genes. Deleterious variants were most prevalent in the \(BRCA1\) (15.5\%), \(BRCA2\) (5.5\%), \(RAD51C\) (2.5\%) and \(PALB2\) (1.1\%) genes. The prevalence of deleterious variants did not differ significantly between patients at primary diagnosis and relapse. The prevalence of deleterious variants in \(BRCA1/2\) (and in all 16 risk genes) in patients <60 years was 30.2\% (33.2\%) versus 10.6\% (18.9\%) in patients \(\geq\)60 years. Family history was positive in 43\% of all patients. Patients with a positive family history had a prevalence of deleterious variants of 31.6\% (36.0\%) versus 11.4\% (17.6\%) and histologic subtype of high grade serous ovarian cancer versus other showed a prevalence of deleterious variants of 23.2\% (29.1\%) and 10.2\% (14.8\%), respectively. Testing only for \(BRCA1/2\) would miss in our series more than 5\% of the patients with a deleterious variant in established risk genes. Conclusions 26.4\% of all patients harbor at least one deleterious variant in established risk genes. The threshold of 10\% mutation rate which is accepted for reimbursement by health care providers in Germany was observed in all subgroups analyzed and neither age at primary diagnosis nor histo-type or family history sufficiently enough could identify a subgroup not eligible for genetic counselling and testing. Genetic testing should therefore be offered to every patient with invasive epithelial ovarian cancer and limiting testing to \(BRCA1/2\) seems to be not sufficient.}, language = {en} } @article{ZollnerRehnDietl2010, author = {Zollner, Ursula and Rehn, Monika and Dietl, Johannes}, title = {Perinatal Problems in Multiple Births Inconsistent Terminology}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85850}, year = {2010}, language = {en} } @article{OliveiraFerrerSchmalfeldtDietletal.2022, author = {Oliveira-Ferrer, Leticia and Schmalfeldt, Barbara and Dietl, Johannes and Bartmann, Catharina and Schumacher, Udo and St{\"u}rken, Christine}, title = {Ovarian cancer-cell pericellular hyaluronan deposition negatively impacts prognosis of ovarian cancer patients}, series = {Biomedicines}, volume = {10}, journal = {Biomedicines}, number = {11}, issn = {2227-9059}, doi = {10.3390/biomedicines10112944}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-297539}, year = {2022}, abstract = {Background: Hyaluronan (HA), a component of the extracellular matrix, is frequently increased under pathological conditions including cancer. Not only stroma cells but also cancer cells themselves synthesize HA, and the interaction of HA with its cognate receptors promotes malignant progression and metastasis. Methods: In the present study, HA deposition in tissue sections was analyzed by hyaluronan-binding protein (HABP) ligand histochemistry in 17 borderline tumors and 102 primary and 20 recurrent ovarian cancer samples. The intensity and, particularly, localization of the HA deposition were recorded: for the localization, the pericellular deposition around the ovarian cancer cells was distinguished from the deposition within the stromal compartment. These histochemical data were correlated with clinical and pathological parameters. Additionally, within a reduced subgroup of ovarian cancer samples (n = 70), the RNA levels of several HA-associated genes were correlated with the HA localization and intensity. Results: Both stroma-localized and pericellular tumor-cell-associated HA deposition were observed. Cancer-cell pericellular HA deposition, irrespective of its staining intensity, was significantly associated with malignancy, and in the primary ovarian cancer cohort, it represents an independent unfavorable prognostic marker for overall survival. Furthermore, a significant association between high CD44, HAS2 and HAS3 mRNA levels and a cancer-cell pericellular HA-deposition pattern was noted. In contrast, stromal hyaluronan deposition had no impact on ovarian cancer prognosis. Conclusions: In conclusion, the site of HA deposition is of prognostic value, but the amount deposited is not. The significant association of only peritumoral cancer-cell HA deposition with high CD44 mRNA expression levels suggests a pivotal role of the CD44-HA signaling axis for malignant progression in ovarian cancer.}, language = {en} } @article{HerbertHirzleBartmannetal.2023, author = {Herbert, Saskia-Laureen and Hirzle, Paula and Bartmann, Catharina and Schlaiß, Tanja and Kiesel, Matthias and Curtaz, Carolin and L{\"o}b, Sanja and W{\"o}ckel, Achim and Diessner, Joachim}, title = {Optimized process quality in certified breast centers through adherence to stringent diagnostic and therapeutic algorithms effects of structural as well as socio-demographic factors on start of therapy}, series = {Archives of Gynecology and Obstetrics}, volume = {307}, journal = {Archives of Gynecology and Obstetrics}, number = {4}, doi = {10.1007/s00404-022-06666-2}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324057}, pages = {1097-1104}, year = {2023}, abstract = {Purpose An increasing incidence of breast cancer can be observed worldwide. Since a delay of therapy can have a negative impact on prognosis, timely cancer care is an important quality indicator. By receiving treatment at a certified breast cancer center, the patient has the best chance of treatment in accordance with guidelines and the best prognosis. The identification of risk factors for a delay of therapy is of central importance and should be the basis for a continuous optimization of treatment at breast cancer centers. Methods This retrospective study included women with breast cancer (primary diagnosis, relapse, or secondary malignancy) at the University Hospital W{\"u}rzburg in 2019 and 2020. Data were retrieved from patients' records. Correlations and regression analyses were performed to detect potential risk factors for treatment delay. Results Patients who received the histological confirmation of breast cancer at an external institution experienced a later therapy start than those patients who received the histological confirmation at the University Hospital W{\"u}rzburg itself. (35.7 vs. 32.2 days). The interval between histological confirmation and the first consultation at the University Hospital W{\"u}rzburg correlated statistically significant with age, distress and distance to the hospital. Conclusion Patients with an in-house diagnosis of breast cancer are treated more quickly than those whose diagnosis was confirmed in an external institution. We identified factors such as increased age, greater distance to the hospital as well as increased distress to prolong the time until start of oncological treatment. Intensified patient care should be offered to these subgroups.}, language = {en} } @article{KugerCoerekPolatetal.2014, author = {Kuger, Sebastian and C{\"o}rek, Emre and Polat, B{\"u}lent and K{\"a}mmerer, Ulrike and Flentje, Michael and Djuzenova, Cholpon S.}, title = {Novel PI3K and mTOR Inhibitor NVP-BEZ235 Radiosensitizes Breast Cancer Cell Lines under Normoxic and Hypoxic Conditions}, doi = {10.4137/BCBCR.S13693}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-112708}, year = {2014}, abstract = {In the present study, we assessed, if the novel dual phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor NVP-BEZ235 radiosensitizes triple negative (TN) MDA-MB-231 and estrogen receptor (ER) positive MCF-7 cells to ionizing radiation under various oxygen conditions, simulating different microenvironments as occurring in the majority of breast cancers (BCs). Irradiation (IR) of BC cells cultivated in hypoxic conditions revealed increased radioresistance compared to normoxic controls. Treatment with NVP-BEZ235 completely circumvented this hypoxia-induced effects and radiosensitized normoxic, reoxygenated, and hypoxic cells to similar extents. Furthermore, NVP-BEZ235 treatment suppressed HIF-1α expression and PI3K/mTOR signaling, induced autophagy, and caused protracted DNA damage repair in both cell lines in all tested oxygen conditions. Moreover, after incubation with NVP-BEZ235, MCF-7 cells revealed depletion of phospho-AKT and considerable signs of apoptosis, which were signifi-cantly enhanced by radiation. Our findings clearly demonstrate that NVP-BEZ235 has a clinical relevant potential as a radiosensitizer in BC treatment.}, language = {en} } @phdthesis{Becker2018, author = {Becker, Kathrin}, title = {NK-Zell-vermittelte Dedifferenzierung von Brustkrebszellen als neuer Resistenzmechanismus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159885}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Tumorstammzellen scheinen das Triebwerk f{\"u}r die Initiierung und Progression des Mammakarzinoms zu sein. Durch ihr Potential zur Proliferation von Tumorgewebe, zur Metastasierung und zur Bildung von Rezidiven bestimmen sie maßgeblich die Prognose und Mortalit{\"a}t von Brustkrebspatientinnen. Diese Arbeit demonstriert, welche Mechanismen sich Brustkrebsstammzellen zu Nutze machen, um einer Immunantwort durch NK Zellen zu entkommen. Mittels durchflusszytometrischer Analysen konnte innerhalb der Gesamtpopulation an MCF 7-Brustkrebszellen eine CD44highCD24low-Subpopulation, die dem Tumorstammzellanteil entspricht, abgegrenzt werden. Im Vergleich zur Ausgangspopulation war nach einer Kokultur mit aktivierten NK Zellen gesunder menschlicher Spender eine Anreicherung von Tumorstammzellen in vitro zu verzeichnen. Die Inkubation von Brustkrebszellen mit NK Zell-{\"U}berstand f{\"u}hrte zu keiner wesentlichen Ver{\"a}nderung der Tumorstammzellpopulation, was die Notwendigkeit eines direkten Zell-Zell-Kontakts impliziert. Diese Tumorstammzellen k{\"o}nnten nach einem Angriff durch NK Zellen einerseits durch Selektion {\"u}brig geblieben sein oder andererseits durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) neu entstanden sein. Hinweise auf einen Selektionsprozess ließen sich anhand der verminderten Oberfl{\"a}chenexpression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen im Vergleich zu Nichtstammzellen finden. Die untersuchten Brustkrebszelllinien (MCF 7, SKBR 3, BT 474 und MDA MB 231) besaßen ein jeweils individuell reguliertes Muster der aktivierenden NKG2D Liganden (MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3), DNAM 1-Liganden (CD112, CD155) und von MHC1-Molek{\"u}len auf Tumorstammzellen und Nichtstammzellen. Die niedrigere Expression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen l{\"a}sst auf eine verminderte Angreifbarkeit durch NK Zellen schließen. Eine Induktion von Tumorstammzellen aus differenzierten epithelialen Tumorzellen via EMT nach einer Kokultur mit NK Zellen konnten wir beweisen. Aus einer stammzelldepletierten MCF 7-Population gingen nach dem Kontakt zu NK Zellen Tumorzellen mit dem Ph{\"a}notyp CD44highCD24low de novo hervor. Die Herunterregulation des epithelialen Adh{\"a}sionsmolek{\"u}ls E-Cadherin sowie die Hochregulation mesenchymaler Marker wie des Strukturproteins Vimentin, der EMT-ausl{\"o}senden Transkriptionsfaktoren Slug, Snail und Twist, und der stammzelltypischen Transkriptionsfaktoren Oct4, KLF4 und cMyc auf mRNA-Ebene sprachen f{\"u}r eine EMT-getriggerte Induktion von Tumorstammzellen nach einer Kokultur von MCF 7-Zellen mit NK Zellen. Desweiteren stellten wir fest, dass der direkte Kontakt zwischen Tumorzellen und NK Zellen f{\"u}r die Induktion von Tumorstammzellen von großer Bedeutung ist, und zwar auch nach Inhibition des zytotoxischen Effektorpotentials der NK Zellen. Diese Zell-Zell-Interaktionen scheinen von NKG2D und DNAM 1 abh{\"a}ngig zu sein und eine konsekutive Stammzellinduktion via EMT zu beinhalten. Da aus einer nativen Population nach dem Kontakt zu NK-Zellen ein doppelt so hoher Anteil an Tumorstammzellen hervorging wie aus einer ebenso mit NK-Zellen behandelten stammzelldepletierten Fraktion, ist davon auszugehen, dass ein {\"u}berdurchschnittlich gutes {\"U}berleben von Tumorstammzellen unter NK-Zell-vermitteltem Selektionsdruck auch zum „Immune Escape" beitragen kann. Hinsichtlich ihrer Klonogenit{\"a}t gab es zwischen bestehenden und induzierten Tumorstammzellen keinen Unterschied. Beide Fraktionen waren in gleichem Ausmaß in der Lage neue Kolonien zu bilden. Es konnte also gezeigt werden, dass eine EMT-getriggerte Induktion im Sinne eines „Immune Escapes" von Brustkrebszellen nach dem Kontakt zu NK Zellen maßgeblich zur Tumorstammzellanreicherung beitr{\"a}gt. Ein zus{\"a}tzlicher Selektionsprozess bestehender Tumorstammzellen kann als wahrscheinlich angenommen werden. Interaktionen {\"u}ber die NK Zell-Rezeptoren NKG2D und DNAM 1 bzw. deren Liganden auf Tumorzellen scheinen eine Schl{\"u}sselrolle zu spielen. Sie k{\"o}nnten als Ansatzpunkt f{\"u}r medizinische Interventionen dienen, die zur Verhinderung einer Tumorstammzellanreicherung im Mammakarzinom beitragen und somit die Prognose von Brustkrebspatientinnen verbessern.}, subject = {Brustkrebs}, language = {de} } @article{HungKasperkowitzKurzetal.2023, author = {Hung, Sophia and Kasperkowitz, Amelie and Kurz, Florian and Dreher, Liane and Diessner, Joachim and Ibrahim, Eslam S. and Schwarz, Stefan and Ohlsen, Knut and Hertlein, Tobias}, title = {Next-generation humanized NSG-SGM3 mice are highly susceptible to Staphylococcus aureus infection}, series = {Frontiers in Immunology}, volume = {14}, journal = {Frontiers in Immunology}, doi = {10.3389/fimmu.2023.1127709}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-306966}, year = {2023}, abstract = {Humanized hemato-lymphoid system mice, or humanized mice, emerged in recent years as a promising model to study the course of infection of human-adapted or human-specific pathogens. Though Staphylococcus aureus infects and colonizes a variety of species, it has nonetheless become one of the most successful human pathogens of our time with a wide armory of human-adapted virulence factors. Humanized mice showed increased vulnerability to S. aureus compared to wild type mice in a variety of clinically relevant disease models. Most of these studies employed humanized NSG (NOD-scid IL2Rgnull) mice which are widely used in the scientific community, but show poor human myeloid cell reconstitution. Since this immune cell compartment plays a decisive role in the defense of the human immune system against S. aureus, we asked whether next-generation humanized mice, like NSG-SGM3 (NOD-scid IL2Rgnull-3/GM/SF) with improved myeloid reconstitution, would prove to be more resistant to infection. To our surprise, we found the contrary when we infected humanized NSG-SGM3 (huSGM3) mice with S. aureus: although they had stronger human immune cell engraftment than humanized NSG mice, particularly in the myeloid compartment, they displayed even more pronounced vulnerability to S. aureus infection. HuSGM3 mice had overall higher numbers of human T cells, B cells, neutrophils and monocytes in the blood and the spleen. This was accompanied by elevated levels of pro-inflammatory human cytokines in the blood of huSGM3 mice. We further identified that the impaired survival of huSGM3 mice was not linked to higher bacterial burden nor to differences in the murine immune cell repertoire. Conversely, we could demonstrate a correlation of the rate of humanization and the severity of infection. Collectively, this study suggests a detrimental effect of the human immune system in humanized mice upon encounter with S. aureus which might help to guide future therapy approaches and analysis of virulence mechanisms.}, language = {en} } @article{GrotemeyerMcFlederWuetal.2022, author = {Grotemeyer, Alexander and McFleder, Rhonda Leah and Wu, Jingjing and Wischhusen, J{\"o}rg and Ip, Chi Wang}, title = {Neuroinflammation in Parkinson's disease - putative pathomechanisms and targets for disease-modification}, series = {Frontiers in Immunology}, volume = {13}, journal = {Frontiers in Immunology}, issn = {1664-3224}, doi = {10.3389/fimmu.2022.878771}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-274665}, year = {2022}, abstract = {Parkinson's disease (PD) is a progressive and debilitating chronic disease that affects more than six million people worldwide, with rising prevalence. The hallmarks of PD are motor deficits, the spreading of pathological α-synuclein clusters in the central nervous system, and neuroinflammatory processes. PD is treated symptomatically, as no causally-acting drug or procedure has been successfully established for clinical use. Various pathways contributing to dopaminergic neuron loss in PD have been investigated and described to interact with the innate and adaptive immune system. We discuss the possible contribution of interconnected pathways related to the immune response, focusing on the pathophysiology and neurodegeneration of PD. In addition, we provide an overview of clinical trials targeting neuroinflammation in PD.}, language = {en} } @article{BekesLoebHolzheuetal.2019, author = {Bekes, Inga and L{\"o}b, Sanja and Holzheu, Iris and Janni, Wolfgang and Baumann, Lisa and W{\"o}ckel, Achim and Wulff, Christine}, title = {Nectin-2 in ovarian cancer: how is it expressed and what might be its functional role?}, series = {Cancer Science}, volume = {110}, journal = {Cancer Science}, number = {6}, doi = {10.1111/cas.13992}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-202748}, pages = {1872- 1882}, year = {2019}, abstract = {Nectin-2 is an adhesion molecule that has been reported to play a role in tumor growth, metastasis and tumor angiogenesis. Herein, we investigated Nectin-2 in ovarian cancer patients and in cell culture. Tumor as well as peritoneal biopsies of 60 ovarian cancer patients and 22 controls were dual stained for Nectin-2 and CD31 using immunohistochemistry. Gene expression of Nectin-2 was quantified by real-time PCR and differences analyzed in relation to various tumor characteristics. In the serum of patients, vascular endothelial growth factor (VEGF) was quantified by ELISA. Effect of VEGF on Nectin-2 expression as well as permeability was investigated in HUVEC. In tumor biopsies, Nectin-2 protein was mainly localized in tumor cells, whereas in peritoneal biopsies, clear colocalization was found in the vasculature. T3 patients had a significantly higher percentage of positive lymph nodes and this correlated with survival. Nectin-2 was significantly upregulated in tumor biopsies in patients with lymph node metastasis and with residual tumor >1 cm after surgery. Nectin-2 expression was significantly suppressed in the peritoneal endothelium of patients associated with significantly increased VEGF serum levels. In cell culture, VEGF stimulation led to a significant downregulation of Nectin-2 which was reversed by VEGF-inhibition. In addition, Nectin-2 knockdown in endothelial cells was associated with significantly increased endothelial permeability. Nectin-2 expression in ovarian cancer may support tumor cell adhesion, leading to growth and lymph node metastasis. In addition, VEGF-induced Nectin-2 suppression in peritoneal endothelium may support an increase in vascular permeability leading to ascites production.}, language = {en} } @phdthesis{Wiest2004, author = {Wiest, Stephanie}, title = {Mutationen im Leukaemia-Inhibitory-Factor (LIF)-Gen bei wiederholtem Implantationsversagen nach extrakorporaler Befruchtung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12864}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Das Implantationsversagen stellt die h{\"a}ufigste Ursache f{\"u}r den Misserfolg der menschlichen Reproduktion dar und spielt wahrscheinlich eine bedeutende Rolle bei wiederholt erfolgloser assistierter Reproduktion (IVF/ICSI und ET). Die hormonell eingeleitete Regulation der Implantation beinhaltet eine komplexe Folge von Signalen zwischen Embryo und Endometrium, deren regelrechter Ablauf f{\"u}r die erfolgreiche Einrichtung einer Schwangerschaft entscheidend ist. Eine F{\"u}lle von Faktoren wie Zytokine und Wachstumsfaktoren spielen hier eine bedeutende Rolle. Unter diesen Mediatoren ist auch Leukaemia Inhibitory Factor (LIF) am Implantationsvorgang beteiligt. Bei weiblichen M{\"a}usen mit einer homozygoten Inaktivierung des LIF-Gens bleibt nach erfolgreicher Befruchtung ihrer Oozyten die Implantation aus, obwohl ihre Blastozysten lebensf{\"a}hig sind. Die m{\"u}tterliche LIF-Produktion ist also essentiell f{\"u}r eine erfolgreiche Schwangerschaft bei M{\"a}usen. F{\"u}r die Beteiligung LIFs an der Kontrolle des Implantationsvorgangs auch beim Menschen gibt es eine Reihe von Hinweisen. Das LIF-Protein wird im menschlichen Endometrium zyklusabh{\"a}ngig mit einem Maximum zum Zeitpunkt der Implantation produziert. Menschliche Blastozysten exprimieren zum Zeitpunkt der Implantation mRNA f{\"u}r LIF-Rezeptoren, so dass sie als Ziel der Zytokinwirkung gelten. Ein Mangel an LIF k{\"o}nnte im Zusammenhang mit einigen Formen von Infertilit{\"a}t stehen. In uteriner Sp{\"u}lfl{\"u}ssigkeit idiopathisch infertiler Frauen wurden reduzierte LIF-Konzentrationen nachgewiesen, endometriale Zellen infertiler Frauen, sezernierten signifikant weniger LIF als die fertiler Frauen. Als Grundlage dieser Ver{\"a}nderungen werden Mutationen im LIF-Gen vermutet, die zu reduzierter endometrialer Produktion oder verminderter biologischer Aktivit{\"a}t des Zytokins f{\"u}hren und eine gest{\"o}rte Implantation der Blastozyste im menschlichen Endometrium zur Folge haben. Im Vorfeld konnte bereits eine signifikant erh{\"o}hte Pr{\"a}valenz von heterozygoten Mutationen im menschlichen LIF-Gen in einer Population von Frauen mit unterschiedlichen Infertilit{\"a}tsursachen nachgewiesen werden. Bislang liegen nur unzureichende Daten zur Pr{\"a}valenz von Mutationen im LIF-Gen als m{\"o}gliche Ursache f{\"u}r ein Implantationsversagen vor. Der Nachweis von Mutationen im LIF-Gen k{\"o}nnte einerseits diagnostisch zur Beurteilung der endometrialen Rezeptivit{\"a}t und der Prognose eines IVF/ICSI-Behandlungsversuches genutzt werden. Andererseits h{\"a}tte der Nachweis eines LIF-Mangels auf dem Boden einer LIF-Gen-Mutation auch therapeutische Konsequenzen, wenn in Zukunft die Substitution LIFs m{\"o}glich w{\"a}re. Ziel dieser Arbeit war es, die H{\"a}ufigkeit und Art der Mutationen im LIF-Gen bei Frauen mit wiederholt erfolgloser IVF/ICSI-Behandlung zu untersuchen, um ihre Bedeutung f{\"u}r das Implantationsversagen bei der assistierten Reproduktion beurteilen zu k{\"o}nnen, und zu pr{\"u}fen, ob der Einsatz eines geeigneten Screeningverfahrens auf LIF-Gen-Mutationen bei diesen Patientinnen sinnvoll erscheint. Zu diesem Zweck wurden 50 Patientinnen mit wiederholtem IVF/ICSI-Versagen und 105 fertile Frauen als Kontrollgruppe auf das Vorliegen von Mutationen im LIF-Gen untersucht. Zum diesem Screening dienten die standardisierte DNA-Extraktion, deren Amplifikation durch Polymerasekettenreaktion (PCR) und die Single-Strand Conformation Polymorphism-Analyse (SSCP). Zeigte sich bei der SSCP-Analyse ein abnormes Laufverhalten in den Elektrophoresebanden, erfolgte anschließend die Sequenzierung des DNA-Abschnittes zur Best{\"a}tigung und Identifizierung der genetischen Alteration als Mutation oder Polymorphismus. Eine Patientin wies im Exon 3 des LIF-Gens eine heterozygote Transversion (G3453T) auf, welche die Struktur und Funktion des LIF-Proteins jedoch nicht beeinflusst, so dass es sich nicht um eine Mutation, sondern um einen funktionell unbedeutenden Polymorphismus handelt. In einem Fall der Kontrollgruppe fand sich ebenfalls ein Polymorphismus, eine Transition (C3235T) im Intron zwischen Exon 2 und 3. Mutationen mit Auswirkungen auf das Expressionsniveau oder die Bioaktivit{\"a}t LIFs konnten nicht aufgedeckt werden. Die Mutationsrate bei Frauen mit wiederholtem Implantationsversagen nach IVF/ICSI-Therapie ist demnach sehr niedrig und gegen{\"u}ber fertilen Frauen nicht signifikant erh{\"o}ht. Damit stehen die Resultate dieser Arbeit im Einklang mit Ergebnissen fr{\"u}herer Studien, wonach LIF beim Menschen zwar eine wichtige Teilfunktion bei der Steuerung des komplexen Implantationsvorganges einnimmt, aber nicht essentiell f{\"u}r seinen Erfolg ist. Aufgrund der niedrigen Pr{\"a}valenz funktioneller Mutationen im LIF-Gen bei Frauen mit wiederholtem Implantationsversagen nach einer IFV/ICSI-Behandlung erscheint ein Screening der betroffenen Patientinnen als Routinemaßnahme zu diagnostischen und therapeutischen Zwecken nicht gerechtfertigt.}, language = {de} } @article{KrankeGirardLavand’hommeetal.2013, author = {Kranke, Peter and Girard, Thierry and Lavand'homme, Patricia and Melber, Andrea and Jokinen, Johanna and Muellenbach, Ralf M. and Wirbelauer, Johannes and H{\"o}nig, Arnd}, title = {Must we press on until a young mother dies? Remifentanil patient controlled analgesia in labour may not be suited as a "poor man's epidural"}, series = {BMC Pregnancy and Childbirth}, journal = {BMC Pregnancy and Childbirth}, doi = {10.1186/1471-2393-13-139}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96262}, year = {2013}, abstract = {Background The epidural route is still considered the gold standard for labour analgesia, although it is not without serious consequences when incorrect placement goes unrecognized, e.g. in case of intravascular, intrathecal and subdural placements. Until now there has not been a viable alternative to epidural analgesia especially in view of the neonatal outcome and the need for respiratory support when long-acting opioids are used via the parenteral route. Pethidine and meptazinol are far from ideal having been described as providing rather sedation than analgesia, affecting the cardiotocograph (CTG), causing fetal acidosis and having active metabolites with prolonged half-lives especially in the neonate. Despite these obvious shortcomings, intramuscular and intravenously administered pethidine and comparable substances are still frequently used in delivery units. Since the end of the 90ths remifentanil administered in a patient-controlled mode (PCA) had been reported as a useful alternative for labour analgesia in those women who either don't want, can't have or don't need epidural analgesia. Discussion In view of the need for conversion to central neuraxial blocks and the analgesic effect remifentanil has been demonstrated to be superior to pethidine. Despite being less effective in terms of the resulting pain scores, clinical studies suggest that the satisfaction with analgesia may be comparable to that obtained with epidural analgesia. Owing to this fact, remifentanil has gained a place in modern labour analgesia in many institutions. However, the fact that remifentanil may cause harm should not be forgotten when the use of this potent mu-agonist is considered for the use in labouring women. In the setting of one-to-one midwifery care, appropriate monitoring and providing that enough experience exists with this potent opioid and the treatment of potential complications, remifentanil PCA is a useful option in addition to epidural analgesia and other central neuraxial blocks. Already described serious consequences should remind us not refer to remifentanil PCA as a "poor man's epidural" and to safely administer remifentanil with an appropriate indication. Summary Therefore, the authors conclude that economic considerations and potential cost-savings in conjunction with remifentanil PCA may not be appropriate main endpoints when studying this valuable method for labour analgesia.}, language = {en} } @article{HungDreherDiessneretal.2022, author = {Hung, Sophia and Dreher, Liane and Diessner, Joachim and Schwarz, Stefan and Ohlsen, Knut and Hertlein, Tobias}, title = {MRSA infection in the thigh muscle leads to systemic disease, strong inflammation, and loss of human monocytes in humanized mice}, series = {Frontiers in Immunology}, volume = {13}, journal = {Frontiers in Immunology}, issn = {1664-3224}, doi = {10.3389/fimmu.2022.892053}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-278050}, year = {2022}, abstract = {MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) is the second-leading cause of deaths by antibiotic-resistant bacteria globally, with more than 100,000 attributable deaths annually. Despite the high urgency to develop a vaccine to control this pathogen, all clinical trials with pre-clinically effective candidates failed so far. The recent development of "humanized" mice might help to edge the pre-clinical evaluation closer to the clinical situation and thus close this gap. We infected humanized NSG mice (huNSG: (NOD)-scid IL2R\(_γ\)\(^{null}\) mice engrafted with human CD34+ hematopoietic stem cells) locally with S. aureus USA300 LAC* lux into the thigh muscle in order to investigate the human immune response to acute and chronic infection. These mice proved not only to be more susceptible to MRSA infection than wild-type or "murinized" mice, but displayed furthermore inferior survival and signs of systemic infection in an otherwise localized infection model. The rate of humanization correlated directly with the severity of disease and survival of the mice. Human and murine cytokine levels in blood and at the primary site of infection were strongly elevated in huNSG mice compared to all control groups. And importantly, differences in human and murine immune cell lineages surfaced during the infection, with human monocyte and B cell numbers in blood and bone marrow being significantly reduced at the later time point of infection. Murine monocytes in contrast behaved conversely by increasing cell numbers. This study demonstrates significant differences in the in vivo behavior of human and murine cells towards S. aureus infection, which might help to sharpen the translational potential of pre-clinical models for future therapeutic approaches.}, language = {en} } @phdthesis{Bischofs2011, author = {Bischofs, Sonja Julia}, title = {Morphologische Entwicklung und Zytokinproduktion von humanen Pr{\"a}implantationsembryonen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66904}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In Deutschland unterliegt die Reproduktionsmedizin umfassenden gesetzlichen Regelungen. Fertilisierte Oozyten m{\"u}ssen im Pronukleus-Stadium selektiert werden, hierbei darf maximal eine Anzahl von drei Embryonen kultiviert werden. Studien der vergangenen Jahre zielten vornehmlich auf die Entwicklung eines detaillierten Scoring-Systemes (Zygoten Screening im Pronukleus Stadium), um jeweils die Embryonen mit dem gr{\"o}ßten Entwicklungspotenzial zu selektieren. 99 Patientinnen wurden inkludiert und durchliefen entweder eine IVF oder ICSI Prozedur. Die fertilisierten Oozyten wurden im Pronukleus-Stadium beurteilt. TNF alpha und LIF, beides in der Reproduktionsmedizin bekannte Zytokine, wurden in gepoolten Kulturmedien an den Tagen 3 und 5 gemessen. 865 Oozyten wurden hierbei gewonnen, 438 zeigten positive Fertilisations-Zeichen, es fand sich eine Fertilisationsrate von 62,6\%. Die Schwangerschaftsrate betrug 24,7\%. Die mittlere PN Scores zeigten sich signifikant niedriger bei nicht konzipierenden Frauen (15.8 versus 17.2). Die mittlere TNF alpha Konzentration zeigte sich sowohl an Tag 3 als auch an Tag 5 signifikant erniedrigt in schwangeren Frauen gegen{\"u}ber denen, welche nicht konzipierten (0.43pg/ml versus 0.59pg/ml). Die mittlere LIF Konzentration hingegen war signifikant erh{\"o}ht bei schwangeren Frauen (56.2pg/ml versus 22.2pg/ml an Tag 3). Zusammenfassung: Das PN-Scoring bleibt eine gute Methode zur prognostischen Einsch{\"a}tzung des weiteren Entwicklungspotenziales von Pr{\"a}implantationsembryonen. H{\"o}here Konzentrationen von LIF und niedrigere Konzentrationen von TNF alpha in Kulturmedien scheinen eine favorable Rolle in der Embryogenese zu spielen.}, subject = {Embryo}, language = {de} } @article{KuehnemundtLeifeldSchergetal.2021, author = {K{\"u}hnemundt, Johanna and Leifeld, Heidi and Scherg, Florian and Schmitt, Matthias and Nelke, Lena C. and Schmitt, Tina and Bauer, Florentin and G{\"o}ttlich, Claudia and Fuchs, Maximilian and Kunz, Meik and Peindl, Matthias and Br{\"a}hler, Caroline and Kronenthaler, Corinna and Wischhusen, J{\"o}rg and Prelog, Martina and Walles, Heike and Dandekar, Thomas and Dandekar, Gudrun and Nietzer, Sarah L.}, title = {Modular micro-physiological human tumor/tissue models based on decellularized tissue for improved preclinical testing}, series = {ALTEX}, volume = {38}, journal = {ALTEX}, doi = {10.14573/altex.2008141}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-231465}, pages = {289-306}, year = {2021}, abstract = {High attrition-rates entailed by drug testing in 2D cell culture and animal models stress the need for improved modeling of human tumor tissues. In previous studies our 3D models on a decellularized tissue matrix have shown better predictivity and higher chemoresistance. A single porcine intestine yields material for 150 3D models of breast, lung, colorectal cancer (CRC) or leukemia. The uniquely preserved structure of the basement membrane enables physiological anchorage of endothelial cells and epithelial-derived carcinoma cells. The matrix provides different niches for cell growth: on top as monolayer, in crypts as aggregates and within deeper layers. Dynamic culture in bioreactors enhances cell growth. Comparing gene expression between 2D and 3D cultures, we observed changes related to proliferation, apoptosis and stemness. For drug target predictions, we utilize tumor-specific sequencing data in our in silico model finding an additive effect of metformin and gefitinib treatment for lung cancer in silico, validated in vitro. To analyze mode-of-action, immune therapies such as trispecific T-cell engagers in leukemia, as well as toxicity on non-cancer cells, the model can be modularly enriched with human endothelial cells (hECs), immune cells and fibroblasts. Upon addition of hECs, transmigration of immune cells through the endothelial barrier can be investigated. In an allogenic CRC model we observe a lower basic apoptosis rate after applying PBMCs in 3D compared to 2D, which offers new options to mirror antigen-specific immunotherapies in vitro. In conclusion, we present modular human 3D tumor models with tissue-like features for preclinical testing to reduce animal experiments.}, language = {en} } @article{KellerLeidingerVogeletal.2014, author = {Keller, Andreas and Leidinger, Petra and Vogel, Britta and Backes, Christina and ElSharawy, Abdou and Galata, Valentina and Mueller, Sabine C. and Marquart, Sabine and Schrauder, Michael G. and Strick, Reiner and Bauer, Andrea and Wischhusen, J{\"o}rg and Beier, Markus and Kohlhaas, Jochen and Katus, Hugo A. and Hoheisel, J{\"o}rg and Franke, Andre and Meder, Benjamin and Meese, Eckart}, title = {miRNAs can be generally associated with human pathologies as exemplified for miR-144*}, series = {BMC MEDICINE}, volume = {12}, journal = {BMC MEDICINE}, issn = {1741-7015}, doi = {10.1186/s12916-014-0224-0}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-114349}, pages = {224}, year = {2014}, abstract = {Background: miRNA profiles are promising biomarker candidates for a manifold of human pathologies, opening new avenues for diagnosis and prognosis. Beyond studies that describe miRNAs frequently as markers for specific traits, we asked whether a general pattern for miRNAs across many diseases exists. Methods: We evaluated genome-wide circulating profiles of 1,049 patients suffering from 19 different cancer and non-cancer diseases as well as unaffected controls. The results were validated on 319 individuals using qRT-PCR. Results: We discovered 34 miRNAs with strong disease association. Among those, we found substantially decreased levels of hsa-miR-144* and hsa-miR-20b with AUC of 0.751 ( 95\% CI: 0.703-0.799), respectively. We also discovered a set of miRNAs, including hsa-miR-155*, as rather stable markers, offering reasonable control miRNAs for future studies. The strong downregulation of hsa-miR-144* and the less variable pattern of hsa-miR-155* has been validated in a cohort of 319 samples in three different centers. Here, breast cancer as an additional disease phenotype not included in the screening phase has been included as the 20th trait. Conclusions: Our study on 1,368 patients including 1,049 genome-wide miRNA profiles and 319 qRT-PCR validations further underscores the high potential of specific blood-borne miRNA patterns as molecular biomarkers. Importantly, we highlight 34 miRNAs that are generally dysregulated in human pathologies. Although these markers are not specific to certain diseases they may add to the diagnosis in combination with other markers, building a specific signature. Besides these dysregulated miRNAs, we propose a set of constant miRNAs that may be used as control markers.}, language = {en} } @article{LeonhardtWinklerKollikowskietal.2023, author = {Leonhardt, Jonas and Winkler, Marcela and Kollikowski, Anne and Schiffmann, Lisa and Quenzer, Anne and Einsele, Hermann and L{\"o}ffler, Claudia}, title = {Mind-body-medicine in oncology—from patient needs to tailored programs and interventions}, series = {Frontiers in Psychology}, volume = {14}, journal = {Frontiers in Psychology}, issn = {1664-1078}, doi = {10.3389/fpsyg.2023.1140693}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321970}, year = {2023}, abstract = {Introduction: National and international guidelines recommend early integration of evidence-based multimodal interventions and programs, especially with a focus on relaxation techniques and other Mind-Body-based methods to maintain the quality of life of oncology patients, improve treatment tolerability, and promote healthy lifestyle behaviors. Consequently, we aim to understand what drives patients and how they navigate integrative medicine to best advise them. This study aimed to detect possible topics of particular interest to patients and identify the patient groups that could benefit most from further programs. Furthermore, we aimed to investigate if patients are open-minded toward integrative oncology concepts and learn about their motivational level to maintain or change behavior. Methods: Between August 2019 and October 2020 we surveyed patients undergoing oncological therapy in a university oncological outpatient center using a custom-developed questionnaire based on established Mind-Body Medicine concepts. Results: We included 294 patients with various cancers. More than half reported problems sleeping through (61\%) and 42\% felt stressed frequently, invariably rating this as detrimental to their health. Moreover, a slight majority (52\%) felt physically limited due to their disease and only 30\% performed defined exercise programs. Women were significantly more likely to feel stressed and reported with alarming frequency that they often feel "everything was up to them." The 40-65-year-olds reported significantly less restful sleep, more stress and were more dissatisfied with their situation. However, this group already used natural remedies most frequently and was most often motivated to use relaxation techniques in the next 6 months. The lower the perceived individual energy level (EL), the less frequently patients did sport, the more frequently they felt their disease impaired their activity, mostly feeling stressed and tense. We also found significant associations between negative emotions/thoughts and the variables "sleep," "use of relaxation techniques," "personal stress perception," and "successful lifestyle modification." Conclusion: Mind-Body programs that focus on patient's individual resources, with tools to explore impairing patterns of self-perception and cognitive biases, can be a valuable resource for oncology patients and should therefore be part of an integrative medical treatment concept.}, language = {en} } @article{AbuHalimaHaeuslerBackesetal.2017, author = {Abu-Halima, Masood and H{\"a}usler, Sebastian and Backes, Christina and Fehlmann, Tobias and Staib, Claudia and Nestel, Sigrun and Nazarenko, Irina and Meese, Eckart and Keller, Andreas}, title = {Micro-ribonucleic acids and extracellular vesicles repertoire in the spent culture media is altered in women undergoing \(In\) \(Vitro\) Fertilization}, series = {Scientific Reports}, volume = {7}, journal = {Scientific Reports}, doi = {10.1038/s41598-017-13683-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-173632}, year = {2017}, abstract = {MicroRNAs (miRNAs) are class of small RNA molecules with major impact on gene regulation. We analyzed the potential of miRNAs secreted from pre-implantation embryos into the embryonic culture media as biomarkers to predict successful pregnancy. Using microarray analysis, we profiled the miRNome of the 56 spent culture media (SCM) after embryos transfer and found a total of 621 miRNAs in the SCM. On average, we detected 163 miRNAs in SCM of samples with failed pregnancies, but only 149 SCM miRNAs of embryos leading to pregnancies. MiR-634 predicted an embryo transfer leading to a positive pregnancy with an accuracy of 71\% and a sensitivity of 85\%. Among the 621 miRNAs, 102 (16.4\%) showed a differential expression between positive and negative outcome of pregnancy with miR-29c-3p as the most significantly differentially expressed miRNA. The number of extracellular vehicles was lower in SCM with positive outcomes (3.8 × 10\(^9\)/mL EVs), as compared to a negative outcome (7.35 × 10\(^9\)/mL EVs) possibly explaining the reduced number of miRNAs in the SCM associated with failed pregnancies. The analysis of the miRNome in the SCM of couples undergoing fertility treatment lays the ground towards development of biomarkers to predict successful pregnancy and towards understanding the role of embryonic miRNAs found in the SCM.}, language = {en} } @phdthesis{Kolb2009, author = {Kolb, Julia}, title = {Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) im Zervixkarzinom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48678}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Der Prozess der Entz{\"u}ndung und die Entstehung von Neoplasien sind durch komplexe Abl{\"a}ufe innerhalb des Organismus gekennzeichnet, die einer angemessenen Kontrolle des Zellzyklus und der Proliferation bed{\"u}rfen. Dabei spielt eine Reihe von Eiweißstoffen, sowohl im Entz{\"u}ndungsgeschehen als auch in der Entstehung von Malignomen, eine wesentliche Rolle. Das proinflammatorische Zytokin Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) ist eines dieser Proteine, welches einen bedeutenden Beitrag in der Proliferation und Differenzierung von Zellen leistet. MIF stimuliert die Tumorzellproliferation, die Migration und die Metastasierung, f{\"o}rdert die Tumorangiogenese und hemmt die p53-vermittelte Apoptose. Aufgrund einer vermehrten Expression von MIF in diversen malignen Tumoren interessierte das Vorkommen von MIF im Zervixkarzinom. In der vorliegenden Arbeit wurde der Expressionsstatus von MIF im Zervixkarzinom auf mRNA- und Proteinebene mittels Western Blot und Immunhistochemie untersucht. Zum Nachweis der mRNA Expression von MIF im Zervixkarzinom wurde RNA aus drei gesunden Gewebeproben der Zervix, aus vier Plattenepithelkarzinomen und aus einem Adenokarzinom der Zervix isoliert. Dabei zeigte sich eine signifikante {\"U}berexpression der MIF mRNA im Zervixkarzinom gegen{\"u}ber dem gesunden Zervixgewebe. Des Weiteren konnte im Rahmen einer Western Blot Analyse ebenfalls eine {\"U}berexpression von MIF Protein in zervikalen Tumorzellen, SiHa und CaSki, nachgewiesen werden. Außerdem zeigte sich auch immunhistochemisch eine MIF {\"U}berexpression. Dabei wurden Paraffinschnitte von Zervixkarzinomen (n = 25), Carcinomata in situ und CIN III (n = 23) und Zervixdysplasien (n = 32) immunhistochemisch gef{\"a}rbt. Da beim Zervixkarzinom besonders die Radiotherapie meist in Kombination mit einer Chemotherapie von zentraler Bedeutung ist, r{\"u}ckte die Frage nach einer m{\"o}glichen Modulation der Strahlensensitivit{\"a}t durch MIF in das klinische Interesse. Daher wurden Zervixkarzinomzellen mit einer Strahlendosis von 2,5 bis 15 Gy in An- und Abwesenheit eines MIF-Inhibitors bestrahlt und anschließend die Bestrahlungszytotoxizit{\"a}t dieser Zellen mithilfe eines Klonogenit{\"a}tsassays n{\"a}her beleuchtet. Mit steigender Strahlendosis nahmen die {\"u}berlebenden zervikalen Tumorzellen in Abh{\"a}ngigkeit vom MIF-Inhibitor ab. Eine m{\"o}gliche Bedeutung von MIF bzw. des MIF-Inhibitors, sowohl als Radiosensitizer im Rahmen der Strahlentherapie des Zervixkarzinoms als auch als Screeningparameter, bedarf noch weiterer Studien.}, subject = {MIF}, language = {de} } @article{KaemmererKlementJoosetal.2021, author = {K{\"a}mmerer, Ulrike and Klement, Rainer J. and Joos, Fabian T. and S{\"u}tterlin, Marc and Reuss-Borst, Monika}, title = {Low carb and ketogenic diets increase quality of life, physical performance, body composition, and metabolic health of women with breast cancer}, series = {Nutrients}, volume = {13}, journal = {Nutrients}, number = {3}, issn = {2072-6643}, doi = {10.3390/nu13031029}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-234209}, year = {2021}, abstract = {Breast cancer (BC) patients often ask for a healthy diet. Here, we investigated a healthy standard diet (SD), a low carb diet (LCD), and a ketogenic diet (KD) for BC patients during the rehabilitation phase. KOLIBRI was an open-label non-randomized one-site nutritional intervention trial, combining inpatient and outpatient phases for 20 weeks. Female BC patients (n = 152; mean age 51.7 years) could select their diet. Data collected were: Quality of life (QoL), spiroergometry, body composition, and blood parameters. In total 30, 92, and 30 patients started the KD, LCD, and SD, respectively. Of those, 20, 76, and 25 completed the final examination. Patients rated all diets as feasible in daily life. All groups enhanced QoL, body composition, and physical performance. LCD participants showed the most impressive improvement in QoL aspects. KD participants finished with a very good physical performance and muscle/fat ratio. Despite increased cholesterol levels, KD patients had the best triglyceride/high-density lipoprotein (HDL) ratio and homeostatic model assessment of insulin resistance index (HOMA-IR). Most metabolic parameters significantly improved in the LCD group. SD participants ended with remarkably low cholesterol levels but did not improve triglyceride/HDL or HOMA-IR. In conclusion, both well-defined KDs and LCDs are safe and beneficial for BC patients and can be recommended during the rehabilitation phase.}, language = {en} } @phdthesis{Martens2011, author = {Martens, Theresa Maria Christina}, title = {Lobaplatin als Agens zur Induktion von Zelltod in triple-negativen Brustkrebszelllinien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71974}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das triple-negative Mammakarzinom ist Hormonrezeptor- und HER2 negativ und mit einer ung{\"u}nstigen Prognose verbunden. Triple-negative Patientinnen sind unempfindlich gegen die endokrine Therapie und den HER-2/neu Antik{\"o}rper Trastuzumab und deshalb auf die zytostatische Chemotherapie angewiesen. Lobaplatin ist ein Platinderivat mit wenigen Nebenwirkungen und guter Antitumorwirkung in vitro und deshalb m{\"o}glicherweise auch f{\"u}r die Behandlung triple-negativer Tumoren geeignet. F{\"u}r die vorliegende Arbeit haben wir zwei triple-negative und eine klassische Brustkrebszelllinie verwendet. Die beiden triple-negativen Zelllinien wurden anhand einer vorbeschriebenen Mutation identifiziert, um eine Verwechslung auszuschließen. Die Aktivit{\"a}t des p53 Gens wurde in allen drei Zelllinien {\"u}berpr{\"u}ft, ein aktives p53 Gen jedoch nur in der hormonrezeptor-positiven MCF7 Zelllinie nachgewiesen. Ein Zusammenhang zwischen p53 Status und Ansprechen der Zellen auf Lobaplatin oder Cisplatin konnte nicht belegt werden. Wir haben die zytotoxische Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin verglichen. Lobaplatin war in unseren Untersuchungen {\"a}hnlich wirksam wie Cisplatin und bei der Behandlung der MCF7 Zelllinie und einer Cisplatin-resistenten Ovarialkarzinomzelllinie sogar dem Cisplatin {\"u}berlegen. Lobaplatin wies in diesen Zellen keine komplette Kreuzresistenz zu Cisplatin auf. In einem n{\"a}chsten Schritt wurden unterschiedliche Zytostatika mit Lobaplatin kombiniert. Additive Synergien zwischen den einzelnen Substanzen konnten nicht bewiesen werden, jedoch war ein gutes Zusammenwirken von Lobaplatin und dem in der klinischen Erprobung befindlichen Todesliganden TRAIL zu erkennen. Mittels Nachweis von Spaltprodukten haben wir gezeigt, dass Lobaplatin und Cisplatin eine Aktivierung von Caspasen bewirken. Die aktivierte Caspase 3 konnte allerdings nicht dargestellt werden. Die Begriffe Apoptose und Nekroptose wurden diskutiert und eine Beteiligung beider Prozesse an der Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin nachgewiesen. Ver{\"a}nderungen des Zellzyklus wurden untersucht. Die beiden Platinderivate f{\"u}hrten zu einem Arrest in der G2-Phase und in h{\"o}heren Konzentrationen teilweise zu einem G1-Arrest. Insgesamt sind an der zytotoxischen Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin und der Entscheidung {\"u}ber Leben oder Tod viele wichtige Mechanismen in wechselnder Rangfolge beteiligt. In unseren Versuchen an zwei triple-negativen und einer klassischen Brustkrebszelllinie erweist sich Lobaplatin als ebenb{\"u}rtiger Nachfahre des Cisplatin mit einer vergleichbaren Zytotoxizit{\"a}t, weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen und der F{\"a}higkeit, vorhandene Cisplatinresistenzen teilweise zu umgehen. Lobaplatin verspricht dar{\"u}ber hinaus in Kombination mit anderen Zytostatika interessante therapeutische Perspektiven, die bisher nur unzureichend erprobt sind.}, subject = {Brustkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Schneider2010, author = {Schneider, Christine Miriam}, title = {Lebensqualit{\"a}t und Langzeitfolgen mehr als zw{\"o}lf Jahre nach der Diagnose Brustkrebs}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54134}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Untersuchung von LQ und Korrelaten der LQ bei Brustkrebslangzeit{\"u}berlebenden sowie der physischen wie psychischen Langzeitfolgen einer Brustkrebserkrankung.}, subject = {Lebensqualit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Lanz2022, author = {Lanz, Meike Berit}, title = {Lebensqualit{\"a}t und Bed{\"u}rfnisse von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs - Eine Erhebung im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes}, doi = {10.25972/OPUS-29684}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-296847}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Die Ziele dieser Arbeit waren, das aktuelle Informationsbed{\"u}rfnis von metastasierten Brustkrebspatientinnen und -patienten, deren Einsch{\"a}tzung der Arzt-Patient-Kommunikation sowie erwiesene Pr{\"a}diktoren der QoL zu erheben und auf einen Zusammenhang mit der aktuellen patientenseitigen QoL zu untersuchen. Zu dieser oder {\"a}hnlichen Fragestellungen existieren lediglich Publikationen mit Brustkrebspatientinnen ohne Metastasierung. Studien mit ausschließlich metastasierten Brustkrebs-patientinnen sind generell sehr selten. Die Daten von 30 Patientinnen und einem Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, rekrutiert in vier Kliniken in Bayern und Baden-W{\"u}rttemberg im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes, konnten ausgewertet werden. Die Studienteilnehmer waren zum Zeitpunkt der Rekrutierung zwischen 30 und 85 Jahre alt, das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre (SD = 13,4). F{\"u}r die Datenerhebung wurden nebst einzelner ordinalskalierter Fragen standardisierte, teils modifizierte Frageb{\"o}gen wie die CARE-Skala, PROMIS PF4a, PHQ-4 oder ein Item des EORTC QLQ-C30 verwendet. In der QoL-Messung durch ein Item des EORTC QLQ-C30 Fragebogens erzielten die Probandinnen und Probanden geringf{\"u}gig schlechtere Werte als eine gesunde deutsche Vergleichspopulation. Angesichts bisheriger Forschungsergebnisse wurde mit unbefriedigten Informations- und Kommunikationsbed{\"u}rfnissen gerechnet. Außerdem wurden Zusammenh{\"a}nge zwischen der QoL und unbefriedigten Informationsbed{\"u}rfnissen, einer schlechten Arzt-Patient-Kommunikation sowie Pr{\"a}diktoren der QoL erwartet. Diese Hypothesen wurden durch die vorliegende Arbeit zum Teil best{\"a}tigt, n{\"a}mlich das Vorliegen von unerf{\"u}llten Informationsbed{\"u}rfnissen sowie einer Korrelation der QoL mit Depression, k{\"o}rperlicher Funktionalit{\"a}t und mit Schmerz. Ein Zusammenhang mit dem Alter der Befragten bestand, jedoch genau entgegengesetzt der Erwartung. Letzteres Ergebnis sowie die nicht signifikanten Ergebnisse der Studie sind am ehesten durch eine zu geringe Probandenzahl bedingt. In puncto Informationsbed{\"u}rfnisse der Patienten sowie Pr{\"a}diktoren der QoL konnte die vorliegende Arbeit die bisherige Forschung gr{\"o}ßtenteils best{\"a}tigen, woraus die {\"a}rztlichen Handlungsempfehlungen abgeleitet werden k{\"o}nnen, auf diese Themen im Umgang mit metastasierten Mammakarzinompatienten besonders einzugehen. Die Aussagekraft der vorliegenden Ergebnisse ist allerdings angesichts der bisherigen Stichprobengr{\"o}ße als gering einzustufen, die Wiederholung der durchgef{\"u}hrten Analysen in der Hauptphase des BRE-4-MED-Projektes w{\"a}ren w{\"u}nschenswert. Das BRE-4-MED-Register ist zusammenfassend als vielversprechendes Projekt zur Erg{\"a}nzung der Versorgungsforschung und langfristig zur Verbesserung der Versorgung metastasierter Brustkrebspatienten einzustufen.}, subject = {Lebensqualit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Demirhan2017, author = {Demirhan, Attila}, title = {Korrelation zwischen blutrheologischen Parametern und Blutk{\"o}rper-Indizes von Erythrozyten bei gesunden Frauen vor elektiven gyn{\"a}kologischen Eingriffen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155633}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Die vorliegende Arbeit quantifiziert die Korrelationen zwischen blutrheologischen Parametern und Erythrozyten-Indizes an einem repr{\"a}sentativen und gut definierten Kollektiv gesunder Frauen im Vorfeld eines elektiven gyn{\"a}kologischen Eingriffes. Gem{\"a}ß der erhobenen Resultate besteht bei 286 gesunden Frauen mittleren Alters zwischen der Verformbarkeit, dem MCV und dem MCH der Erythrozyten eine statistisch signifikante Korrelation, die in Gegenwart hoher Scherkr{\"a}fte an Auspr{\"a}gung zunimmt. Gleichzeitig vermindert sich mit zunehmender MCHC die Erythrozytenverformbarkeit stetig und statistisch signifikant, wobei dieser Effekt am deutlichsten in Gegenwart hoher Scherkr{\"a}fte, wie diese beispielsweise in den Kapillaren der Endstrombahn anzunehmen sind, nachweisbar ist.}, subject = {Red cell deformability}, language = {de} } @article{KlementKaemmerer2011, author = {Klement, Rainer and K{\"a}mmerer, Ulrike}, title = {Is there a role for carbohydrate restriction in the treatment and prevention of cancer?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69178}, year = {2011}, abstract = {Over the last years, evidence has accumulated suggesting that by systematically reducing the amount of dietary carbohydrates (CHOs) one could suppress, or at least delay, the emergence of cancer, and that proliferation of already existing tumor cells could be slowed down. This hypothesis is supported by the association between modern chronic diseases like the metabolic syndrome and the risk of developing or dying from cancer. CHOs or glucose, to which more complex carbohydrates are ultimately digested, can have direct and indirect effects on tumor cell proliferation: first, contrary to normal cells, most malignant cells depend on steady glucose availability in the blood for their energy and biomass generating demands and are not able to metabolize significant amounts of fatty acids or ketone bodies due to mitochondrial dysfunction. Second, high insulin and insulin-like growth factor (IGF)-1 levels resulting from chronic ingestion of CHO-rich Western diet meals, can directly promote tumor cell proliferation via the insulin/IGF1 signaling pathway. Third, ketone bodies that are elevated when insulin and blood glucose levels are low, have been found to negatively affect proliferation of different malignant cells in vitro or not to be usable by tumor cells for metabolic demands, and a multitude of mouse models have shown antitumorigenic properties of very low CHO ketogenic diets. In addition, many cancer patients exhibit an altered glucose metabolism characterized by insulin resistance and may profit from an increased protein and fat intake. In this review, we address the possible beneficial effects of low CHO diets on cancer prevention and treatment. Emphasis will be placed on the role of insulin and IGF1 signaling in tumorigenesis as well as altered dietary needs of cancer patients.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{KieselBeyersKaliszetal.2022, author = {Kiesel, Matthias and Beyers, Inga and Kalisz, Adam and W{\"o}ckel, Achim and Herbert, Saskia-Laureen and Curtaz, Carolin and Diessner, Joachim and Joukhadar, Ralf and Wulff, Christine}, title = {Introducing a novel model for simulating large loop excision of the transformation zone (LLETZ) using 3D printing technique}, series = {Archives of Gynecology and Obstetrics}, volume = {305}, journal = {Archives of Gynecology and Obstetrics}, number = {3}, issn = {1432-0711}, doi = {10.1007/s00404-021-06209-1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-266739}, pages = {703-712}, year = {2022}, abstract = {Purpose Electrosurgery is the gold-standard procedure for the treatment of cervical dysplasia. The quality of the outcome depends on the accuracy of performance, which underlines the role of adequate training of surgeons, especially, as this procedure is often performed by novice surgeons. According to our knowledge, medical simulation has up until now lacked a model, which focuses on realistically simulating the treatment of cervical dysplasia with the concerning anatomy. Methods and Result In our work, we present a model created using 3D printing for holistically simulating diagnostic, as well as surgical interventions of the cervix, as realistically as possible. Conclusion This novel simulator is compared to an existing model and both are evaluated. By doing so, we aim to provide novice gynecologists with standardized and high-quality simulation models for practicing to improve their proficiency.}, language = {en} } @phdthesis{Hofmann2006, author = {Hofmann, Theresa}, title = {Interleukin-1 beta in Follikelfl{\"u}ssigkeit und Embryo-Kulturmedium und dessen Zusammenhang mit der Entwicklung menschlicher Pr{\"a}implantationsembryonen bei der k{\"u}nstlichen Befruchtung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18807}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Ziel dieser Untersuchung war, den Einfluss von Interleukin (IL)-1 beta auf die Entwicklung menschlicher Pr{\"a}implantationsembryonen bei der k{\"u}nstlichen Befruchtung zu {\"u}berpr{\"u}fen. An der Studie nahmen 256 Paare teil, die aufgrund verschiedener Indikationen das IVF-/ICSI-Programm der Universit{\"a}ts-Frauenklinik W{\"u}rzburg durchliefen. In 160 F{\"a}llen fand eine konventionelle IVF-Behandlung statt und in 96 F{\"a}llen wurde die ICSI-Methode angewendet. In der Follikelfl{\"u}ssigkeit wurden sowohl die IL-1 beta-Konzentrationen, als auch die FSH-, LH-, {\"O}stradiol- und Progesteron-Werte bestimmt. Der Embryotransfer fand nach einer Kulturdauer von f{\"u}nf Tagen statt. Die Qualit{\"a}t der Embryonen wurde sowohl 14 bis 18 Stunden nach Insemination als auch am Tag 3 und Tag 5 der Embryonenkultur beurteilt. Sofern ausreichend Material vorhanden war, wurden die IL-1 beta-Konzentrationen auch in den {\"U}berst{\"a}nden der Embryo-Kulturmedien von Tag 3 und Tag 5 bestimmt. In IVF-Zyklen konnte zwischen IL-1 beta in der Follikelfl{\"u}ssigkeit und der Fertilisationsrate ein signifikanter Zusammenhang festgestellt werden. Befruchteten sich {\"u}ber 90 \% der Eizellen, so lagen die zugeh{\"o}rigen IL-1 beta-Konzentrationen signifikant h{\"o}her (3,34 pg/ml) als bei niedrigeren Befruchtungsraten < 90 \% (1,96 pg/ml, p = 0,032*). Bei der Intrazytoplasmatischen Spermieninjektion konnte diese Assoziation nicht nachgewiesen werden. IL-1 beta in der Follikelfl{\"u}ssigkeit scheint mit der Embryonenqualit{\"a}t nicht in Verbindung zu stehen. Weder mit der Zygotenqualit{\"a}t noch mit der morphologischen Entwicklung der Embryonen am dritten oder f{\"u}nften Kulturtag zeigte sich eine signifikante Korrelation. Auch zwischen dem Eintritt einer Schwangerschaft und den IL-1 beta-Werten in der Follikelfl{\"u}ssigkeit bestand keine signifikante Abh{\"a}ngigkeit. Zwischen IL-1 beta und Hormonen in der Follikelfl{\"u}ssigkeit konnte kein Zusammenhang ermittelt werden. Die IL-1 beta-Werte im Kulturmedium von Tag 3 zeigten keine Korrelation mit der zugeh{\"o}rigen Embryonenmorphologie. Im Tag 5-Medium von Blastozysten mit einer guten morphologischen Qualit{\"a}t und einer mittleren Blastozystenbeurteilung von 3,5 oder besser lagen die IL-1 beta-Werte signifikant h{\"o}her (29,3 pg/ml) als beim Restkollektiv (4,4 pg/ml, p = 0,041*). In dieser Studie waren hohe intrafollikul{\"a}re IL-1 beta-Konzentrationen bei IVF-Patientinnen mit einer erfolgreichen Befruchtung assoziiert. Die Bestimmung dieses Zytokins in der Follikelfl{\"u}ssigkeit scheint allerdings keinen Vorhersagewert f{\"u}r die weitere morphologische Entwicklung der Embryonen oder den Erfolg der IVF/ICSI-Behandlung zu haben.}, language = {de} } @article{BalafoutasWoeckelWulffetal.2020, author = {Balafoutas, Dimitrios and W{\"o}ckel, Achim and Wulff, Christine and Joukhadar, Ralf}, title = {Implementation of robotic gynecological surgery in a German University Hospital: patient safety after 110 procedures}, series = {Archives of Gynecology and Obstetrics}, volume = {302}, journal = {Archives of Gynecology and Obstetrics}, issn = {0932-0067}, doi = {10.1007/s00404-020-05751-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-232650}, pages = {1381-1388}, year = {2020}, abstract = {Purpose Robotic surgery represents the latest development in the field of minimally invasive surgery and offers many technical advantages. Despite the higher costs, this novel approach has been applied increasingly in gynecological surgery. Regarding the implementation of a new operative method; however, the most important factor to be aware of is patient safety. In this study, we describe our experience in implementing robotic surgery in a German University Hospital focusing on patient safety after 110 procedures. Methods We performed a retrospective analysis of 110 consecutive robotic procedures performed in the University Hospital of W{\"u}rzburg between June 2017 and September 2019. During this time, 37 patients were treated for benign general gynecological conditions, 27 patients for gynecological malignancies, and 46 patients for urogynecological conditions. We evaluated patient safety through standardized assessment of intra- and postoperative complications, which were categorized according to the Clavien-Dindo classification. Results No complications were recorded in 90 (81.8\%) operations. We observed Clavien-Dindo grade I complications in 8 (7.3\%) cases, grade II complications in 5 (4.5\%) cases, grade IIIa complications in 1 case (0.9\%), and grade IIIb complications in 6 (5.5\%) cases. No conversion to laparotomy or blood transfusion was needed. Conclusion Robotic surgery could be implemented for complex gynecological operations without relevant problems and was accompanied by low complication rates.}, language = {en} } @article{KumarNaumannAigneretal.2015, author = {Kumar, Praveen and Naumann, Ulrike and Aigner, Ludwig and Wischhusen, Joerg and Beier, Christoph P and Beier, Dagmar}, title = {Impaired TGF-β induced growth inhibition contributes to the increased proliferation rate of neural stem cells harboring mutant p53}, series = {American Journal of Cancer Research}, volume = {5}, journal = {American Journal of Cancer Research}, number = {11}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144262}, pages = {3436-3445}, year = {2015}, abstract = {Gliomas have been classified according to their histological properties. However, their respective cells of origin are still unknown. Neural progenitor cells (NPC) from the subventricular zone (SVZ) can initiate tumors in murine models of glioma and are likely cells of origin in the human disease. In both, p53 signaling is often functionally impaired which may contribute to tumor formation. Also, TGF-beta, which under physiological conditions exerts a strong control on the proliferation of NPCs in the SVZ, is a potent mitogen on glioma cells. Here, we approach on the crosstalk between p53 and TGF-beta by loss of function experiments using NPCs derived from p53 mutant mice, as well as pharmacological inhibition of TGF-beta signaling using TGF-beta receptor inhibitors. NPC derived from p53 mutant mice showed increased clonogenicity and more rapid proliferation than their wildtype counterparts. Further, NPC derived from p53\(^{mut/mut}\) mice were insensitive to TGF-beta induced growth arrest. Still, the canonical TGF-beta signaling pathway remained functional in the absence of p53 signaling and expression of key proteins as well as phosphorylation and nuclear translocation of SMAD2 were unaltered. TGF-beta-induced p21 expression could, in contrast, only be detected in p53\(^{wt/wt}\) but not in p53\(^{mut/mut}\) NPC. Conversely, inhibition of TGF-beta signaling using SB431542 increased proliferation of p53\(^{wt/wt}\) but not of p53\(^{mut/mut}\) NPC. In conclusion, our data suggest that the TGF-beta induced growth arrest in NPC depends on functional p53. Mutational inactivation of p53 hence contributes to increased proliferation of NPC and likely to the formation of hyperplasia of the SVZ observed in p53 deficient mice in vivo.}, language = {en} } @phdthesis{MontalbandelBarrio2015, author = {Montalb{\´a}n del Barrio, Itsaso}, title = {Immunosuppressive role of adenosine produced by ectonucleotidases CD39 and CD73 in ovarian cancer, tumor associated macrophages and the host immune system}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133268}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Eierstockkrebs ist der Tumor mit der schlechtesten Heilungsprognose unter allen gyn{\"a}kologischen Malignomen. Allein in Deutschland verursacht er {\"u}ber 6000 Tote pro Jahr. Patienten mit Ovarialkarzinom zeigen erst in einem sehr fortgeschrittenen Stadium charakteristische Symptome. Die einzig m{\"o}glichen Behandlungsmethoden sind dann die operative Tumorentfernung und die Verabreichung von platinbasierter Chemotherapien sowie von Anthrazyklinen. Da die aktuelle 5-Jahres-{\"U}berlebensrate lediglich 20-40\% betr{\"a}gt, besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Optionen. Seit herausgefunden wurde, dass immunologische Parameter das {\"U}berleben der Patienten beeinflussen, ist Immuntherapie zu einer der vielversprechendsten Behandlungsarten des Eierstockkrebs geworden. Das Ziel unserer Forschung ist die {\"U}berwindung der Immunevasion des Tumors durch ein Verhindern der immun-unterdr{\"u}ckenden Mechanismen des Tumors. Im Speziellen befasst sich diese Arbeit mit dem Einfluss von Adenosin, das durch die Ectonukleotidasen CD39 und CD73 in der Mikroumgebung des Tumors gebildet wird. Die CD39- und CD73-Expression der Zellen f{\"u}hrt zu Immunosuppression da diese Ectonukleotidasen immun-stimulierendes, extrazellul{\"a}res ATP in immunsuppressives Adenosin umwandeln. Dies wurde zuerst als Effektormechanismus f{\"u}r regulatorische T-Zellen beschrieben, kann aber auch im Tumormikromilieu von Bedeutung sein. Mit dem Wissen, dass Tumorzellen von Eierstockkrebs-Patientinnen große Mengen der ATP-unterdr{\"u}ckenden Ectonukleotidasen CD39 und CD73 bilden, analysierten wir die adenosinvermittelte Unterdr{\"u}ckendung von Immunantwortenin der Mikroumgebung der Tumorzellen. Im Vergleich zu regulatorischen T Zellen konnten wir bei Eierstockkrebs-Zelllinien und bei aus Aszites gewonnenen Krebszellen eine 30- bis 60-fache Adenosinproduktion messen. Um diesen mutmaßlichen Immunevasions-Mechanismus zu best{\"a}tigen, untersuchten wir seine Auswirkungen auf mehrere Immunzellenpopulationen. CSFE-basierte Experimente zeigten zum Beispiel eine Hemmung der CD4+ T-Zell-Proliferation durch Adenosin, welches von Eierstockkrebs-Zellen produziert wurde. In diesem Zusammenhang haben wir auch eine in-vitro Methode entwickelt, mit der wir die Beeinflussung von Makrophagen durch Eierstockkrebszellen analysieren und modulieren konnten. Neben seiner suppressiven Wirkung {\"u}bt Adenosin auch chemotaktische Effekte auf menschliche Monozyten aus und lockt wahrscheinlich myeloide Vorl{\"a}uferzellen zum Tumorgewebe. Anschließend differenzieren sich menschliche Monozyten in einer von Eierstockkrebszellen geformten Mikroumgebung zu M2 Makrophagen oder tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs), die ihrerseits erhebliche Mengen der Adenosin-produzierenden Ectonukleotidasen CD39 und CD73 bilden. W{\"a}hrend wir die Regulierung der Ectonukleotidasen-Expression untersuchten, entdeckten wir auch, dass klinisch genutzte Techniken zur Behandlung von Eierstockkrebs (zum Beispiel die Anwendung von Doxorubicin oder Bestrahlung) in vitro das CD73- und CD39-Level von Eierstockkrebs- und Immunzellen beeinflussen. In dieser Studie zeigen wir, wie dieser behandlungsbedingte Wechsel des ATP/Adenosine-Verh{\"a}ltnisses die Effektorfunktion verschiedener Immunzellen moduliert. Dar{\"u}ber hinaus untersuchen wir den potentiellen Vorteil von klinisch verf{\"u}gbaren, niedermolekularen Inhibitoren f{\"u}r CD39 und CD73, die die Immunsuppression in der Mikroumgebung des Tumors partiell aufheben k{\"o}nnten, und die vor allem in Kombination mit g{\"a}ngigen Behandlungsschemata von großem Interesse sein k{\"o}nnten.}, subject = {Eierstockkrebs}, language = {en} } @phdthesis{Bittner2007, author = {Bittner, Thomas}, title = {Immunhistologische Analyse Chemokinrezeptor positiver Zellen in der humanen decidua basalis der Fr{\"u}hschwangerschaft}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22852}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Das Ziel dieser Arbeit war, eine qualitative Darstellung des Verteilungsmusters von Chemokinrezeptoren in der Dezidua der Fr{\"u}hschwangerschaft. Ferner sollte eine morphologische Zuordnung positiver Zellen zu den einzelnen Populationen (Cytotrophoblasten CTB, Stromazellen, Leukozyten) stattfinden. Eine Reihe von 15 Deciduageweben aus legaler Abtreibung wurde lichtmikroskopisch untersucht. Hierzu wurde eine immunhistochemischen F{\"a}rbung verwendet mit monoklonalen Antik{\"o}rpern gegen folgende Antigene: CCR6, CCR7, CCR9,CXCR2,CXCR3, CXCR4 und Panzytokeratin Die gr{\"o}sste Anzahl von CXCR4 Rezeptoren zeigten Zytotrophoblasten an der Spitze von auswachsenden Zells{\"a}ulen der Plazenta und an der Oberfl{\"a}che der Dezidua. Im Gegensatz dazu waren die CTB an der Basis der Zells{\"a}ulen und in den tiefen Schichten der Dezidua deutlich schw{\"a}cher gef{\"a}rbt.. Diesem Rezeptor kommt wohl eine entscheidende Rolle bei der Chemotaxis, Zellproliferation und dem infiltrativen Wachstum zu. In den von uns gef{\"a}rbten Schnitten zeigte keine Population von Trophoblasten positive Anf{\"a}rbungen f{\"u}r CCR7. Das F{\"a}rbebild von CCR9 zeigte bei uns unerwartet eine Kernf{\"a}rbung der invasiven CTB. Es ließ sich eine sehr geringe Rezeptorausstattung der Lymphozyten feststellen.. CXCR 3 und CCR 6 jedoch zeigten in der Mehrzahl der F{\"a}lle positive Lymphozyten. Auffallend war, dass diese jedoch deutlich schw{\"a}cher f{\"a}rbten als die vergleichbaren Zellen in der positiv Kontrolle gef{\"a}rbte Tonsille. Die Dezidua in der Fr{\"u}hschwangerschaft scheint also durch das Herunterregulieren von Chemokinrezeptoren auf immunkompetenten Zellen ein Raum der Immuntoleranz zu sein.}, language = {de} } @article{GlaserKernSpeeretal.2023, author = {Glaser, Kirsten and Kern, David and Speer, Christian P. and Schlegel, Nicolas and Schwab, Michael and Thome, Ulrich H. and H{\"a}rtel, Christoph and Wright, Clyde J.}, title = {Imbalanced inflammatory responses in preterm and term cord blood monocytes and expansion of the CD14\(^+\)CD16\(^+\) subset upon toll-like receptor stimulation}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {24}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, number = {5}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms24054919}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-311056}, year = {2023}, abstract = {Developmentally regulated features of innate immunity are thought to place preterm and term infants at risk of infection and inflammation-related morbidity. Underlying mechanisms are incompletely understood. Differences in monocyte function including toll-like receptor (TLR) expression and signaling have been discussed. Some studies point to generally impaired TLR signaling, others to differences in individual pathways. In the present study, we assessed mRNA and protein expression of pro- and anti-inflammatory cytokines in preterm and term cord blood (CB) monocytes compared with adult controls stimulated ex vivo with Pam3CSK4, zymosan, polyinosinic:polycytidylic acid, lipopolysaccharide, flagellin, and CpG oligonucleotide, which activate the TLR1/2, TLR2/6, TLR3, TLR4, TLR5, and TLR9 pathways, respectively. In parallel, frequencies of monocyte subsets, stimulus-driven TLR expression, and phosphorylation of TLR-associated signaling molecules were analyzed. Independent of stimulus, pro-inflammatory responses of term CB monocytes equaled adult controls. The same held true for preterm CB monocytes—except for lower IL-1β levels. In contrast, CB monocytes released lower amounts of anti-inflammatory IL-10 and IL-1ra, resulting in higher ratios of pro-inflammatory to anti-inflammatory cytokines. Phosphorylation of p65, p38, and ERK1/2 correlated with adult controls. However, stimulated CB samples stood out with higher frequencies of intermediate monocytes (CD14\(^+\)CD16\(^+\)). Both pro-inflammatory net effect and expansion of the intermediate subset were most pronounced upon stimulation with Pam3CSK4 (TLR1/2), zymosan (TR2/6), and lipopolysaccharide (TLR4). Our data demonstrate robust pro-inflammatory and yet attenuated anti-inflammatory responses in preterm and term CB monocytes, along with imbalanced cytokine ratios. Intermediate monocytes, a subset ascribed pro-inflammatory features, might participate in this inflammatory state.}, language = {en} } @phdthesis{Pfetzer2011, author = {Pfetzer, Nadja}, title = {Identifizierung und Testung spezifischer Inhibitoren des Energiestoffwechsels von Tumorzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65406}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Charakteristisch f{\"u}r viele maligne Tumorzellen ist eine erh{\"o}hte Aufnahme von Glucose und die Bildung großer Mengen Milchs{\"a}ure auch in Anwesenheit von Sauerstoff (Warburg Effekt) und eine verminderte Nutzung des Zitratzyklus. Als Grund werden Defekte in der mitochondrialen Atmungskette diskutiert. Aber auch eine durch Onkogene gesteigerte Glykolyserate, k{\"o}nnte urs{\"a}chlich sein. Ein weiterer f{\"u}r Tumorzellen wichtiger Stoffwechselweg, in dem Glucose abgebaut wird, ist der Pentosephosphatweg, dessen Blockade das Wachstum der Krebszellen hemmen k{\"o}nnte. Zudem stellt die Manipulation derjenigen Signalwege, die in den Tumorstoffwechsel involviert und in Tumorzellen {\"u}beraktiviert (Ras/PI3K/Akt/mTOR- und Raf/MEK/ERK-Signalweg) oder unterdr{\"u}ckt (oxidative Phosphorylierung) sind, m{\"o}gliche Ansatzpunkte dar. In dieser Arbeit wurde daher in vitro die Wirkung von 15 Substanzen an drei verschiedenen Tumorzelllinien und vier verschiedenen benignen Zellen untersucht, welche in die oben genannten charakteristischen Stoffwechselwege von Tumorzellen eingreifen und gegenw{\"a}rtig intensiv als m{\"o}gliche Tumortherapeutika diskutiert werden. Ziel war es, geeignete Kandidaten f{\"u}r eine zielgerichtete Therapie zu identifizieren. Der Schwerpunkt dieser Arbeit war die Beeinflussung des Glucosestoffwechsels in Tumorzellen. Da Glucose sowohl aerob als auch anaerob verstoffwechselt werden kann, wurden in einem ersten Ansatz zum einen Substanzen gestestet, die die Glykolyse auf verschiedenen Ebenen hemmen, zum anderen wurden Substanzen untersucht, die den mitochondrialen Stoffwechsel beeinflussen. Die Wirkung aller 15 Substanzen wurde zun{\"a}chst jeweils als Einzelbehandlung getestet. Hierbei f{\"u}hrten nur sehr hohe Konzentrationen in Tumorzellen zu einem drastisch verminderten ATP-Gehalt, die f{\"u}r benigne Zellen aber ebenfalls toxisch waren. Daher wurde in einem zweiten Schritt untersucht, ob durch die gleichzeitige Manipulation des Glucosestoffwechsels und des mitochondrialen Stoffwechsels mit jeweils subtoxischen Konzentrationen eine tumorselektive Wirkung erreicht werden kann. Bei der Kombination der Substanzen Oxythiamin/NaDCA bzw. 2-DG/Rotenon ergaben sich zwar synergistische Effekte auf die Verminderung des ATP-Gehaltes in den getesteten Tumorzellen, eine generelle tumorselektive Wirkung konnte jedoch durch die kombinierte Behandlung nicht erreicht werden. In j{\"u}ngster Zeit mehren sich die Hinweise, dass die Glutaminolyse einen sehr wichtigen Stoffwechselweg f{\"u}r Energiegewinnung und Syntheseprozesse von Tumorzellen darstellt. Deshalb wurde in einem dritten Schritt untersucht, ob durch die Hemmung der Glutaminolyse mit der Substanz 6-Diazo-5-oxo-L-norleuzin (DON) eine tumorspezifische Wirkung erreicht werden kann. In der Tat konnte durch DON eine andeutungsweise tumorselektive Wirkung auf den ATP-Gehalt der Zellen erzielt werden, jedoch war das therapeutische Fenster sehr eng. Durch die Hemmung der oxidativen Phosphorylierung wurde in allen drei untersuchten Tumorzelllinien eine gesteigerte Milchs{\"a}ureproduktion nachgewiesen. Dies ist ein eindeutiger Hinweis daf{\"u}r, dass in diesen Tumorzellen die Mitochondrien keine Defekte aufweisen. Die hier untersuchten benignen und malignen Zellen wurden hinsichtlich des Glucosestoffwechsels mit verschiedenen Methoden n{\"a}her charakterisiert, um zu beurteilen, ob sich die Zellen in ihrem Stoffwechselph{\"a}notyp unterscheiden. Bei der Quantifizierung der Glucoseaufnahme wurde deutlich, dass auch manche benigne Zellen deutliche Mengen an Glucose aufnehmen, welche allerdings nur der Tumorzelllinie mit der niedrigsten Aufnahme glich. Mittels immunhistochemischer F{\"a}rbungen wurden charakteristische Proteine des Zuckerstoffwechsels dargestellt. Zudem wurde die Expression von zentralen Genen des Stoffwechsels auf mRNA- bzw. Proteinebene untersucht. Hierbei wurde deutlich, dass sowohl Tumorzellen als auch manche benigne Zellen f{\"u}r die Glykolyse typische Proteine bzw. mRNA stark exprimieren. Fazit der Charakterisierung ist, dass es zwischen den hier verwendeten malignen und benignen Zellen keine eindeutige Differenzierung aufgrund des Stoffwechselprofils gibt, sondern sich die getesteten Zellen nur graduell unterscheiden. Dieses Ergebnis erkl{\"a}rt m{\"o}glicherweise die geringe Tumorspezifit{\"a}t der getesteten Substanzen. Im Vergleich mit den vielversprechenden Ergebnissen aus der Literatur zeigten die hier gewonnenen in vitro-Daten eindeutig, dass die Wirkung von potenziell tumorhemmenden Substanzen je nach Tumorzelltyp extrem verschieden war. Dies beruht darauf, dass der vorherrschende Stoffwechseltyp (oxidativ bzw. glykolytisch) f{\"u}r jede Tumorentit{\"a}t verschieden ist. Daher muss vermutlich f{\"u}r jede Tumorentit{\"a}t bzw. sogar f{\"u}r jeden Patienten individuell die Wirkung und der Nutzen einer Hemmung des Tumorstoffwechsels untersucht werden, bevor k{\"u}nftig an eine zielgerichtete Therapie gedacht werden kann.}, subject = {Tumorzelle}, language = {de} } @phdthesis{Hummel2015, author = {Hummel, Jonas Florian}, title = {H{\"u}llproteine endogener Retroviren interferieren mit der allostimulatorischen Aktivit{\"a}t dendritischer Zellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118964}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Das humane Genom besteht zu ungef{\"a}hr 8 \% aus humanen endogenen Retroviren (HERVs), jedoch sind viele aufgrund von Mutationen oder Deletionen nicht mehr funktionell. Trotzdem wurden funktionelle HERV-Proteine gefunden, welche offene Leserahmen (ORFs) besitzen und f{\"u}r funktionelle H{\"u}ll-Glykoproteine wie z.B. Syncytin-1, Syncytin-2 und HML-2 kodieren. Diese HERV-H{\"u}llproteine beinhalten eine suppressive Dom{\"a}ne (SU) und induzieren m{\"o}glicherweise eine Immunsuppression diverser Immunzellen w{\"a}hrend einer gesunden Schwangerschaft. In dieser Arbeit wurden spezifisch die modulatorischen Eigenschaften verschiedener HERVH{\"u}llproteine (Syncytin-1, -2 und HML-2) auf Immunzellen untersucht. Wir konnten zeigen, dass die HERV-Bindungsrezeptoren ASCT-1, -2 und MFSD2A auf der Oberfl{\"a}che von T-Zellen und DCs exprimiert werden. F{\"u}r funktionelle Experimente wurden HERV-H{\"u}llproteine transgen in CHO-Zellen exprimiert, die als Effektorzellen in Ko-Kultur- Systemen verwendet wurden. Es konnte keine Hemmung der PMA/Ionomycin-stimulierten T-Zell-Proliferation durch die Effektorzellen gefunden werden. Dar{\"u}ber hinaus beeintr{\"a}chtigten die Effektorzellen nicht die Expression von Reifungsmarkern auf DCs nach LPS-Aktivierung, induzierten jedoch die Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine IL- 12 und TNF-α. Dagegen inhibierten die konstitutiv HERV-H{\"u}llprotein-exprimierenden Chorionkarzinom-Zelllinien BeWo und JEG die PMA/Ionomycin-stimulierte T-Zell- Proliferation sehr effektiv. Die Chorionkarzinom-Zelllinien hatten ebenfalls keinen Einfluss auf die ph{\"a}notypische LPS-DC-Reifung, modulierten aber die LPS-DC-Zytokin-Antwort sehr effektiv zu einem suppressiven Profil durch eine Inhibition der pro-inflammatorischen Zytokine IL-12 und TNF-α sowie einen Anstieg von anti-inflammatorischem IL-10. BeWound JEG-Zellen, aber auch HERV-H{\"u}llprotein-exprimierende Effektorzellen ver{\"a}ndern die durch LPS-DC-stimulierte allogene T-Zell-Proliferation. Dies war mit einer verringerten Bildung von DC/T-Zell-Konjugaten sowie mit einer Hemmung der IFN-γ-Sekretion und der Ca2+-Mobilisation dieser T-Zellen assoziiert. Des Weiteren wurden eine reduzierte p-Tyrosin- Akkumulation und kein Ausschluss des F-Aktin-Signals in der immunologischen Synapse, der Kontaktstelle dieser DC/T-Zell-Konjugate, gefunden. Zusammenfassend lassen diese Ergebnisse vermuten, dass HERV-H{\"u}llproteine die T-Zell- Proliferation nicht direkt beeinflussen, sich aber modulierend auf DCs auswirken und dadurch mit deren allogene T-Zell-Proliferation interferieren.}, subject = {Syncytin}, language = {de} } @article{GernertKieselFroehlichetal.2021, author = {Gernert, Michael and Kiesel, Matthias and Fr{\"o}hlich, Matthias and Renner, Regina and Strunz, Patrick-Pascal and Portegys, Jan and Tony, Hans-Peter and Schmalzing, Marc and Schwaneck, Eva Christina}, title = {High Prevalence of Genital Human Papillomavirus Infection in Patients With Primary Immunodeficiencies}, series = {Frontiers in Immunology}, volume = {12}, journal = {Frontiers in Immunology}, issn = {1664-3224}, doi = {10.3389/fimmu.2021.789345}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-250273}, year = {2021}, abstract = {Background Genital human papillomavirus (HPV)-infections are common in the general population and are responsible for relevant numbers of epithelial malignancies. Much data on the HPV-prevalence is available for secondary immunodeficiencies, especially for patients with human immunodeficiency virus (HIV)-infection. Little is known about the genital HPV-prevalence in patients with primary immunodeficiencies (PIDs). Methods We performed a cross-sectional study of patients with PIDs and took genital swabs from male and female patients, which were analyzed with polymerase chain reaction for the presence of HPV-DNA. Clinical and laboratory data was collected to identify risk factors. Results 28 PID patients were included in this study. 10 of 28 (35.7\%) had HPV-DNA in their genital swabs. 6 patients had high-risk HPV-types (21.4\%). Most patients had asymptomatic HPV-infections, as genital warts were rare (2 of 28 patients) and HPV-associated malignancy was absent. Differences in the HPV-positivity regarding clinical PID-diagnosis, duration of PID, age, sex, immunosuppression, immunoglobulin replacement, or circumcision in males were not present. HPV-positive PID patients had higher numbers of T cells (CD3\(^+\)), of cytotoxic T cells (CD3\(^+\)/CD8\(^+\)), of transitional B cells (CD19\(^+\)/CD38\(^{++}\)/CD10\(^+\)/IgD\(^+\)), and of plasmablasts (CD19\(^+\)/CD38\(^+\)/CD27\(^{++}\)/IgD\(^-\)) compared to HPV-negative. Conclusion PID patients exhibit a high rate of genital HPV-infections with a high rate of high-risk HPV-types. Regular screening for symptomatic genital HPV-infection and HPV-associated malignancy in PID patients seems recommendable.}, language = {en} } @phdthesis{Kurz2014, author = {Kurz, Antje}, title = {Hemmung des PI3K-Signalweges im Ovarialkarzinom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-103872}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {St{\"o}rungen des PI3K-AKT-Signalweges treten besonders h{\"a}ufig in Endometrium und Ovarialkarzinomen auf. Ursache kann eine {\"U}beraktivierung von Wachstumsfaktor-Rezeptoren, Mutationen oder der Funktionsverlust von PTEN sein, was zu einer St{\"o}rung der Regulation und damit zu einer {\"U}beraktivierung des PI3K-AKTSignalweges f{\"u}hrt und so das Einleiten autophagischer Prozesse verhindert. Hierauf kommt es zu unkontrollierter Zellvermehrung, welche zur Tumorentstehung und Tumorprogression beitr{\"a}gt [12][23]. Die in dieser Arbeit durchgef{\"u}hrten Untersuchungen konnten zeigen, dass die Hemmung des PI3K-AKT-Signalweges durch den PI3K-Inhibitor AEZS-126 erfolgversprechende antiproliferative Effekte in in vitro-Modellen des Ovarialkarzinoms zeigte. In vitro konnte die niedermolekulare Pyridopyrazin-Verbindung AEZS-126 das Wachstum und die Progression von Zellen der parentalen Ovarialkarzinom-Zelllinie A2780, der daraus abgeleiteten cis-Platin-resistenten Tochterzelllinie Acis2780 und der aus einem Ovar-Adenokarzinom gewonnenen Zelllinie SKOV-3 signifikant hemmen. In Vitalit{\"a}tsassays ermittelte IC50-Werte lagen im mikromolaren Bereich und zeigten konzentrationsabh{\"a}ngige Antitumor-Effekte. Neben den AEZS-126-abh{\"a}ngigen Effekten wurde auch die Wirksamkeit des mTOR-Inhibitors Rapamycin auf die Zelllinien A2780 und Acis2780 untersucht. Es zeigten sich ebenfalls konzentrationsabh{\"a}ngige antiproliferative Effekte. Durch die Kombination der beiden Inhibitoren AEZS-126 und Rapamycin konnte zus{\"a}tzlich eine gesteigerte Wirksamkeit gegen die Tumorzellen erzielt werden und synergistische Effekte traten auf. ImWestern-Blot konnte nach Inkubation der Ovarialkarzinomzelllinien mit AEZS-126 durch den Einsatz von AEZS-126 eine verminderte Expression von pAKT nachgewiesen werden, welche insbesondere bei den cis-Platin-resistenten Acis2780-Zellen durch die Kombination mit Rapamycin noch verst{\"a}rkt wurde. Durch FACS-Analysen konnte gezeigt werden, dass die Ovarialkarzinomzellen durch die Behandlung mit AEZS-126 im Wachstum gehemmt werden und unabh{\"a}ngig von ihrer Zellzyklusphase in den Zelltod gef{\"u}hrt werden k{\"o}nnen. So zeigte sich in den Zellzyklusanalysen eine konzentrationsabh{\"a}ngige Verschiebung der Zellzahl von der G0/G1-Phase in die sub-G0-Phase, welche die Population der toten Zellen darstellt. Eine Spezifizierung des Zelltod-Mechanismuses erfolgte einerseits durch Annexin-V-FITC-FACS-Analysen und andererseits durch Vitalit{\"a}tsassays mit Koinkubation von AEZS-126 mit dem Caspase-Inhibitor zVAD-fmk, dem Nekroptose-Inhibitor Necrostatin-1 und dem Nekrose-Inhibitor Necrox-2. Aus diesen Untersuchungen ging klar hervor, dass AEZS-126 in den Zelllinien A2780, Acis2780 und SKOV-3 Nekroptose induziert. Rapamycin alleine zeigte sowohl apoptotische als auch nekrotische Wirkmechanismen. Die Kombination der beiden Inhibitoren AEZS-126 und Rapamycin f{\"u}hrte zu einer synergistischen Wirkverst{\"a}rkung, was sich in einem verst{\"a}rkten Absterben der Zellen schon bei geringeren eingesetzten Konzentrationen der beiden Inhibitoren zeigte. Auch hier traten haupts{\"a}chlich nekrotische Effekte auf. Von besonderem Interesse war die Interaktion von Ovarialkarzinomzellen (A2780, Acis2780), die mit AEZS-126 vorbehandelt worden waren, mit Zellen des Immunsystems. So konnte gezeigt werden, dass AEZS-126 eine verbesserte Zelllyse der Tumorzellen durch NK-Zellen erm{\"o}glicht. Zus{\"a}tzlich konnten die cis-Platin-resistenten Acis2780-Zellen durch Vorbehandlung mit entsprechende Konzentrationen des PI3KInhibitors in vergleichbarem Ausmaß wie die parentalen A2780-Zellen f{\"u}r die Lyse durch NK-Zellen zug{\"a}nglich gemacht werden. AEZS-126 scheint auf Grund dieser Ergebnisse und der schon nachgewiesenen guten antiproliferativen Wirkung von AEZS-126 auf verschiedene Zelllinien ein geeigneter Kandidat f{\"u}r weiterf{\"u}hrende in vivo-Versuche zu sein. Zus{\"a}tzlich sollte erwogen werden, neben der Inhibiton des PI3K-AKT-Signalweges eine zeitgleiche Hemmung des Ras-Raf-MEK-ERK-Signalweges in Betracht zu ziehen. Durch die Interaktionen der beiden Signalwege k{\"o}nnte es sonst bei der Inaktivierung des einen zur Aktivierung des anderen Signalweges kommen [143]. Durch eine {\"U}berexpression von pAKT durch eine PTEN-Mutation kommt es beispielsweise zur Inaktivierung von Ras und der darauf folgenden Signalkaskade, w{\"a}hrend ein erh{\"o}htes Expressionsniveau an pAKT im PI3K-AKT-Signalweg zu einer Aktivierung von mTOR und damit zur Hemmung autophagischer Prozesse f{\"u}hrt [23]. So kann die Phosphorylierung des Proteins p70S6K, dem Schl{\"u}sselmolek{\"u}l zwischen den beiden Signalwegen, welches mTOR nachgeschaltet ist, durch Rapamycin gehemmt werden und damit zu einer erh{\"o}hten Aktivierung von AKT und ERK f{\"u}hren [143]. Durch die Kombinationsbehandlung mit Inhibitoren des PI3K-AKT-Signalweges, die an verschiedenen Stellen der Signalkaskade angreifen, kann, wie in dieser Arbeit gezeigt wurde, die Antitumorwirkung verst{\"a}rkt werden. Die in dieser Arbeit untersuchten Inhibitoren AEZS-126 und Rapamycin zeigten bei den parentalen Ovarialkarzinom- zellen A2780 und den cis-Platin-resistenten Acis2780-Zellen in der Kombinationsbehandlung synergistische Effekte und f{\"u}hrten schon bei geringen Konzentrationen zu verst{\"a}rkter antiproliferativer Wirksamkeit. Aus den erzielten Ergebnissen geht hervor, dass die Kombinationsbehandlung mit AEZS-126 und Rapamycin geeignet w{\"a}re, in in vivo-Experimenten weiter untersucht zu werden.}, subject = {pi3k-signalweg}, language = {de} } @article{PaligeLindeMartinetal.2013, author = {Palige, Katja and Linde, J{\"o}rg and Martin, Ronny and B{\"o}ttcher, Bettina and Citiulo, Francesco and Sullivan, Derek J. and Weber, Johann and Staib, Claudia and Rupp, Steffen and Hube, Bernhard and Morschh{\"a}user, Joachim and Staib, Peter}, title = {Global Transcriptome Sequencing Identifies Chlamydospore Specific Markers in Candida albicans and Candida dubliniensis}, series = {PLoS ONE}, volume = {8}, journal = {PLoS ONE}, number = {4}, doi = {10.1371/journal.pone.0061940}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-131007}, pages = {e61940}, year = {2013}, abstract = {Candida albicans and Candida dubliniensis are pathogenic fungi that are highly related but differ in virulence and in some phenotypic traits. During in vitro growth on certain nutrient-poor media, C. albicans and C. dubliniensis are the only yeast species which are able to produce chlamydospores, large thick-walled cells of unknown function. Interestingly, only C. dubliniensis forms pseudohyphae with abundant chlamydospores when grown on Staib medium, while C. albicans grows exclusively as a budding yeast. In order to further our understanding of chlamydospore development and assembly, we compared the global transcriptional profile of both species during growth in liquid Staib medium by RNA sequencing. We also included a C. albicans mutant in our study which lacks the morphogenetic transcriptional repressor Nrg1. This strain, which is characterized by its constitutive pseudohyphal growth, specifically produces masses of chlamydospores in Staib medium, similar to C. dubliniensis. This comparative approach identified a set of putatively chlamydospore-related genes. Two of the homologous C. albicans and C. dubliniensis genes (CSP1 and CSP2) which were most strongly upregulated during chlamydospore development were analysed in more detail. By use of the green fluorescent protein as a reporter, the encoded putative cell wall related proteins were found to exclusively localize to C. albicans and C. dubliniensis chlamydospores. Our findings uncover the first chlamydospore specific markers in Candida species and provide novel insights in the complex morphogenetic development of these important fungal pathogens.}, language = {en} } @phdthesis{Bernar2004, author = {Bernar, Thomas}, title = {Geburtseinleitung mit 2 mg Prostaglandin-E 2-Vaginalgel bei unreifem Zervixbefund (Bishop-Score 5)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9932}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Das Ziel einer medikament{\"o}sen Geburtseinleitung ist, durch die Beendigung der Schwangerschaft ein besseres perinatales Ergebnis f{\"u}r Mutter und Kind zu erreichen als bei einer abwartenden Haltung. Da bei unreifem Zervixbefund die Applikation von 2 mg PGE2-Vaginalgel der Applikation von 1 mg PGE2-Vaginalgel und 0,5 mg PGE2-Intrazervikalgel {\"u}berlegen erscheint wurde in dieser Studie {\"u}berpr{\"u}ft, ob die Geburtseinleitung nach 12 Stunden mit 2 mg PGE2-Gel intravaginal bei unreifer Zervix (Bishop-Score \&\#8804; 5) eine effektive und sichere Methode darstellt. Die Geburtseinleitung mit 2 mg PGE2-Vaginalgel f{\"u}hrte bei Patientinnen mit vorzeitigem Blasensprung trotz unreifem Zervixbefund in einem hohen Prozentsatz (88\%) innerhalb von 24 h zu einer vaginalen Entbindung. Dabei zeigte sich vor allem der Einfluss der Parit{\"a}t auf die Wirksamkeit der Geburtseinleitung bei unreifem Zervixbefund. Der Nachweis von phosphoryliertem IGFBP 1 im Zervikalsekret scheint einen paediktiven Wert f{\"u}r den Erfolg einer Geburtseinleitung zu besitzen. Es zeigte sich bei positivem actim Partus test eine signifikant h{\"o}here Spontangeburtsrate. Auch korreliert der actim Partus test mit dem Bishop-Score bei Einleitungsbeginn. Es ließen sich jedoch keine signifikant h{\"o}heren vaginalen Entbindungsraten im 24 Stunden Intervall nachweisen. Dies ist m{\"o}glicherweise mit der kleinen Fallzahl erkl{\"a}rbar. Somit scheint der actim Partus test mit der hohen Nachweisgrenze von 10 µg/l phosphoryliertem IGFBP 1 zur Absch{\"a}tzung des Erfolges einer Geburtseinleitung bei unreifem Zervixbefund nur bedingt geeignet zu sein. Zuk{\"u}nftige Studien zur Geburtseinleitung mit Prostaglandin-E2-Vaginalgel bei unreifem Zervixbefund sollten mit einer Quantifizierung des phosphorylierten IGFBP 1 im Zervikalsekret durchgef{\"u}hrt werden um einen optimale Schwellenwert f{\"u}r die Entwicklung eines Schnelltests f{\"u}r die klinische Praxis zu ermitteln.}, language = {de} } @article{HagemannKesslerWiesneretal.2014, author = {Hagemann, Carsten and Kessler, Almuth Friederike and Wiesner, Miriam and Denner, Joachim and K{\"a}mmerer, Ulrike and Vince, Giles Hamilton and Linsenmann, Thomas and L{\"o}hr, Mario and Ernestus, Ralf-Ingo}, title = {Expression-analysis of the human endogenous retrovirus HERV-K in human astrocytic tumors}, doi = {10.1186/1756-0500-7-159}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110211}, year = {2014}, abstract = {Background The human endogenous retrovirus K (HERV-K) has been acquired by the genome of human ancestors million years ago. It is the most complete of the HERVs with transcriptionally active gag, pol and env genes. Splice variants of env, which are rec, 1.5 kb transcript and Np9 have been suggested to be tumorigenic. Transcripts of HERV-K have been detected in a multitude of human cancers. However, no such reports are available concerning glioblastomas (GBM), the most common malignant brain tumor in adults. Patients have a limited prognosis of 14.6 months in median, despite standard treatment. Therefore, we elucidated whether HERV-K transcripts could be detected in these tumors and serve as new molecular target for treatment. Findings We analyzed human GBM cell lines, tissue samples from patients and primary cell cultures of different passages for HERV-K full length mRNA and env, rec and 1.5 kb transcripts. While the GBM cell lines U138, U251, U343 and GaMG displayed weak and U87 strong expression of the full length HERV-K, the splice products could not be detected, despite a weak expression of env mRNA in U87 cells. Very few tissue samples from patients showed weak expression of env mRNA, but none of the rec or 1.5 kb transcripts. Primary cells expressed the 1.5 kb transcript weakly in early passages, but lost HERV-K expression with extended culture time. Conclusions These data suggest that HERV-K splice products do not play a role in human malignant gliomas and therefore, are not suitable as targets for new therapy regimen.}, language = {en} }