@phdthesis{Deutschlaender2001,
  author    = {Deutschl{\"a}nder, Angela},
  title     = {{\"U}ber den Beitrag von Valpha- und Jalpha-Segmenten des T-Zellrezeptors von CD8 T-Zellen der Ratte bei RT1f-spezifischer Alloreaktion und positiver Selektion im Thymus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-2554},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Va8.2+ CD8 T-Zellen von LEW.1F Ratten (MHC-Haplotyp f) werden w{\"a}hrend der Reifung im Thymus zehnfach {\"u}berselektioniert: 14 Prozent der reifen LEW.1F CD8 T-Zellen exprimieren Va8.2; CD8 T-Zellen von MHC kongenen RT1f- St{\"a}mme sind nur zu 1-2 Prozent Va8.2+. Gleichzeitig f{\"u}hrt die RT1f-spezifische allogene Stimulation reifer LEW (MHC Haplotyp l) CD8 T-Zellen zu einer bevorzugten Expansion von Va8.2+ T-Zellen. Dies {\"u}berrascht, da die positive Selektion unreifer Thymozyten eine niedrigere Avidit{\"a}t zwischen T-Zelle und Antigen-pr{\"a}sentierender Zelle erfordern soll als Alloreaktivit{\"a}t. Ein bevorzugter Vb-Gebrauch wurde weder bei RT1f-spezifischer positiver Selektion noch Alloreaktion gefunden. Das Ja-Repertoire von RT1f-alloreaktiven Va8.2 TCR ist restringiert, ihre CDR3a Schleifen sind kurz, homogen und besitzen wenig N-Nukleotidinsertionen; ein hydrophob/amphiphatisches Motiv erh{\"o}ht wahrscheinlich die Peptidpromiskuit{\"a}t. Va8.2+ LEW.1F T-Zellen besitzen ein weniger restringiertes Ja-Repertoire; ein hydrophobes Motiv der CDR3a-Schleife wurde seltener gefunden; weitere Restriktionen der CDR3a-Schleife fanden wir nicht. Nicht-alloreaktive LEW CD8 T-Zellen zeigten keine Restriktionen im Bereich Ja/CDR3a. Va8.2 vermittelt MHC-spezifische positive Selektion und Alloreaktivit{\"a}t. Alloreaktionen erfordern einen zus{\"a}tzlichen Beitrag der CDR3a-Schleife, deren Gestaltung wahrscheinlich Kontakte mit einem hochdiversen Peptidsatz und zus{\"a}tzliche MHC-Molek{\"u}l-Kontakte erm{\"o}glicht. Unsere Ergebnisse sind vereinbar mit R{\"o}ntgenstrukturanalysen des T-Zellrezeptor (TCR)/pMHC-Komplexes und dem "differential-avidity model" der TCR-vermittelten Antigenerkennung bei thymischer Selektion und Aktivierung reifer T-Zellen. Sie dokumentieren die Bedeutung der Erkennung polymorpher MHC-Strukturen durch keimbahnkodierte TCR-Segmente und sprechen gegen eine ausschließliche Peptidspezifit{\"a}t von positiver Selektion und Alloreaktivit{\"a}t.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ehret2003,
  author    = {Ehret, Robert},
  title     = {Zytotoxische-T-Lymphozyten (CTL)-vermittelte Zytolyse bei der HIV-Infektion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10494},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde die Zytolyse, die durch HIV-spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) bewirkt wird, untersucht. Grunds{\"a}tzlich erscheinen in der Abwehr viraler Infekte sowohl CD4+ wie CD8+ CTL. In chronisch HIV-Infizierten sind in der Regel lediglich CD8+ CTL zu finden. HIV-spezifische CD4+ CTL k{\"o}nnen aber zum Beispiel in Impfstudien aus Probandenblut isoliert werden. Sie erwiesen sich als zytolytisch aktiv und waren außerdem, wie in dieser Arbeit erstmals gezeigt werden konnte, auch an einer Fusions-vermittelten Lyse beteiligt. Diese ist Kalzium-unabh{\"a}ngig, auch mit heterologen Zellen m{\"o}glich und die Expression des HIV-gp120 an der Zelloberfl{\"a}che der Zielzellen ist essentiell, w{\"a}hrend die Pr{\"a}sentation von gp120 Epitopen nicht ausreicht. Die Konsequenz dieser Lyseform ist die apoptotische Zerst{\"o}rung aller beteiligten Zellen. CD4+ HIV-spezifische CTL k{\"o}nnen {\"u}ber diesen Lysemechanismus bereits in der akuten Phase der Infektion einer negativen Selektion unterliegen, was ein Grund f{\"u}r das Fehlen der HIV-spezifischen CD4+ CTL in chronisch Infizierten darstellen kann. HIV-spezifische CD8+ CTL konnten aus einem HIV-positiven Patienten isoliert werden. Insgesamt wurden f{\"u}nf Klone n{\"a}her charakterisiert. Zwei erkannten jeweils ein Epitop aus unterschiedlichen Bereichen des extrazellul{\"a}ren Anteils des Glykoproteins, einer einen Bereich des p17-Anteils und zwei dasselbe Epitop im p24-Anteil des gag-Proteins. Dieses Epitop, plaziert innerhalb der Aminos{\"a}uren 71 bis 85, konnte hier zum erstenmal f{\"u}r die Pr{\"a}sentation mit HLA B51 beschrieben werden. In der spezifisch induzierten Lyse wiesen alle CD8+ CTL-Klone zwei Lysemechanismen auf, einen Perforin-vermittelten und einen CD95-vermittelten Anteil. Die CD95-vermittelte Lyse war stets prozentual geringer, und zus{\"a}tzlich, sowohl Klon- wie Zielzell-spezifisch, unterschiedlich stark ausgepr{\"a}gt . In HIV-infizierten prim{\"a}ren Zellen ließ sich kein CD95-Anteil signifikant nachweisen, was darauf hinweist, daß dieser Lysemechanismus wahrscheinlich keine Rolle bei der Zerst{\"o}rung infizierter Zellen im peripheren Blut spielt. In anderen Geweben kann sich die Situation unterschiedlich darstellen. Desweiteren konnte in dieser Arbeit nachgewiesen werden, daß das Vakzinia-Virus B13R-Genprodukt die CD95-vermittelte Apoptose hemmt. Daher muß bei der Untersuchung apoptotischer Vorg{\"a}nge, die Wahl der eingesetzten Vektoren genauestens bedacht werden.},
  subject      = {HIV-Infektion},
  language  = {de}
}
@article{GrummtWeinmannDorschSchneiderSchauliesetal.1986,
  author    = {Grummt, F. and Weinmann-Dorsch, C. and Schneider-Schaulies, J{\"u}rgen and Lux, A.},
  title     = {Zinc as a second messenger of mitogenic induction},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54799},
  year      = {1986},
  abstract  = {DNA synthesis and adenosine(S')tetraphosphate(S ')adenosine (Ap.A) levels decrease in cells treated with EDTA. The inhibitory effect of EDTA can be reversed with micro molar amounts of ZnCI2• ZnCh in micromolar concentrations also inhibits Ap.A hydrolase and stimulates amino acid-dependent Ap.A synthesis, suggesting that Zn2+ is modulating intracellular Ap.A pools. Serum addition to GI-arrested cells enhances uptake of Zn, whereas serum depletion leads to a fivefold decrease of the rates of zinc uptake. These results are discussed by regarding Zn2+ as a putative 'second messenger' of mitogenic induction and Ap.A as a possible 'third messenger' and trigger of DNA synthesis.},
  subject      = {Immunologie},
  language  = {en}
}
@article{RutkowskiErhardL'Hernaultetal.2015,
  author    = {Rutkowski, Andrzej J. and Erhard, Florian and L'Hernault, Anne and Bonfert, Thomas and Schilhabel, Markus and Crump, Colin and Rosenstiel, Philip and Efstathiou, Stacey and Zimmer, Ralf and Friedel, Caroline C. and D{\"o}lken, Lars},
  title     = {Widespread disruption of host transcription termination in HSV-1 infection},
  series = {Nature Communications},
  volume    = {6},
  journal   = {Nature Communications},
  number    = {7126},
  doi       = {10.1038/ncomms8126},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148643},
  year      = {2015},
  abstract  = {Herpes simplex virus 1 (HSV-1) is an important human pathogen and a paradigm for virus-induced host shut-off. Here we show that global changes in transcription and RNA processing and their impact on translation can be analysed in a single experimental setting by applying 4sU-tagging of newly transcribed RNA and ribosome profiling to lytic HSV-1 infection. Unexpectedly, we find that HSV-1 triggers the disruption of transcription termination of cellular, but not viral, genes. This results in extensive transcription for tens of thousands of nucleotides beyond poly(A) sites and into downstream genes, leading to novel intergenic splicing between exons of neighbouring cellular genes. As a consequence, hundreds of cellular genes seem to be transcriptionally induced but are not translated. In contrast to previous reports, we show that HSV-1 does not inhibit co-transcriptional splicing. Our approach thus substantially advances our understanding of HSV-1 biology and establishes HSV-1 as a model system for studying transcription termination.},
  language  = {en}
}
@article{WylerMenegattiFrankeetal.2017,
  author    = {Wyler, Emanuel and Menegatti, Jennifer and Franke, Vedran and Kocks, Christine and Boltengagen, Anastasiya and Hennig, Thomas and Theil, Kathrin and Rutkowski, Andrzej and Ferrai, Carmelo and Baer, Laura and Kermas, Lisa and Friedel, Caroline and Rajewsky, Nikolaus and Akalin, Altuna and D{\"o}lken, Lars and Gr{\"a}sser, Friedrich and Landthaler, Markus},
  title     = {Widespread activation of antisense transcription of the host genome during herpes simplex virus 1 infection},
  series = {Genome Biology},
  volume    = {18},
  journal   = {Genome Biology},
  doi       = {10.1186/s13059-017-1329-5},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-173381},
  year      = {2017},
  abstract  = {Background Herpesviruses can infect a wide range of animal species. Herpes simplex virus 1 (HSV-1) is one of the eight herpesviruses that can infect humans and is prevalent worldwide. Herpesviruses have evolved multiple ways to adapt the infected cells to their needs, but knowledge about these transcriptional and post-transcriptional modifications is sparse. Results Here, we show that HSV-1 induces the expression of about 1000 antisense transcripts from the human host cell genome. A subset of these is also activated by the closely related varicella zoster virus. Antisense transcripts originate either at gene promoters or within the gene body, and they show different susceptibility to the inhibition of early and immediate early viral gene expression. Overexpression of the major viral transcription factor ICP4 is sufficient to turn on a subset of antisense transcripts. Histone marks around transcription start sites of HSV-1-induced and constitutively transcribed antisense transcripts are highly similar, indicating that the genetic loci are already poised to transcribe these novel RNAs. Furthermore, an antisense transcript overlapping with the BBC3 gene (also known as PUMA) transcriptionally silences this potent inducer of apoptosis in cis. Conclusions We show for the first time that a virus induces widespread antisense transcription of the host cell genome. We provide evidence that HSV-1 uses this to downregulate a strong inducer of apoptosis. Our findings open new perspectives on global and specific alterations of host cell transcription by viruses.},
  language  = {en}
}
@article{SiwkaSchwinnBaczkoetal.1994,
  author    = {Siwka, Wieslaw and Schwinn, Andreas and Baczko, Knut and Pardowitz, Iancu and Mhalu, Fred and Shao, John and Rethwilm, Axel and ter Meulen, Volker},
  title     = {vpu and env sequence variability of HIV-1 isolates from Tanzania},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-61355},
  year      = {1994},
  abstract  = {No abstract available},
  subject      = {Virologie},
  language  = {en}
}
@article{EckertRibechiniJaricketal.2021,
  author    = {Eckert, Ina N. and Ribechini, Eliana and Jarick, Katja J. and Strozniak, Sandra and Potter, Sarah J. and Beilhack, Andreas and Lutz, Manfred B.},
  title     = {VLA-1 Binding to Collagen IV Controls Effector T Cell Suppression by Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Splenic Red Pulp},
  series = {Frontiers in Immunology},
  volume    = {11},
  journal   = {Frontiers in Immunology},
  issn      = {1664-3224},
  doi       = {10.3389/fimmu.2020.616531},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-222671},
  year      = {2021},
  abstract  = {Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) represent a major population controlling T cell immune responses. However, little is known about their molecular requirements for homing and T cell interaction to mediate suppression. Here, we investigated the functional role of the homing and collagen IV receptor VLA-1 (α1β1-integrin) on in vitro GM-CSF generated murine MDSCs from wild-type (WT) and CD49a/α1-integrin (Itga1\(^{-/-}\)) gene-deficient mice. Here, we found that effector (Teff) but not naive (Tn) CD4\(^+\) T cells express VLA-1 and monocytes further up-regulated their expression after culture in GM-CSF when they differentiated into the monocytic subset of resting MDSCs (R-MDSCs). Subsequent activation of R-MDSCs by LPS+IFN-γ (A-MDSCs) showed increased in vitro suppressor potential, which was independent of VLA-1. Surprisingly, VLA-1 deficiency did not influence A-MDSC motility or migration on collagen IV in vitro. However, interaction times of Itga1\(^{-/-}\) A-MDSCs with Teff were shorter than with WT A-MDSCs on collagen IV but not on fibronectin substrate in vitro. After injection, A-MDSCs homed to the splenic red pulp where they co-localized with Teff and showed immediate suppression already after 6 h as shown by inhibition of T cell proliferation and induction of apoptosis. Injection of A-MDSCs from Itga1\(^{-/-}\) mice showed equivalent homing into the spleen but a reduced suppressive effect. Interaction studies of A-MDSCs with Teff in the subcapsular red pulp with intravital two-photon microscopy revealed also here that MDSC motility and migration parameters were not altered by VLA-1 deficiency, but the interaction times with Teff were reduced. Together, our data point to a new role of VLA-1 adhesion to collagen IV as a prerequisite for extended contact times with Teff required for suppression.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Mayer2006,
  author    = {Mayer, Katrin Doris},
  title     = {Visualization of type I immunity using bicistronic IFN-gamma reporter mice in vitro and in vivo},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19415},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Typ I Immunantworten, wie z.B. gegen Influenza Virus, Sendai Virus aber auch gegen intrazellul{\"a}re Erreger wie Toxoplasma gondii sind klassischerweise durch robuste IFN-\&\#947; Expression gekennzeichnet. Th1 und CD8+ Effektor T Zellen z{\"a}hlen zu den Hauptproduzenten von IFN-\&\#947;. Im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen, Immunpathologie aber auch Impfstoffentwicklung, ist es {\"u}beraus wichtig die Regulierung von IFN-\&\#947; zu verstehen. In der vorliegenden Arbeit wurde die IFN-\&\#947; Expression von CD4+ und CD8+ T Zellen detailliert charakterisiert. Des Weiteren wurde die Rolle des IFN-\&\#947; Rezeptors f{\"u}r die IFN-\&\#947; Expression von T Zellen untersucht. Unter Zuhilfenahme von bicistronischen IFN-\&\#947;-eYFP Reporter M{\"a}usen, welche die direkte Identifizierung und Isolierung von vitalen IFN-\&\#947; exprimierenden Zellen erm{\"o}glichen, wurde die Expression von IFN-\&\#947; in vitro und in vivo, nach Infektion mit den bereits erw{\"a}hnten Erregern,visualisiert. Die Expression des IFN-\&\#947;-eYFP Reporters zeichnete sich, sowohl in vitro als auch in vivo nach Infektion, durch ein {\"a}ußerst heterogenes Fluoreszenzspektrum aus. Die Helligkeit der Reporter Fluoreszenz korrelierte positiv mit der Menge an IFN-\&\#947; Transkripten und mit der Menge des sekretierten IFN-\&\#947; Proteins nach Stimulierung. Die Helligkeit des Reporters reflektierte das Potenzial zur IFN-\&\#947; Produktion, die eigentliche Sekretion war jedoch weitgehend abh{\"a}ngig von zus{\"a}tzlicher Stimulierung durch Antigen. Des Weiteren korrelierte die Helligkeit des Reporters mit der zunehmenden Produktion von weiteren proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen. Hoch fluoreszente Zellen exprimierten zudem vermehrt Marker auf ihrer Oberflache, die auf akute Aktivierung hinweisen. Die am hellsten eYFP fluoreszierenden Zellen waren im Allgemeinen weiter ausdifferenziert und ihre Pr{\"a}senz war auf bestimmte Organe beschr{\"a}nkt. Die anatomische Begrenzung wurde durch den Erreger bestimmt. IFN-\&\#947; exprimierende Zellen wurden nach Infektion mit Sendai Virus oder Toxoplasma gondii in IFN-\&\#947; Rezeptor defizienten Reporter M{\"a}usen generiert. Die Frequenz und die Helligkeit der eYFP Reporter Expression waren jedoch ver{\"a}ndert. Experimente mit dualen Knochenmarks-Chim{\"a}ren M{\"a}usen, welche mit Wild-Typ und IFN-\&\#947; Rezeptor defizientem Knochenmark rekonstituiert wurden, ergaben eine T Zell-intrinsische Abh{\"a}ngigkeit von IFN-\&\#947; Rezeptor vermittelten Signalen f{\"u}r die Expression von IFN-\&\#947;. Die Helligkeit des Reporters dagegen wurde unabh{\"a}ngig von dem IFN-\&\#947; Rezeptor reguliert. Abschließend wurde ein Modell f{\"u}r die Expression von IFN-\&\#947; in CD4+ und CD8+ T Zellen entwickelt. Zusammenfassend f{\"u}hren diese Ergebnisse zu dem Schluss, dass die Expression von IFN-\&\#947; in CD4+ und CD8+ T Zellen und nach viraler oder parasit{\"a}rer Infektion unterschiedlich reguliert wird. Zus{\"a}tzlich wurde gezeigt, dass der IFN-\&\#947; Rezeptor an der \&\#65279;Modulation der IFN-\&\#947; Expression beteiligt ist.},
  subject      = {Interferon <gamma->},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Engels2015,
  author    = {Engels, Katja},
  title     = {Virologische und Immunologische Korrelate mit HAND bei HIV-Patienten aus Tansania},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144645},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Zusammenfassung Im Rahmen einer HIV-Infektion treten bei etwa der H{\"a}lfte aller Infizierten im Verlauf der Erkrankung neurokognitive St{\"o}rungen auf. Zwar ist seit der Einf{\"u}hrung der ART die Pr{\"a}valenz der schweren HIV-Demenz zur{\"u}ckgegangen, aber vor allem mildere Formen sprechen nicht zufriedenstellend auf diese Therapie an und spielen auf Grund der insgesamt verbesserten Lebenserwartung von HIV-Patienten eine immer gr{\"o}ßere werdende Rolle. Um eine wirksame Therapie gegen HAND entwickeln zu k{\"o}nnen, sind detaillierte Kenntnisse {\"u}ber die Pathogenese und die Identifizierung von Risikofaktoren notwendig. In der vorliegenden Arbeit sollten daher drei unterschiedliche Faktoren auf ihren Zusammenhang mit HAND {\"u}berpr{\"u}ft werden: der HIV-Protease Subtyp, die H{\"o}he der Immunaktivierung und der DAT-Polymorphismus. Hierf{\"u}r standen Blut- und Plasmaproben von 112 HIV-Patienten und 30 Kontrollpersonen aus Tansania zur Verf{\"u}gung, bei denen zuvor im Rahmen einer anderen medizinischen Doktorarbeit verschiedene neuropsychologische Tests durchgef{\"u}hrt worden waren. Zur Bestimmung des HIV-Protease Subtyps wurde die Virus-RNA aus dem Patienten-Plasma isoliert, in DNA umgeschrieben, gereinigt und anschließend sequenziert. Die Sequenz wurde mit Hilfe der Stanford University Database in Hinblick auf den HIV-Subtyp analysiert. Die H{\"o}he der Immunaktivierung wurde durch Konzentrationsbestimmung der Immunaktivierungsmarker suPAR und human LBP mittels ELISA erfasst. Die Bestimmung des DAT-Polymorphismus erfolgte durch Isolation der Patienten-DNA aus den Blutproben, nachfolgender PCR und anschließender Agarosegelelektrophorese. Die Untersuchung dieser drei Faktoren auf ihren Zusammenhang mit der neuropsychologischen Performance ergaben folgende Ergebnisse: 1. Der HIV-Protease Subtyp A und rekombinante Formen, die Subtyp A enthalten, gehen mit signifikant schlechteren Testergebnissen einher als die anderen HIV-Protease Subtypen. 2. Eine h{\"o}here Immunaktivierung korreliert ebenfalls mit schlechteren Testergebnissen. 3. Der DAT-Polymorphismus zeigt keine signifikanten Zusammenh{\"a}nge mit HAND. Des Weiteren geht der HIV-Protease Subtyp C mit einer niedrigeren Immunaktivierung einher als die anderen Subtypen. Diese Beobachtungen f{\"u}hren zu der {\"U}berlegung, dass der HIV-Protease Subtyp A sowie eine hohe periphere Immunaktivierung Risikofaktoren f{\"u}r die Entwicklung von HAND darstellen k{\"o}nnten und eventuell f{\"u}r die Pathogenese von Bedeutung sind. Der DAT-Polymorphismus scheint hierbei hingegen keine Rolle zu spielen. Bei dem Vorliegen des Subtyps A bzw. einer hohen Immunaktivierung sollte demnach {\"u}ber einen fr{\"u}heren Zeitpunkt f{\"u}r den Therapiebeginn mit ART nachgedacht werden, um die Entstehung von HAND zu verz{\"o}gern oder sogar zu verhindern. Auf Grund der hohen Immunaktivierung als Risikofaktor f{\"u}r neuropsychologische Beeintr{\"a}chtigungen sollte auch der Einsatz von immunmodulierenden Substanzen diskutiert werden. Die niedrigere Immunaktivierung, die bei einer Infektion mit dem HIV-Protease Subtyp C nachgewiesen werden konnte, k{\"o}nnte ein Hinweis auf eine niedrigere Pathogenit{\"a}t infolge einer Anpassung dieses Subtyps an den Menschen sein. Da es sich bei all den durchgef{\"u}hrten Untersuchungen um Post-hoc-Analysen handelt, sind dringend weitere Studien zur {\"U}berpr{\"u}fung der gefundenen Zusammenh{\"a}nge notwendig.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{GasparyangebDuever2021,
  author    = {Gasparyan [geb. D{\"u}ver], Franziska},
  title     = {Virale Reaktivierungen nach allogener Stammzelltransplantation bei Kindern},
  doi       = {10.25972/OPUS-24353},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-243537},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Virale Reaktivierungen treten im Rahmen der Immundefizienz und Immunsuppression nach allogener Stammzelltransplantation h{\"a}ufig auf und k{\"o}nnen zu schwerwiegenden Komplikationen f{\"u}hren. Ziel dieser retrospektiven Studie war die Charakterisierung von viralen Reaktivierungen im ersten Jahr nach allogener Stammzelltransplantation, die Identifikation von Risikofaktoren sowie die Untersuchung des Einflusses viraler Reaktivierungen auf das Transplantationsoutcome. 107 p{\"a}diatrische allogene Stammzelltransplantationen im Zeitrahmen von Januar 2005 bis Dezember 2015 wurden in diesem Zusammenhang auf Infektionen mit dem Epstein-Barr Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Humanen Herpesvirus 6 (HHV 6), Herpes simplex Virus (HSV), Varicella zoster Virus (VZV) und Adenovirus (ADV) untersucht.},
  subject      = {Stammzelltransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klein2005,
  author    = {Klein, J{\"o}rg},
  title     = {Verwendung von Gene-Targeting-Techniken zur Etablierung neuer Mauslinien mit Mutationen in B-Zell-Signalwegen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13615},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Das Hauptthema der hier vorliegenden Arbeit befaßt sich mit dem B-Zell spezifischen Oberfl{\"a}chenprotein CD22, einem Mitglied der Siglec (Sialins{\"a}ure bindende Ig{\"a}hnliche Lektine) Proteinfamilie. Dieses Transmembranprotein besitzt sieben extrazellul{\"a}re Immunoglobulin-{\"a}hnliche Dom{\"a}nen und kann {\"u}ber die {\"a}ußerste V-set Dom{\"a}ne seine Liganden: \&\#945;2,6 verkn{\"u}pfte Sialins{\"a}uren binden. CD22 hat eine Transmembrandom{\"a}ne und eine cytoplasmatische Dom{\"a}ne mit sechs potentiellen Tyrosin Phosphorylierungsstellen, von denen drei eine ITIM-Sequenz (engl. immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) aufweisen. CD22 defiziente M{\"a}use zeigten eindeutig, daß das Siglec CD22 ein negativer Regulator des BCR-Signals ist. Durch BCR-Kreuzvernetzung wird CD22 tyrosinphosphoryliert, die inhibitorische Tyrosinphosphatase SHP-1 gebunden, aktiviert, und ist nun in der Lage das BCR Ca2+ Signal zu inhibieren. Um die Rolle der CD22Ligandenbindungsdom{\"a}ne, in vivo zu untersuchen, sollte in dieser Arbeit eine CD22 knock -in Maus erzeugt werden (CD22R130E Maus), in der die Ligandenbindungsdom{\"a}ne von CD22 durch eine Punktmutation funktionell ausgeschaltet ist. In der hieraus resultierenden Mauslinie sollte dann die BZellentwicklung, Signaltransduktion und der Immunstatus analysiert werden. Der Vergleich des Ph{\"a}notyps der CD22R130E Maus und der CD22 defizienten Maus sollte dann zeigen, wie die Adh{\"a}sions- und Signalleitungseigenschaften von CD22 zusammenh{\"a}ngen. Der „Targeting" Vektor f{\"u}r die „Gene Targeting" Experimente wurde von der Arbeitsgruppe Dr. Anton van der Merwe (von Christina Piperi) angefertigt. Urspr{\"u}nglich wurde ein „Targeting" Vektor aus genomischer C57BL/6-DNA verwendet, um den genetischen Hintergrund der CD22-defizienten Maus beizubehalten. Dieser Vektor wurde von mir f{\"u}r ES-Zell Transfektionen in der C57Bl/6 ES-Zellline verwendet. Aus den Gene Targeting Experimenten mit der C57Bl/6-III ES-Zelllinie konnten zwei ES-Zellklone isoliert werden, die eine korrekte homologe Integration des Targetvektors trugen. Aus einem Blastozysteninjektions- Experiment mit einem Cre-deletierten C57BL/6-III Subklon wurden sechs hochchim{\"a}re M{\"a}use erhalten, mit denen allerdings keine Keimbahntransmission erzielt werden konnte. Nach Problemen mit Keimbahntransmission von Klonen aus der C57BL/6-III ESZelllinie, wurden noch die BALB/c und die E14Tg2a ES-Zelllinie f{\"u}r neue Gene Targeting Experimente verwendet. Die Experimente mit der BALB/c ES-Zelllinie ergaben keine ES-Zellklone mit korrekter homologer Integration, dies beruhte wahrscheinlich auf dem nicht isogenen Hintergrund. Alle folgenden Experimente mit der E14Tg2a ES-Zelllinie (genetischer Hintergrund: 129/ola) wurden mit dem verl{\"a}ngerten R130E-Targetvektor (Targetvektor 2), der mit 129/ola DNA um 2,3 Kb in 5'-Richtung verl{\"a}ngert wurde, um den isogenetischen Anteil des Targetvektors zu erh{\"o}hen, durchgef{\"u}hrt. Aus diesen Experimenten resultierten wiederum zwei ESZellklone, deren korrekte homologen Rekombination durch Southern Blot best{\"a}tigt werden konnten. Bei den darauffolgenden Blastozysten-Injektionsexperimenten mit diesen zwei E14Tg2a Klonen konnten f{\"u}nf chim{\"a}re Tiere gewonnen werden. Ein 80 \%ig chim{\"a}res M{\"a}nnchen erzeugte eine hohe Anzahl von Nachkommen mit Keimbahntransmission. Bei der Analyse dieser Tiere trat das Resultat zutage, daß alle diese Tiere mit Keimbahntransmission einen wildtypischen Genotyp besaßen. Ein weiteres Mitglied der Siglecproteinfamilie, das murine SiglecG (ein Ortholog zu humanem Siglec10), wurde in dieser Arbeit untersucht. In Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Paul Crocker sollte eine SiglecG knock out Maus hergestellt werden. Die Strategie f{\"u}r die Gene Targeting Experimente f{\"u}r einen SiglecG knock out basierten auf der Verwendung der BalbI ES-Zelllinie (aus BALB/c M{\"a}usen), da hiermit sehr gute Erfahrungen vorlagen, was die Stabilit{\"a}t ihrer Pluripotenz und des Keimbahntransmissionspotenzials angeht. Daher wurde im Labor von Paul Crocker (von Sheena Kerr) ein Kontroll- und ein Targetvektor kloniert, mit dem große Teile der ersten und zweiten Ig-Dom{\"a}ne von SiglecG ausgeschaltet werden sollte. Mit diesem Vektor f{\"u}hrte ich mehrere ES-Zell Transfektionsexperimente durch. Innerhalb der Zeitspanne meiner Doktorarbeit konnten keine ES-Zellklone mit einem korrekten homologen Integrationsereignis gewonnen werden. Mittels der urspr{\"u}nglichen Strategie konnte die mir nachfolgende Doktorandin jedoch ES-Zell Klone isolieren, nach Blastozysteninjektion Keimbahntransmission erzielen und somit eine SiglecGdefiziente Maus generieren. Eine andere Zusammenarbeit kam mit Dr. Burkhard Kneitz (Physiologisches Chemie I, Biozentrum, Universit{\"a}t W{\"u}rzburg) zustande. Seine Intention war es, die Rolle des TGF-\&\#946; Signalmediators SMAD2 auf B-Zellebene n{\"a}her zu untersuchen. Von Erwin B{\"o}ttinger bekamen wir eine Mauslinie, in der das Smad2-Gen gefloxt ist, die mit der CD19-Cre Maus gekreuzt wurde. So wurde eine B-Zell spezifische SMAD2 knock out Maus (bSmad2-/-) erzeugt. Meine Aufgabe bestand darin, die B-Zellkompartmente und die Immunantworten der B-Zell spezifischen Smad2-defizienten Maus zu analysieren. Faßt man alle gewonnenen Daten aus den hier generierten B-Zell spezifischen Smad2 knock out Tieren zusammen, so kann man zu dem klaren Ergebnis kommen, daß der TGF-\&\#946; Signalmediator Smad2 eine entscheidende Rolle bei der Weiterleitung von TGF-\&\#946; Signalen in das Zellinnere von B-Zellen spielt. Hierbei zeigten sich klare Ver{\"a}nderungen, im Vergleich zu Kontrolltieren, eine Erh{\"o}hung der Zellzahl in den Peyerschen Plaques (PP), und der B1-Zellen im Peritoneum. Die IgA-Immunantwort war in bSmad-/- Tieren stark erniedrigt. Der f{\"u}r TGF-\&\#946; beschriebene Effekt der Proliferationshemmung von aktivierten B-Zellen war bei aktivierten B-Zellen der bSmad2-/- M{\"a}use hingegen nicht beeintr{\"a}chtigt.},
  subject      = {B-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{MuellerHermelink2007,
  author    = {M{\"u}ller-Hermelink, Maya},
  title     = {Verwandlung eines komplexen Retrovirus in ein einfaches am Beispiel des Foamy Virus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26755},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die Foamyviren nehmen aufgrund verschiedener Charakteristika ihrer Replikationsstrategie eine Sonderstellung innerhalb der Retroviren ein. Aufgrund dieser Besonderheiten, wie zum Beispiel der viralen Genexpression oder dem Zeitpunkt ihrer reversen Transkription im Replikationszyklus, werden sie einer eigenen Subfamilie zugeordnet, den Spumaviren. Funktionell z{\"a}hlen sie zu den komplexen Retroviren, da sie neben dem minimalen Gensatz der einfachen Retroviren Gag, Pol und Env noch zwei weitere akzessorische Leserahmen aufweisen. Einer der Leserahmen kodiert f{\"u}r Tas, einem transkriptionellen Transaktivator, der f{\"u}r die Replikation der Foamyviren notwendig ist. In dieser Arbeit sollte ein infekti{\"o}ser Klon, mit konstitutiv aktivem Promotor durch genetische Vereinfachung des prototypischen Foamy Virus (PFV) konstruiert werden. Dieser Klon tr{\"a}gt den Promotor eines einfachen Retrovirus, des Spleen Focus Forming Virus, im Kontext einer hybriden LTR. Es konnte gezeigt werden, dass dieses Konstrukt, sowie ein weiteres mit funktionaler Deletion des Tas-Gens, in transfizierten Zellkulturen zur Freisetzung genetisch vereinfachter, infekti{\"o}ser Viren f{\"u}hrte. Weiterhin konnte ihre Replikationskompetenz und genetische Stabilit{\"a}t nachgewiesen werden. Diese Vektorkonstrukte hatten im Vergleich zu genetisch vereinfachten Vorkonstrukten mit konstitutiv aktiven immediate early gene (IE) Promotor und Enhancer des Cytomegalievirus (CMV) eine verbesserte Replikationskinetik. Gegen{\"u}ber den Wildtypvarianten zeigten die rekombinanten Viren mit SFFV-Promotor jedoch eine verz{\"o}gerte Replikationskinetik, sowie erniedrigte Virustiter im zellfreien Kultur{\"u}berstand. In der Weiterf{\"u}hrung der Arbeit sollte die genetische Vereinfachung mit SFFV-Promotor an einem bestehenden replikationsinkompetenten PFV-Vektorsystem angewendet werden. Die dadurch erreichte Verringerung der foamyviralen Sequenzen und daraus entstehende Reduktion homologer Sequenzen sollte einen weiteren Sicherheitsaspekt darstellen. Durch die Vektorkonstruktion ergab sich weiterhin eine Erh{\"o}hung des Verpackungslimits auf fast 9Kb. Mit dem neuen Vektorkonstrukt konnte jedoch gegen{\"u}ber den Vorkonstrukten nur eine geringe Transduktionseffizienz erreicht werden. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass eine genetische Vereinfachung von PFV und seine Replikation mit einem heterologen Promotor in einer hybriden LTR m{\"o}glich ist. Damit ist eine Voraussetzung f{\"u}r die Konstruktion PFV-basierter Vektoren zur Gentherapie unter Verwendung gewebespezifischer Promotoren gegeben.},
  subject      = {Spumaviren},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Elflein2004,
  author    = {Elflein, Karin},
  title     = {Verst{\"a}rkung und Modulation der Immunantwort der Ratte mit Hilfe eines superagonistischen, CD28-spezifischen, monoklonalen Antik{\"o}rpers},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11601},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden die in-vivo-Effekte eines „superagonistischen" mAks mit Spezifit{\"a}t f{\"u}r den kostimulierenden Rezeptor CD28 der Ratte untersucht. Dieser Antik{\"o}rper unterscheidet sich von konventionellen CD28-spezifischen mAk durch seine F{\"a}higkeit, T Zellen auch ohne Ligation des TZR und damit polyklonal zu aktivieren. Die so ausgel{\"o}ste Expansion der T Zellen verl{\"a}uft so schnell und effizient wie eine durch Antigen gesteuerte Proliferation; die {\"u}berproportionale Vermehrung anti-inflammatorischer regulatorischer T Zellen w{\"a}hrend der initialen Expansionsphase ist vermutlich f{\"u}r das Ausbleiben toxischer Effekte im Zuge der polyklonalen TZellvermehrung verantwortlich.},
  subject      = {Antigen CD28},
  language  = {de}
}
@article{GrafenSchumacherChithelenetal.2019,
  author    = {Grafen, Anika and Schumacher, Fabian and Chithelen, Janice and Kleuser, Burkhard and Beyersdorf, Niklas and Schneider-Schaulies, J{\"u}rgen},
  title     = {Use of acid ceramidase and sphingosine kinase inhibitors as antiviral compounds against measles virus infection of lymphocytes in vitro},
  series = {Frontiers in Cell and Developmental Biology},
  volume    = {7},
  journal   = {Frontiers in Cell and Developmental Biology},
  number    = {218},
  issn      = {2296-634X},
  doi       = {10.3389/fcell.2019.00218},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196099},
  year      = {2019},
  abstract  = {As structural membrane components and signaling effector molecules sphingolipids influence a plethora of host cell functions, and by doing so also the replication of viruses. Investigating the effects of various inhibitors of sphingolipid metabolism in primary human peripheral blood lymphocytes (PBL) and the human B cell line BJAB we found that not only the sphingosine kinase (SphK) inhibitor SKI-II, but also the acid ceramidase inhibitor ceranib-2 efficiently inhibited measles virus (MV) replication. Virus uptake into the target cells was not grossly altered by the two inhibitors, while titers of newly synthesized MV were reduced by approximately 1 log (90\%) in PBL and 70-80\% in BJAB cells. Lipidomic analyses revealed that in PBL SKI-II led to increased ceramide levels, whereas in BJAB cells ceranib-2 increased ceramides. SKI-II treatment decreased sphingosine-1-phosphate (S1P) levels in PBL and BJAB cells. Furthermore, we found that MV infection of lymphocytes induced a transient (0.5-6 h) increase in S1P, which was prevented by SKI-II. Investigating the effect of the inhibitors on the metabolic (mTORC1) activity we found that ceranib-2 reduced the phosphorylation of p70 S6K in PBL, and that both inhibitors, ceranib-2 and SKI-II, reduced the phosphorylation of p70 S6K in BJAB cells. As mTORC1 activity is required for efficient MV replication, this effect of the inhibitors is one possible antiviral mechanism. In addition, reduced intracellular S1P levels affect a number of signaling pathways and functions including Hsp90 activity, which was reported to be required for MV replication. Accordingly, we found that pharmacological inhibition of Hsp90 with the inhibitor 17-AAG strongly impaired MV replication in primary PBL. Thus, our data suggest that treatment of lymphocytes with both, acid ceramidase and SphK inhibitors, impair MV replication by affecting a number of cellular activities including mTORC1 and Hsp90, which alter the metabolic state of the cells causing a hostile environment for the virus.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Huehne2021,
  author    = {H{\"u}hne, Tom},
  title     = {Untersuchungen zur selektiven Induktion von Zelltod in CD4+ Foxp3- konventionellen T-Zellen der Maus durch Hemmung der sauren Sphingomyelinase \(in\) \(vitro\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-24835},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-248351},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die saure Sphingomyelinase (Asm) ist ein lysosomales Enzym, das sezerniert werden kann und die Reaktion von Sphingomyelin zu Ceramid und Phosphocholin katalysiert. Seine Funktion ist bedeutsam f{\"u}r die Aufrechterhaltung des zellul{\"a}ren Lipidstoffwechsels und f{\"u}r die Integrit{\"a}t der Plasmamembran. Enzymdefekte sind an der Pathogenese von Infektionen und zahlreichen Stoffwechselerkrankungen wie z.B. der Niemann-Pick-Krankheit, Diabetes mellitus Typ II und auch an der Entstehung psychischer Erkrankungen beteiligt. Immunologisch bedeutsam ist, dass durch Hemmung der Asm mit trizyklischen Antidepressiva (TZA) oder Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) die Frequenz CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatorischer T-Zellen (Treg) der Maus erh{\"o}ht wird. Grund f{\"u}r die Frequenzerh{\"o}hung ist jedoch nicht die Erh{\"o}hung der absoluten Treg-Zellzahl, sondern das selektive Sterben CD4+ CD25- Foxp3- konventioneller T-Zellen (Tconv). Erstaunlicherweise f{\"u}hrt die Behandlung mit dem kompetitiven Asm-Inhibitor ARC39, einem Bisphosphonat, nicht zu diesem Effekt. Es konnte gezeigt werden, dass IL-2 die regulatorischen T-Zellen vor dem durch Asm-Hemmung induziertem Zelltod sch{\"u}tzt. In Abwesenheit von IL-2 gehen auch Treg-Zellen durch die Asm-Inhibition zugrunde. Treg-Zellen exprimieren konstitutiv CD25, den IL-2-Rezeptor, dessen α-Kette die Bindungsstelle von Interleukin-2 bildet. Die β- und γ-Kette des Rezeptors sind an der Bindung des Transkriptionsfaktors STAT5 beteiligt, das wiederum die Gentranskription von antiapoptotischen Proteinen wie bcl-2 und bcl-x sowie CD25 f{\"o}rdert. Dahingehend wurde versucht, den verantwortlichen Faktor f{\"u}r den Schutz von Treg-Zellen vor dem Zelltod in der IL-2-Signaltransduktion zu identifizieren. Der Transkriptionsfaktor STAT5 konnte hierbei ausgeschlossen werden. Weder die genetische {\"U}berexpression noch die Defizienz von STAT5 hatten Einfluss auf das T-Zell-Gleichgewicht. Die genauen molekularen Mechanismen der Treg-spezifischen IL-2-Protektion bleiben daher ungekl{\"a}rt. Zu diskutieren sind der Einfluss von Zn2+-Ionen, Januskinasen und Mitgliedern der FoxO-Familie. Die zugrundeliegende Hypothese, dass das spezifische Sterben konventioneller T-Zellen auf einer Erh{\"o}hung der lysosomalen Membranpermeabilit{\"a}t (LMP) besteht, woraufhin proapoptotisch wirksame Cathepsine ins Zytosol freigesetzt werden und Caspasen zur Ausl{\"o}sung von Apoptose f{\"u}hren, konnte nicht abschließend best{\"a}tigt werden. Jedoch wurde nachgewiesen, dass durch Inhibition von Cathepsinen das Sterben konventioneller T-Zellen in Abwesenheit von IL-2 verlangsamt wird. Eine Protektion der Tconv-Zellen durch Caspase-Inhibitoren kann nur bei hohen 60 Konzentrationen des Inhibitors ZVAD bei gleichzeitig geringer Asm-Inhibitor-Konzentration erreicht werden. In Zusammenschau der Ergebnisse m{\"u}ssen weitere Formen des Zelltods neben der Apoptose, etwa eine durch Asm-Inhibition induzierte Ferroptose, in Erw{\"a}gung gezogen werden. Neben dem durch Asm-Inhibition erzeugten Lipidstress beg{\"u}nstigt das Vorliegen von hypoxischen Bedingungen die Induktion von Zelltod. Schon das alleinige Auftreten von Hypoxie ohne den Einfluss von Asm-Inhibitoren f{\"u}hrt zu einer Treg-Frequenzerh{\"o}hung. Der Hypoxie-induzierte Faktor HIF-1α induziert die Expression von Foxp3, wodurch die Differenzierung und Suppressivit{\"a}t von CD4+ CD25+ Foxp3+ Treg-Zellen gef{\"o}rdert wird. Der Einfluss von Hypoxie spielt wom{\"o}glich vor allem in der Tumortherapie eine entscheidende Rolle. HIF-1α regt hypoxische, nicht-vaskularisierte Tumorareale zur Neovaskularisation an und bremst durch die Frequenzerh{\"o}hung regulatorischer T-Zellen die eigene Immunabwehr. Ein Abbau des Transkriptionsfaktors HIF-1α stellt somit eine therapeutische Option in der Therapie solider Tumoren dar. Abschließend l{\"a}sst sich also festhalten, dass die relative Frequenzerh{\"o}hung regulatorischer T-Zellen durch Asm-Inhibition nicht durch Apoptose erkl{\"a}rt werden kann, sondern alternative Erkl{\"a}rungsmodelle wie z.B. die Ferroptose in Betracht gezogen werden m{\"u}ssen. Die Protektion CD25+ regulatorischer T-Zellen beruht auf der Wirkung von IL-2 und wird durch Hypoxie positiv beeinflusst. Eine genaue Identifizierung der f{\"u}r den Zelltod relevanten Mechanismen ist erforderlich, um sichere therapeutische Maßnahmen im Rahmen von Infektionen und Autoimmunkrankheiten zu etablieren.},
  subject      = {Sphingomyelinphosphodiesterase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zelinskyy2004,
  author    = {Zelinskyy, Gennadiy},
  title     = {Untersuchungen zur Rolle von zytotoxischen Molek{\"u}len bei der Immunabwehr gegen Retroviren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13874},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Zytotoxische T-Zellen (CD8+) spielen eine wichtige Rolle bei retroviralen Infektionen des Menschen, wie HIV und HTLV. Ihre molekulare Wirkweise war bisher aber nicht bekannt. Die Infektion von M{\"a}usen mit dem retroviralen Friend Virus Komplex (FV) wurde daher als Modell verwendet, um die antiviralen Mechanismen gegen Retroviren aufzukl{\"a}ren. Als erstens wurde die Beteiligung von CD8+ T-Zellen bei der Kontrolle der FV Infektion in Depletion-Experimenten gezeigt. In akut FV infizierten Tieren konnten außerdem aktivierte Virus-spezifische CD8+ T-Effektorzellen nachgewiesen werden, welche zytotoxische Molek{\"u}le produzierten. Die Infektion von „knockout" M{\"a}usen ergab, dass die CD8+ T-Zellen haupts{\"a}chlich den Exozytoseweg benutzten, um FV-infizierte Zellen zu eliminieren. Die Anwesenheit eines der drei am Exozytoseweg beteiligten zytotoxischen Molek{\"u}le Perforin, Granzym A oder Granzym B war in der akuten Phase der Infektion ausreichend, um die Virusreplikation zu kontrollieren. Diese Ergebnisse weisen auf neue molekulare Mechanismen von Granzymen bei der Virusabwehr hin. In Gegensatz zur Abwehr des pathogenen FV Komplex benutzten CD8+ T-Zellen nicht den Exozytoseweg zur Abwehr von apathogenen Retroviren. Eine Infektion von M{\"a}usen mit dem nicht-pathogenen F-MuLV induzierte keine Produktion von zytotoxischen Molek{\"u}len in CD8+ T-Zellen. Die Infektion von „knockout" M{\"a}usen zeigte, dass F-MuLV von CD8+ T-Zellen {\"u}ber den Fas/FasL Weg kontrolliert wurde. Das pathogene Potential von Retroviren scheint also einen Einfluß auf den jeweils verwendeten Abwehrmechanismus von zytotoxischen T-Zellen zu haben. Trotz der wichtigen Funktion von CD8+ T-Zellen bei der Kontrolle der akuten FV Infektion, spielten diese Zellen bei der persistierenden Infektion keine Rolle mehr. Die Untersuchungen von aktivierten CD8+ T-Zellen aus persistierend infizierten M{\"a}usen zeigte, dass die Zellen agranul{\"a}r waren und keine zytotoxischen Molek{\"u}le produzierten. Folglich hatten sie auch keine zytotoxische Aktivit{\"a}t in vitro. Der Exozytoseweg von Virus-spezifischen CD8+ T-Zellen war also in der persistierenden FV Infektion gest{\"o}rt. So entwickelten viele persistierend infizierte Tiere nach einer Reinfektion eine Splenomegalie, was zus{\"a}tzlich beweist, dass die Funktion von Virus-spezifischen T-Zellen auch in vivo gest{\"o}rt war. M{\"a}use, die chronisch mit FV infiziert waren, wiesen also einen kompletten Funktionsverlust von CD8+ T-Zellen auf, der offensichtlich eine wichtige Voraussetzung f{\"u}r die Persistenz des Virus darstellt. Da die CD8+ T-Zellen nicht mehr funktionell waren, mussten vermutlich CD4+ T-Zellen {\"u}ber den Fas/FasL-Weg die Kontrolle {\"u}ber die chronische Infektion {\"u}bernehmen. Das Verst{\"a}ndnis der molekularen Mechanismen der CD8+ T-Zell Abwehr gegen Retroviren erm{\"o}glicht es neue Strategien der Immuntherapie gegen retroviralen Infektionen zu entwickeln.},
  subject      = {Friend-Leuk{\"a}mievirus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Straube2000,
  author    = {Straube, Frank},
  title     = {Untersuchungen zur Rolle von CD8 bei der Aktivierung von gamma-delta-T-Zellen der Ratte},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-2381},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2000},
  abstract  = {CD8 wird von thymisch gereiften a/b T Zellen als CD8ab-Heterodimer exprimiert und dient als Korezeptor bei der MHC Klasse I (MHC I) restringierten Antigenerkennung. In dieser Funktion stabilisiert CD8 die Bindung des T Zellrezeptors (TCR) an seinen Liganden (MHC I mit antigenem Peptid) und vermittelt dar{\"u}ber hinaus kostimulatorische Signale an die T Zelle. Die Antigene der g/d T Zellen sind bis auf einige Ausnahmen unbekannt, aber g/d T Zellen von Maus und Mensch weisen im allgemeinen h{\"o}chstwahrscheinlich keine MHC-restringierte Antigenerkennung auf. Dementsprechend findet man auf den meisten g/d T Zellen dieser Spezies keinen der MHC-spezifischen Korezeptoren CD4 oder CD8. In auff{\"a}lligem Gegensatz dazu exprimieren in der Milz der Ratte bis zu 80 Prozent der g/d T Zellen das CD8ab-Heterodimer. Um die m{\"o}gliche Funktion von CD8ab auf g/d T Zellen besser zu verstehen, wurden zun{\"a}chst die CD8-vermittelten Signale untersucht. Eine Schl{\"u}sselrolle bei der Initiierung der TCR-Signalkaskade kommt der mit CD8a assoziierten Proteintyrosinkinase p56lck zu. Diese ist, wie durch Kopr{\"a}zipitationsexperimente gezeigt wurde, bei a/b und g/d T Zellen gleichermaßen mit CD8 assoziiert und zeigt dieselbe Kinaseaktivit{\"a}t. Weiterhin konnte in vitro ein kostimulatorisches Potential von CD8-spezifischen Antik{\"o}rpern f{\"u}r a/b und g/d T Zellen gezeigt werden. Demnach besitzt CD8 auf a/b und g/d T Zellen prinzipiell eine vergleichbare F{\"a}higkeit zur {\"U}bertragung kostimulatorischer Signale. Es war folglich naheliegend, einen Zusammenhang zwischen der CD8ab-Expression der g/d T Zellen mit einer m{\"o}glichen MHC I estringierten Antigenerkennung zu pr{\"u}fen. Da bisher keine Antigene f{\"u}r g/d T Zellen der Ratte bekannt sind, wurden die Antigen bindenden Regionen des g/d TCR analysiert. Bei Antigenrezeptoren von Mensch und Maus bestehen n{\"a}mlich charakteristische L{\"a}ngenunterschiede zwischen den mit dem Antigen interagierenden CDR3-Proteinschleifen (englisch: complementarity determining regions), die in der Verkn{\"u}fungsregion der V-, D- und J-Gensegmente codiert sind. Bei Maus und Mensch sind die CDR3-L{\"a}ngen der TCRd-Kette {\"a}hnlich variabel und etwa so lang wie bei der schweren Kette des B Zellrezeptors. Dagegen sind die CDR3-Regionen der TCRb-Kette sehr kurz, was wahrscheinlich durch die notwendige Interaktion des MHC-Peptid-Komplexes mit allen drei CDR-Schleifen bedingt wird. Daraus wurde geschlossen, daß die Bestimmung der CDR3d-L{\"a}ngen Aussagen {\"u}ber eine m{\"o}gliche MHC-Restriktion von g/d T Zellen der Ratte erlauben sollte. Zur Durchf{\"u}hrung der CDR3d-L{\"a}ngenanalysen wurde die Methode des Spektratyping etabliert. Hierf{\"u}r wurden in der Milz h{\"a}ufig vorkommende TCRd V-Gensegmente (DV105 und f{\"u}nf Mitglieder der ADV7-Familie) partiell kloniert und sequenziert. In CD8 positiven und negativen g/d T Zellen wurden sowohl DV105 als auch Mitglieder der ADV7-Familie jeweils etwa gleich h{\"a}ufig exprimiert. Spektratyp-Analysen ergaben in g/d T Zellen der Ratte f{\"u}r beide V-Genfamilien etwas l{\"a}ngere CDR3d-Schleifen als bei der Maus; CD8ab positive, CD8aa positive und CD8 negative g/d T Zellen der Ratte besaßen identische L{\"a}ngenspektren. Demnach kann man die CD8ab-Expression von g/d T Zellen der Ratte nicht als Hinweis auf eine der klassischen MHC-Restriktion {\"a}hnliche Antigenerkennung werten. Als spezifische Eigenschaft von g/d T Zellen der Ratte wurde eine Modulation der CD8b-Genexpression nachgewiesen, die mit der St{\"a}rke des Aktivierungssignals zunahm. Nach Aktivierung in vitro exprimierte ein großer Teil zuvor CD8ab positiver g/d T Zellen nur noch das CD8aa-Homodimer, das auf MHC I restringierten a/b T Zellen deutlich schlechtere Korezeptoreigenschaften aufweist als das CD8ab-Heterodimer. Die Modulation war irreversibel, fand pr{\"a}translational statt und zeigte keine Einfl{\"u}sse auf Effektorfunktionen der g/d T Zellen wie Interferon-g-Produktion oder zytotoxische F{\"a}higkeiten. {\"U}ber die physiologische Bedeutung dieser Modulation kann nur spekuliert werden, doch k{\"o}nnte sie ein Mechanismus sein, um den Schwellenwert f{\"u}r Signale einer erneuten T Zellaktivierung zu erh{\"o}hen. Dar{\"u}ber hinaus limitiert sie den Nutzen der CD8ab-Expression als Marker f{\"u}r die thymisch gereifte Linie von g/d T Zellen.},
  subject      = {Antigen CD8},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Singethan2009,
  author    = {Singethan, Katrin},
  title     = {Untersuchungen zur Inhibition Paramyxo- und Flavivirus-induzierter Membranfusion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-36344},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {CD9 und andere Mitglieder der Tetraspaninfamilie sind an der strukturellen Organisation und der Plastizit{\"a}t der Plasmamembran beteiligt. Dabei inhibiert mAK K41, ein spezifischer CD9-Antik{\"o}rper, die Hundestaupe-induzierte Zell-Zellfusion und die Virusfreisetzung, w{\"a}hrend die MV-induzierte Zell-Zellfusion nicht beeinflusst wird. So ist die extrazellul{\"a}re Dom{\"a}ne des H{\"a}magglutinin-Proteins von CDV diejenige, die die Empfindlichkeit der Zell-Zellfusion gegen{\"u}ber dem CD9-Antik{\"o}rper verursacht, die aber selbst nicht an das CD9-Molek{\"u}l bindet. Diese Erkenntnisse ließen vermuten, dass strukturelle Ver{\"a}nderungen an der Plasmamembran der Grund f{\"u}r die Hemmung sind bzw. r{\"a}umliche Expressionsmuster des Rezeptors involviert sein k{\"o}nnten. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass mAK K41 das Konformationsepitop der großen extrazellul{\"a}ren Dom{\"a}ne (LEL) von CD9 erkennt, die nachweislich {\"u}ber ß1-Integrin mit verschiedenen Signalwegen im Innern in Kontakt steht. Die Bindung dieser Dom{\"a}ne induziert folglich eine schnelle Umlagerung und ein Clustern der CD9-Molek{\"u}le bis zur Bildung von netz{\"a}hnlichen Strukturen an den Kontaktstellen zweier Zellen. Durch konfokale und rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen konnten mikrovilli-{\"a}hnliche Ausst{\"u}lpungen aufgedeckt werden, die von beiden Seiten aneinander liegender Zellen gebildet werden. Nach einer Zeitspanne von 2 h bis 20 h bildeten diese CD9-haltigen Ausst{\"u}lpungen feine, mehrere µm lange Mikrovilli aus, die sich in einer Art Geflecht miteinander vernetzten und mikrovilli-artige Reißverschlussstrukturen bildeten. Weiterhin konnte eine starke Kolokalisierung des Ewi-F-Proteins vor und nach der Antik{\"o}rperinkubation gezeigt werden, sowie eine partielle Kolokalisierung mit ß1-Integrin. Im Vergleich konnten MV-Proteine innerhalb der CD9-haltigen Netzstrukturen beobachtet werden, w{\"a}hrend CDV-Proteine komplett aus diesen ausgeschlossen wurden. Somit ist die Ausgrenzung der viralen Fusionsmaschinerie von CDV von den CD9-Clustern sowie die physikalische Trennung von den Zellkontakten wohl die Erkl{\"a}rung f{\"u}r die Inhibition der Virus-induzierten Zell-Zellfusion durch mAK K41. Da experimentell keine kausale Verbindung zwischen der Induktion der CD9-haltigen Cluster und bestimmten Signalwegen gezeigt werden und auch kein Beweis hervorgebracht werden konnte, dass die Grundlage der Netzstrukturen durch die Umlagerung des Zytoskeletts entsteht, scheint die Interaktion des Antik{\"o}rper selbst die treibende Kraft f{\"u}r die Strukturbildung zu sein (Singethan et al., 2008). Zusammenfassend ist zu sagen, dass die Ergebnisse die Relevanz des CD9-Molek{\"u}ls in gesunden und pathogenen Zell-Zellfusionsprozessen unterstreichen und eindeutig zeigen, dass CD9 die Zellfusion von CDV steuern kann, indem es den Zugang der Fusionsmaschinerie zu den Zellgrenzen reguliert. Das Nipah-Virus (NiV) ist ein hochpathogenes Paramyxovirus, das in Schweinen eine Erkrankung des Respirationstrakts und in Menschen eine schwere fiebrige Enzephalitis mit hohen Mortalit{\"a}tsraten verursacht. Da es noch keine Vakzine bzw. antivirale Medikamente gegen dies Erkrankung gibt, war die Entwicklung kleiner inhibitorischer Molek{\"u}le notwendig. F{\"u}r das Masern-Virus (MV) wurden bereits kleine Inhibitoren, wie Ox-1, AM-2 und AS-48 entwickelt, die in die Bindungstasche des MV F-Proteins passen und so die Membranfusion verhindern. Basierend auf struktureller {\"A}hnlichkeiten der Paramyxovirus F-Proteine konnte ein Testsystem mit F- und H- oder G-exprimierenden Vektoren entwickelt werden, indem eine Gruppe von Chinolon-Derivaten sowie mehrere andere Substanzen auf ihre F{\"a}higkeit untersucht wurden, die eine MV-, CDV- oder NiV-spezifische Fusion zu hemmen. Dazu wurde zuerst die Zytotoxizit{\"a}t aller Substanzen bewertet, um anschließend ihre Hemmungsaktivit{\"a}t in Zell-Zellfusion-Assays zu untersuchen. So inhibierten zwei Substanzen, QED15B - 12 und QED15A - 12, aus der Gruppe der Chinolon-Derivate die NiV-induzierte Synzytienbildung in H{\"u}llprotein-Transfektions- und Infektions-Assays. Bei molekularen Untersuchungen der Bindungstasche des NiV F-Proteins wurde die hemmende Aktivit{\"a}t beider Chinolon-Derivate best{\"a}tigt. So konnte eine hervorragende Wechselwirkung und strukturelle Paßform f{\"u}r die Protein-Bindetasche identifiziert werden und deren Interaktion bewiesen werden. Somit konnte die Substanzklasse der Chinolone als Inhibitoren gegen die NiV-Fusion identifiziert und der Mechanismus der Interaktion mit der Bindetasche als Grund f{\"u}r die inhibierende Wirkung aufgekl{\"a}rt werden (Niedermeier S. und Singethan K. et al., 2008 zur Ver{\"o}ffentlichung eingereicht). Dabei sind diese Chinolon-Derivate mit ihrer Struktur, die v{\"o}llig verschieden von den meisten aktiven Molek{\"u}len gegen die Masern-induzierte Zellfusion sind, eine vielversprechende neue Verbindungsstruktur, auf der weitere Entwicklungen neuer Inhibitoren und antiviraler Agentien aufgebaut werden k{\"o}nnen. Letztlich sollte ein Testsystem f{\"u}r Untersuchungen der Dengue-Virus…},
  subject      = {Membranfusion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kuss2000,
  author    = {Kuß, Andreas},
  title     = {Untersuchungen zur CD40 induzierten Expression von A1 in B-Lymphozyten der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-1669},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2000},
  abstract  = {Stimulation von unreifen B-Lymphozyten der Maus {\"u}ber den Antigenrezeptor f{\"u}hrt zu Wachstumsstopp und Apoptose. Eine gleichzeitige Stimulation {\"u}ber CD40 bewirkt die Aufrechterhaltung der Proliferation und sch{\"u}tzt die Zellen vor programmiertem Zelltod. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Stimulation {\"u}ber CD40 die Genexpression von A1 - einem antiapoptotischen Mitglied der Bcl2-Proteinfamilie - in prim{\"a}ren B-Lymphozyten aus M{\"a}usen anregt. Die CD40 Abh{\"a}ngigkeit der A1 Expression wurde in WEHI 231 Lymphomzellen, einem Modellsystem f{\"u}r unreife B-Lymphozyten, best{\"a}tigt. Um das Potential von A1 in den BZR-abh{\"a}ngigen Prozessen Wachstumsstopp und Apoptose zu untersuchen, wurden WEHI 231 Zellen mit A1 transduziert. Die cDNA von A1 wurde mittels rekombinanten, replikationsdefekten Retroviren eingeschleust. Positive Populationen wurden {\"u}ber chim{\"a}re Marker aus Gelbfluoreszenzprotein und Zeocin Resistenzprotein, deren Expression {\"u}ber eine "internal ribosomal entry site" (IRES) an die Expression des Testgens gekoppelt war, selektioniert. Nach Stimulation der A1 transduzierten Zellen {\"u}ber den BZR wiesen diese eine gr{\"o}ßere {\"U}berlebensrate auf als Zellen der entsprechenden Kontrollpopulation. Dabei hatte die konstitutive Expression von A1 jedoch keinerlei Einfluß auf den durch BZR Stimulation hervorgerufenen Zellzyklusarrest. Dieses Ergebnis erkl{\"a}rt sich durch die Tatsache, dass A1 alleine nicht in der Lage war, die durch den BZR negativ regulierte Expression von c-myc RNA zu verhindern. Auch der BZR-abh{\"a}ngige Aktivit{\"a}tsverlust eines NFkB-abh{\"a}ngigen Luciferasereporters wurde durch A1 alleine nicht verhindert. Die {\"U}berexpression von induzierbarem cMyc-ER in A1 transduzierten Zellen, um damit durch parallele Induktion des ektopischen cMyc-ER den BZR-induzierten Verlust von cMyc auszugleichen, f{\"u}hrte nicht zur Wiederherstellung der Proliferationsf{\"a}higkeit dieser Populationen. Ektopisches cMyc-ER hatte im Gegenteil selbst eine proliferationshemmende und apoptotische Wirkung, die von A1 unbeeinflusst blieb. Untersuchungen zur Funktionsweise von A1 zeigten, dass es den Abbau des Caspasesubstrates Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), die Aktivierung der Caspase 7, aber auch die Freisetzung radikalischer Sauerstoffverbindungen aus den Mitochondrien unterdr{\"u}ckte. Das CD40-Signal scheint sich also oberhalb von A1 in zwei Hauptkomponenten aufzuteilen, wovon eine die Proliferationsf{\"a}higkeit aufrecht erh{\"a}lt, w{\"a}hrend die andere das {\"U}berleben der Zellen sichert. A1 ist allem Anschein nach f{\"u}r letztere von zentraler Bedeutung.},
  subject      = {Apoptosis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Denkinger2006,
  author    = {Denkinger, Claudia Maria},
  title     = {Untersuchungen zur Blockade des Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktors in der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17643},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF) ist ein Chemokin, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Effektorfunktionen von Makrophagen und bei der T-Zell-Aktivierung und -Migration innehat. Untersuchungen zur Bedeutung des Chemokins in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten, wie der rheumatoiden Arthritis, wurden bereits durchgef{\"u}hrt und finden ihre Umsetzung in klinischen Studien zu einem m{\"o}glichen neuen Therapieansatz. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, die Rolle von MIF in der Pathogenese der EAE aufzukl{\"a}ren und dadurch eventuell neue Aspekte der bislang nur unvollst{\"a}ndig verstandenen Krankheitsmechanismen aufzudecken. Außerdem soll eine Aussage dar{\"u}ber getroffen werden, ob anti-MIF-mAK als Therapie f{\"u}r die EAE und damit m{\"o}glicherweise auch f{\"u}r die MS in Frage kommt. Es konnte demonstriert werden, dass die Behandlung mit anti-MIF-mAK von PLPp139-151-induzierter EAE in SJL-M{\"a}usen in der akuten Phase der Erkrankung wirkt und zu einer schnelleren Besserung im Vergleich zu Kontroll-M{\"a}usen f{\"u}hrt. Des Weiteren wurde gezeigt, dass das „Homing" der pathogenen Neuroantigen-spezifischen T-Zellen in das ZNS durch die anti-MIF-mAK-Behandlung eingeschr{\"a}nkt ist. Als ein m{\"o}glicher Mechanismus konnte die verminderte Expression von VCAM-1 auf der Oberfl{\"a}che der Endothelzellen im Gehirn ausgemacht werden. Zus{\"a}tzlich reduzierte die MIF-Blockade die klonale Expansion und die Pathogenit{\"a}t der Neuroantigen-reaktiven CD4+-T-Zellen. Weitere Experimente f{\"u}hrten zu der Annahme, dass eine verminderte Zahl an funktionell hoch aviden T-Zellen, wahrscheinlich aufgrund erh{\"o}hter Apoptose, die eingeschr{\"a}nkte Pathogenit{\"a}t des T-Zell-Pools bedingt. Interessanterweise sind diese Ergebnisse unabh{\"a}ngig vom Mausstamm und vom Neuroantigen, mit dem immunisiert wurde. Zusammengefasst kann man daraus ableiten, dass die Blockade von MIF einen vielversprechenden neuen Ansatz in der Therapie der MS begr{\"u}nden k{\"o}nnte.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Poehlmann2003,
  author    = {P{\"o}hlmann, Christoph},
  title     = {Untersuchungen zum zeitlichen Verlauf der Antik{\"o}rperavidit{\"a}t bei HIV-1-infizierten Patienten mit antiretroviraler Therapie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8999},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Hintergrund : Die HIV-Infektion ist durch eine schwere Beeintr{\"a}chtigung sowohl der zellul{\"a}ren wie der humoralen Immunantwort gekennzeichnet. Dies kann auch Auswirkungen auf die bei mikrobiellen Infektionen auftretende Avidit{\"a}tsreifung haben. Wir haben die Kinetik der Anti-HIV-Antik{\"o}rperavidit{\"a}t bei HIV-Patienten studiert und untersucht, inwieweit die Avidit{\"a}tsentwicklung mit dem Krankheitsverlauf der Infektion, der CD4-Zellzahl und der HI-Viruslast korreliert und ob der Avidit{\"a}tsverlauf durch eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) beeinflusst wird. Methoden : Bei insgesamt 39 HIV-Patienten wurden die Anti-gp41-, Anti-gp120- und Anti-p55-IgG-Avidit{\"a}t von Proben aus den Jahren 1991-2001 in ein- bis dreij{\"a}hrigem Abstand bestimmt. Auf der Basis des Infektionsverlaufes wurden die Patienten in vier Gruppen eingeteilt : 1. Langzeit{\"u}berlebende (LTS; n=12); 2. Patienten mit rascher Progression der HIV-Infektion vor der HAART-{\"A}ra (PROG; n=11); 3. Patienten, die mit HAART behandelt wurden (HAART; n=13); 4. Patienten in der Serokonversionsphase (SKP; n=3). Die Avidit{\"a}tsbestimmung erfolgte mit Hilfe eines Festphasen-Enzymimmunoassays und 4 M Harnstoff als Elutionsreagenz. Ergebnisse : Unabh{\"a}ngig vom klinischen Status zeigten alle Patienten hohe (>60\%) Avidit{\"a}tswerte f{\"u}r Anti-gp41-IgG. Lediglich bei einem der drei Patienten in der Serokonversionsphase war eine Zunahme der Anti-gp41-IgG-Avidit{\"a}t feststellbar. Die Avidit{\"a}tswerte f{\"u}r Anti-gp120-IgG bzw- Anti-p55-IgG lagen zwischen 25 und 91 \% bzw. 14 und 106 \%. Ein Vergleich der Avidit{\"a}tswerte zwischen den Kollektiven LTS, PROG und HAART ergab keine signifikanten Unterschiede. Die H{\"o}he der CD4-Zellzahl und der HI-Viruslast hatte keinen nachweisbaren Effekt auf den Avidit{\"a}tsindex. Der Vergleich der Avidit{\"a}tsdifferenzen f{\"u}r den Zeitraum vor HAART-Beginn mit denen f{\"u}r den Zeitraum w{\"a}hrend der HAART-Applikation wies keine signifikanten Unterschiede auf. Schlussfolgerungen : Obwohl bei einigen Patienten signifikante {\"A}nderungen der Avidit{\"a}tswerte im Verlauf nachgewiesen werden konnten, ergab sich kein Hinweis darauf, dass die Avidit{\"a}tsentwicklung durch den Krankheitsverlauf, den Immunstatus oder durch HAART beeinflusst wird.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Herre2007,
  author    = {Herre, Ulla},
  title     = {Untersuchungen zum Verlauf der CMV-spezifischen Antik{\"o}rperantwort bei immunkompetenten Patienten mittels eines Avidit{\"a}ts-Assays},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27277},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Hintergrund: F{\"u}r viele klinische Fragestellungen ist es wichtig, zwischen einer frischen Prim{\"a}rinfektion und einer lange zur{\"u}ckliegenden oder einer reaktivierten Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) zu unterscheiden. Ziel: Ziel der Studie war die Evaluierung des LTA-Avidit{\"a}tsreagenz in Kombination mit Enzygnost Anti-CMV/IgG. Material und Methoden: Die CMV-IgG-Antik{\"o}rperavidit{\"a}t wurde bestimmt von 115 Serumproben von 37 immunkompetenten Erwachsenen mit gesicherter CMV-Prim{\"a}rinfektion und bekanntem Krankheitsbeginn sowie von 120 Seren von gesunden Blutspendern, welche mindestens zwei Jahre vorher bereits als CMV-Antik{\"o}rper positiv getestet wurden. Zus{\"a}tzlich wurden aus diesen Proben auch CMV-IgM-Antik{\"o}rper mittels Enzygnost Anti-CMV/IgM untersucht. Ergebnisse: Die Ergebnisse des Avidit{\"a}tsindex f{\"u}r die Best{\"a}tigung bzw. den Ausschluss einer CMV-Prim{\"a}rinfektion innerhalb der letzten 100 Tage wurden in die Kategorien niedrig avid (< 20 \%), intermedi{\"a}r (20 - 35 \%) und hoch avid (> 35 \%) eingeteilt. Wenn Proben mit intermedi{\"a}ren Avidit{\"a}tswerten aus der Bewertung ausgeschlossen wurden, errechneten sich eine Sensitivit{\"a}t von 100 \% und eine Spezifit{\"a}t von 98,4 \%. Alle untersuchten Infektionsstadien zusammengenommen lagen insgesamt 21,3 \% der getesteten Proben im Bereich intermedi{\"a}rer Avidit{\"a}t (20 - 35\%). Schlussfolgerung: Der Enzygnost Anti-CMV/IgG Test in Kombination mit dem LTA-Avidit{\"a}tsreagenz eignet sich zur genaueren Eingrenzung des Zeitpunktes einer CMV-Prim{\"a}rinfektion. F{\"u}r ca. 20\% der Proben erm{\"o}glicht die Avidit{\"a}tsbestimmung keine zus{\"a}tzliche Aussage {\"u}ber den Infektionszeitpunkt.},
  subject      = {Cytomegalie-Virus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stocker2003,
  author    = {Stocker, Hartmut},
  title     = {Untersuchungen zum Pathomechanismus des T-Helferzellverlusts bei der HIV-Infektion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12052},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Der Pathomechanismus des T-Helferzellverlusts bei der HIV-Infektion ist bisher ungekl{\"a}rt. Diese Arbeit zeigt, dass prim{\"a}re, HIV-uninfizierte CD4+ Zellen in Kontakt mit HIV-infizierten Zellen zugrundegehen. Zur Aufkl{\"a}rung des Mechanismus dieses Zelltodes wurden einzelne Schritte der Zellfusion zwischen infizierten und uninfizierten Zellen mit Antik{\"o}rpern und Peptiden blockiert, und die Auswirkung dieser Blockade auf den Zelltod bestimmt. Dabei zeigte sich dass die Blockade jedes Schritts der Fusion von nicht-infizierten und infizierten Zellen den Zelltod der uninfizierten Zellen verhindert. Weiter wurde gezeigt, dass im Verlauf des Zelluntergangs Apoptose auftritt, diese aber f{\"u}r den Zellverlust keine notwendige Voraussetzung ist.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Knoerr2000,
  author    = {Kn{\"o}rr, Constanze Helga},
  title     = {Untersuchungen zu den Mechanismen in der Entwicklung maligner B-Zell-Lymphome vom mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe (MALT)-Typ},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-1586},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2000},
  abstract  = {B-Zell-Lymphome des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT) entwickeln sich außerhalb des prim{\"a}ren lymphatischen Gewebes und entstehen haupts{\"a}chlich im Magen aufgrund einer H. pylori-assoziierten chronischen Entz{\"u}ndung. Vorangegangene immunhisto-chemische und funktionelle Untersuchungen zeigten, daß die Tumorzellen ph{\"a}notypisch Ged{\"a}chtnis-B-Zellen entsprechen und Antigenrezeptoren auf ihrer Zelloberfl{\"a}che exprimieren. In der vorliegenden Arbeit konnten mit Hilfe von molekulargenetischen Antigenrezeptor-analysen die Tumorzellpopulationen identifiziert und charakterisiert werden. Dabei wurde deutlich, daß sowohl mono- als auch biklonale B-Zell-Lymphome existieren. Im Vergleich zu neueren ver{\"o}ffentlichten Daten von MALT-Typ Lymphomen aus der Speicheldr{\"u}se, konnte jedoch bei den hier untersuchten gastralen Tumoren keine VH-Gen-restriktion nachgewiesen werden. Die tumorspezifischen VH-Mutationsanalysen zeigten, daß es sich bei den Tumor-B-Zellen auch genotypisch um Ged{\"a}chtnis-B-Zellen handelt, die jedoch offensichtlich unter-schiedlich lange dem Mechanismus der Keimzentrumsmaturation ausgesetzt worden waren. Zudem konnte bei mono- und biklonale Lymphomen, im Gegensatz zu F{\"a}llen mit poly-klonalem Entz{\"u}ndungsinfiltrat die Translokation t(11;18)(q21;q21) nachgewiesen werden. Ausgehend von der Tatsache, daß die Tumorprogression dieser B-Zell-Lymphome anfangs noch abh{\"a}ngig von dem lokal vorhandenen Mikromilieu zu sein scheint, wurden die tumorinfiltrierenden T-Zellen (TITL) genauer charakterisiert. Es wurden {\"u}berwiegend CD4+ TITLs nachgewiesen, die sowohl aktiviert (C69+) als auch immunkompetent (CD28+) waren und die f{\"u}r T/B-Zell-Kooperationen essentiellen Molek{\"u}le wie CD40-Ligand und Fas-Ligand exprimierten. Zudem konnten im Tumorgewebe vor allem TH2/3-Typ Cytokine (IL10, IL13, TGFb1) nachgewiesen werden, die ebenfalls das Tumorwachstum in vitro positiv beeinflussen k{\"o}nnen. Um in Zukunft spezifischere Untersuchungen zu den Wechselwirkungen zwischen Tumor-B-Zellen und TITLs durchf{\"u}hren zu k{\"o}nnen, wurde abschließend ein Zellkultursystem ent-wickelt, mit dessen Hilfe es m{\"o}glich sein wird das Tumormikromilieu in vitro spezifisch zu simulieren, um so das Verhalten der Tumor-B-Zellen auch ex vivo beobachten und analysieren zu k{\"o}nnen. Die Daten dieser Arbeit geben einen vertieften und verbesserten Einblick in die tumorspezifischen Mechanismen und erm{\"o}glichen den Entwurf eines neuen detaillierteren Mo-dells zur Tumorentstehung und -progression von niedrig-maligne MALT-Typ Lymphomen.},
  subject      = {MALT},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kwon2005,
  author    = {Kwon, Soon Hwan},
  title     = {Untersuchung zur Rolle von Notch1 in T-Zellentwicklung und Lymphomgenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16909},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Notch Proteine geh{\"o}ren zu einer Familie hochkonservierter Transmembranrezeptoren, die bei Entwicklungsprozessen, beispielsweise im h{\"a}matopoetischen System, eine bedeutende Rolle spielen. So konnte eine Beteiligung von Notch und seinen Liganden bei der Differenzierung lymphatischer Zellen im Knochenmark, Thymus sowie in peripheren Organen gezeigt werden. Insbesondere unterdr{\"u}ckt Notch1 nach Ligandenbindung die Bildung von B-Zellen im Thymus und f{\"o}rdert stattdessen die Entwicklung von T-Zellen. Durch Aktivierung der \&\#947;-Sekretase wird die intrazellul{\"a}re Dom{\"a}ne von Notch1 freigesetzt und transloziert in den Kern. Dort wirkt Notch1 zusammen mit Proteinen der CSL Familie als Transkriptionsfaktor und reguliert so die Expression von Zielgenen wie beispielsweise HES1. Weiterhin kann die Signaltransduktion von Notch1 im Zytosol durch Wechselwirkung mit Proteinen wie Numb oder Deltex1 moduliert werden. Angesichts der F{\"a}higkeit, die Proliferation unreifer Zellen aufrecht zu erhalten, kann eine aberrante Expression von Notch1 zur Entstehung von Neoplasien beitragen. Numb wird eine wichtige Rolle in der Regulation von Notch1 zugeschrieben, doch seine genaue Funktion in der T-Zellentwicklung ist unklar. Die Klonierung aller vier in der Ratte exprimierten Isoformen erlaubte erstmals deren detaillierte Charakterisierung. Die differentielle Expression und die preferentielle Interaktion von Numb i/o mit Notch1 deuten darauf hin, dass den verschiedenen Splice-Varianten nicht nur in der T-Zellentwicklung sondern auch in der Kontrolle von Notch1 unterschiedliche Funktionen zukommen. Diese Schlussfolgerung wird durch eine spezifische Expression der Numb Isoformen in humanen T-ALL Zelllinien weiter unterst{\"u}tzt. Transgene Ratten welche die intrazellul{\"a}re Dom{\"a}ne von Notch1 (N1IC) unter der Kontrolle des proximalen lck-Promoters {\"u}berexprimieren (NICA), sind ein geeignetes Werkzeug, um die Rolle von Notch1 f{\"u}r die Genexpression und die Lymphomgenese zu untersuchen. Junge NICA-Ratten exprimieren N1IC spezifisch in Thymozyten, nicht jedoch in peripheren T-Zellen. In Folge dessen kommt es zu einer starken Expression bekannter Notch1 Zielgene, unter anderem dem pr{\"a}T\&\#945; Rezeptor. Dies wiederum f{\"u}hrt zur Substitution klassischer T-Zellrezeptor-Komplexe durch den pr{\"a}T-Zellrezeptor, was in adulten Tieren zur Entwicklung von thymischen Lymphomen beitr{\"a}gt. Die Lymphomzellen in NICA-Ratten exprimieren das N1IC-Transgen sowohl im prim{\"a}ren Tumor als auch nach Infiltration peripherer Organe. Dabei k{\"o}nnte die beobachtete Hochregulation von Notch3 ein m{\"o}glicher Mechanismus der Tumorgenese in NICA-Ratten darstellen. Um die Ursache der Lymphomgenese besser zu verstehen, wurde eine genomweite Expressionsanalyse der Tumore mittels SAGE und Affymetrix DNA-Chips durchgef{\"u}hrt. Dabei wurden zahlreiche potentiell bedeutende Gene identifiziert, welche bei der Notch1-vermittelten Lymphomgenese eine Rolle spielen k{\"o}nnten. Die Beobachtung, dass ein Teil dieser Gene auch in humanen T-ALL-Zelllinien ver{\"a}ndert ist, unterstreicht deren Bedeutung auch f{\"u}r die Pathogenese des Menschen. Eines der in NICA-Lymphomen am st{\"a}rksten ver{\"a}nderten Gene wurde bislang weder in der Literatur noch in Sequenzdatenbanken beschrieben. Dieses von uns als Nip1 bezeichnete Protein {\"a}hnelt einem Enzym aus dem Isoprenoid-Stoffwechsel und ist vor allem im Thymus exprimiert. Ein anderes interessantes Kandidatengen ist CD30, ein Transmembran-Rezeptor welcher bei Hodgkin Lymphomen beschrieben wurde. Neben T-ALL wurde auch bei Hodgkin Lymphomen eine wichtige Rolle von Notch1 berichtet. Dabei k{\"o}nnte dessen hohe Expression im Zusammenhang mit der Transformation und dem Verlust der B-Zell-Identit{\"a}t dieser Tumore stehen. Um dies n{\"a}her zu untersuchen, wurde Notch1 mittels RNAi bzw. durch {\"U}berexpression des negativen Regulators Deltex1 in Hodgkin-Zelllinien inaktiviert. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse unterst{\"u}tzen die These, dass nach Repression der Notch1 Aktivit{\"a}t die Expression B-Zellspezifischer Marker wieder gewonnen werden kann. Zusammengefasst deuten die Ergebnisse dieser Arbeit auf eine bedeutende Funktion von Notch1 bei der T-Zellentwicklung und der Entstehung von Lymphomen hin. Dabei scheint insbesondere die Interaktion mit Proteinen wie Numb und Deltex1 sowie die Regulation der Genexpression wichtig zu sein. Die gewonnenen Daten k{\"o}nnten in Zukunft einen neuen Ansatzpunkt zur Entwicklung verbesserter Strategien zur Therapie von Krebserkrankungen des h{\"a}matopoetischen System bilden.},
  subject      = {Gen notch},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Breer2007,
  author    = {Breer, Claudia},
  title     = {Untersuchung zur Populationsdynamik und Effektorfunktionen peripherer Blutzellen im Verlauf einer Masern-Erkrankung bzw. nach Vakzinierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23293},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit war eine vergleichende Analyse von verschiedenen immunologisch relevanten Parametern im Verlauf einer Masern-Erkrankung bzw. nach einer Masern-Vakzinierung im Hinblick auf ein Verst{\"a}ndnis der Ursache f{\"u}r die mit einer Masern-Infektion einhergehende Immunsuppression. Dabei wurden Blutproben von Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten nach Auftreten des Exanthems bzw. nach der Impfung untersucht. Zun{\"a}chst konnte in einer quantitativen Analyse aufgezeigt werden, dass im Rahmen der auftretenden Leukopenie, der prozentuale Anteil distinkter Zelltypen, wie B-, NK-, \&\#945;/\&\#946;- und \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen, sowie Monozyten und dendritische Zellen (DCs), sowohl bei Patienten mit akuter Masern-Erkrankung, als auch nach einer Masern-Impfung weitgehend konstant blieb. F{\"u}r eine Erfassung des Aktivierungsgrades von \&\#945;/\&\#946;- und \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen wurde der jeweilige Anteil CD11a-, CD54-, CD69- und CD25-exprimierender CD3-positiver Zellen bei Masernpatienten und Impflingen bestimmt. Dabei ergab sich generell in allen o.g. Untersuchungen f{\"u}r \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen auf der Basis distinkter Aktivierungsmarker ein h{\"o}herer Prozentsatz positiver Zellen als f{\"u}r \&\#945;/\&\#946;-T-Zellen. Es konnte sowohl f{\"u}r \&\#945;/\&\#946;-T-Zellen, als auch f{\"u}r \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen ein erh{\"o}hter Prozentsatz CD54 (ICAM-1)-exprimierender Zellen und ein deutlich geringerer Anteil CD69-exprimierender \&\#945;/\&\#946;-T-Zellen gezeigt werden. Diese Unterschiede blieben {\"u}ber den gesamten Zeitraum (d21 nach Vakzinierung bzw. post Exanthem) erhalten. Desweiteren konnte bei den \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen von Masernpatienten f{\"u}r die CD11a-exprimierenden Zellen eine prozentuale Zunahme festgestellt werden; nicht jedoch bei Impflingen. Den regulatorischen CD4+/CD25+/CTLA-4+ T-Zellen werden suppressive Aktivit{\"a}ten im Verlauf einer Immunreaktion zugeschrieben. Ein Vergleich der Proben von Masernpatienten in verschiedenen Infektionsstadien ergab, Anzeichen auf zunehmende Aktivit{\"a}t CD4+/CD25+/CTLA-4+ Treg-Zellen. Beim Vergleich der Akutpatienten und Impflinge bei der Produktion von Typ1 IFN im Rahmen der Immunreaktion zeigten die Ergebnisse, dass im Verlauf der Erkrankung die Mengen an Typ1 IFN allm{\"a}hlich abfielen, w{\"a}hrend sich nach Vakzinierung das Bild uneinheitlich darstellte. Beim Vergleich der Proliferationsf{\"a}higkeit der \&\#945;/\&\#946;- und der \&\#947;/\&\#948;-T-Zellen von Masernpatienten und Impflingen zeigte sich im Verlauf der Akuterkrankung eine deutliche Reduktion, w{\"a}hrend die Ergebnisse der Impflinge weitgehend unver{\"a}ndert bis progredient waren. F{\"u}r die Ermittlung der Kapazit{\"a}t zur Produktion von inflammatorischen Zytokinen wurden isolierte Monozyten restimuliert und die Produktion von IL-6 mittels ELISA bestimmt. Es zeigte sich, dass die Monozyten von Impflingen im Vergleich zu Kontrollen mit einer erh{\"o}hten IL-6 Produktion reagierten. Dagegen war bei den Monozyten von Masern-Patienten die IL-6 Produktion insgesamt supprimiert. Insgesamt zeigen die Befunde, dass eine Reihe von Parametern im Verlauf der Masernerkrankung und nach einer Vakzinierung bemerkenswert unterschiedliche Reaktionsmuster aufweisen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lieberherr2019,
  author    = {Lieberherr, Christina},
  title     = {Untersuchung der Wirkung potentieller Inhibitoren der Masernvirus-Infektion},
  doi       = {10.25972/OPUS-17675},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176752},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Infektion mit dem Masernvirus (MV) stellt weltweit immer noch ein großes Problem dar. Trotz des vorhandenen Lebendimpfstoffs, der eine Erkrankung sicher zu verhindern vermag, haben nicht nur die Entwicklungsl{\"a}nder, in denen ein fl{\"a}chendeckender Impfschutz schwieriger zu erreichen ist, mit der Erkrankung und ihren Komplikationen zu k{\"a}mpfen. Hat sich die Erkrankung klinisch manifestiert gibt es keine kausalen Therapiem{\"o}glichkeiten und es kann nur noch symptomatisch behandelt werden. Dies ist v.a. auch in Hinblick auf die schweren Komplikationen der Maserninfektion von Bedeutung. Bei Erstkontakt mit dem Masernvirus ist die Suszeptibilit{\"a}t nicht geimpfter Menschen sehr hoch. Das bedeutet, dass es in 95-98 \% der F{\"a}lle nach einer Infektion mit dem Masernvirus auch zum klinischen Bild der Masern kommt, unabh{\"a}ngig von Alter und Geschlecht. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, potentielle Hemmstoffe der Maserninfektion auf ihre Wirkung zu testen und zu verstehen, wo im Infektions- und Replikationszyklus des MV sie eingreifen. Es wurden eine Reihe Substanzen mit potentiell-inhibitorischen Eigenschaften in Infektions-Hemmtests und im Zytotoxizit{\"a}tstest untersucht, von denen im Anschluss die drei besten Inhibitoren (JK80, QD6-8 und Droseron) weiter untersucht wurden. JK80 und QD6-8 waren beide mit IC50-Werten um 30 µM und SI-Werten von {\"u}ber 2 nur m{\"a}ßig spezifisch antiviral wirksam. W{\"a}hrend JK80 vermutlich den Eintritt des MV in die Zellen verhindert, hemmt QD6-8 die intrazellul{\"a}re Virusreplikation und w{\"a}re im Hinblick auf die Entwicklung neuartiger, spezifischer Medikamente gegen die Maserninfektion von grossem Interesse. Eine Zielmolek{\"u}lanalyse der Substanz und die Testung anderer Derivate k{\"o}nnten Aufschluss dar{\"u}ber geben, wie Substanzen aussehen m{\"u}ssten, die eine spezifische Hemmung der intrazellul{\"a}ren Replikation bewirken k{\"o}nnen. Der Naturstoff Droseron k{\"o}nnte mit einer spezifischen Hemmung (IC50 ca. 10 µM; SIWert 6 im Fluoreszenzreader, bzw. IC50 ca. 2 µM; SI-Wert 30 in der Titration) eine m{\"o}gliche Leitsubstanz f{\"u}r einen neuen MV-Inhibitor darstellen. Allerdings waren alle bisher getesteten Droseron-Derivate entweder weniger inhibitorisch wirksam oder deutlich zytotoxischer als Droseron selbst. Die Ergebnisse der Infektionshemmversuche mit Zugabe von Droseron vor, w{\"a}hrend oder nach der Infektion mit MV sprechen daf{\"u}r, dass Droseron den Eintritt des Virus in die Zelle st{\"o}rt.},
  subject      = {Masernvirus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Idris2023,
  author    = {Idris, Raja},
  title     = {Untersuchung der Rolle von GFAP-Autoantik{\"o}rpern bei der Pathogenese von HIV-assoziierten neurologischen Erkrankungen},
  doi       = {10.25972/OPUS-32831},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-328311},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Zusammenfassung Hintergrund: Das saure Gliafaserprotein (GFAP) kommt im ZNS vor allem in Astrozyten vor und spielt eine Rolle bei der Astrozytose, die wiederum ist ein pathogenetisches Merkmal von HIV-assoziierten neurologischen Erkrankungen (HAND). In dieser Arbeit wird das Vorkommen von GFAP-Autoantik{\"o}rpern bei PLWH und deren Bedeutung bei der Entstehung von HAND untersucht. Außerdem wird eruiert, ob GFAP-Autoantik{\"o}rper als Marker eines neurokognitiven Defizites bei HAND in Frage kommen. Methoden: Homogenisiert Gewebeschnitte von verschiedenen Gehirnareale wurden mittels SDS-Gelelektrophorese und Western Blot auf Membranen {\"u}bertragen. Diese Membranen wurden mit Blutproben aus der HAND-1 Studie inkubiert. Der Nachweis von GFAP-Antik{\"o}rpern erfolgte indirekt mittels eines IgG-Antik{\"o}rpers. Die Anti-GFAP Signalintensit{\"a}ten wurden semiquantitativ ausgewertet und mit den Daten der neurokognitiven Test der HAND-1 Studie korreliert. Egebnisse: Die GFAP-Autoantik{\"o}rper Signalintensit{\"a}t unterscheidet sich je nach Gehirnareal (p < 0,0001). Insbesondere die DM-Signale sind signifikant st{\"a}rker als die der anderen Areale (p < 0,01). Es l{\"a}sst sich insgesamt kein signifikanter Unterschied in der Signalst{\"a}rke zwischen Menschen mit HIV und Kontrollen feststellen (p = 0,1742). Bei der HIV-Gruppe zeigt das Gesamtergebnis des MMS einen signifikanten, negativen und starken Zusammenhang mit der GFAP- Antik{\"o}rpersignalintensit{\"a}t der Areale DM (p = 0,004), ST (p = 0,011), MC (p = 0,007) und FC (p = 0,002). Es konnten keine signifikanten Korrelationen zwischen den CD4-Zellzahlen und den Anti-GFAP Signalintensit{\"a}ten festgestellt werden. Bei der Kontrollgruppe fanden sich lediglich vereinzelt signifikante Korrelationen. Diskussion: Diese Promotion ist die bis dato erste Ver{\"o}ffentlichung, in der GFAP-Autoantik{\"o}rper bei Menschen mit HIV gemessen wurden. Dass kein Unterschied im Vorkommen von GFAP-Ak bei PLWH und der Kontrollgruppe gefunden wurde, k{\"o}nnte an der geringen Teilnehmendenzahl oder am Mangel von Teilnehmenden mit HAD liegen. Andererseits k{\"o}nnte es auch daf{\"u}r sprechen, dass anti-GFAP nicht obligat pathogen ist, sondern erst nach {\"U}bertritt {\"u}ber die Blut-Hirn-Schranke pathologische Folgen hat. F{\"u}r diese Hypothese spricht die Erkenntnis, dass eine h{\"o}here Menge von GFAP-Ak mit einem schlechteren Abschneiden bei neurokognitiven Tests korreliert. Demnach k{\"o}nnten sich GFAP-Autoantik{\"o}rper als diagnostische und m{\"o}glicherweise prognostische Marker eines neurokognitiven Defizites bei HAND eignen.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Tietze2006,
  author    = {Tietze, Julia Katharina},
  title     = {Untersuchung der regulatorischen Funktion von KLRG1+CD4+ Lymphozyten der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20760},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Killer cell lectin-like receptor G1 ist ein inhibitorischer Rezeptor, der auf 40-50\% der NK- Zellen sowie 1-3\% der CD8+ T-Zellen der Maus exprimiert wird. In dieser Arbeit konnte KLRG1 erstmals auf einer Untergruppe von ca. 1-2\% der peripheren CD4 Zellen der Maus mit Hilfe durchflusszytometrischer Untersuchungen nachgewiesen werden. Diese Population ist polyklonal und weist den Ph{\"a}notyp „regulatorischer" d.h. f{\"u}r die Aufrechterhaltung der Toleranz essentieller T-Zellen auf. Die Anzahl dieser Zellen bleibt im Laufe des Lebens einer Maus konstant. Nur einer kleiner Teil der Zellen n{\"a}mlich etwa 5\% geh{\"o}rt zu den NKT-Zellen, wie die 4 Farbenfluoreszenzanalyse belegt hat. KLRG1+CD4+ Zellen werden im Gegensatz zu den regulatorischen CD25+CD4+ Lymphozyten nicht im Thymus gebildet, befinden sich aber in allen anderen lymphatischen Kompartimenten. T-Lymphozytenfunktionstests zeigten, dass KLRG1 eine Untergruppe von CD4+ Zellen markiert, welche die Proliferation anderer CD4+T-Zellen inhibieren kann und damit funktionelle Eigenschaften regulatorischer T-Zellen aufweist. KLRG1 ist also ein neuer n{\"u}tzlicher Marker zur Identifikation einer Subpopulation von regulatorischen T-Zellen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pfeuffer2002,
  author    = {Pfeuffer, Joanna},
  title     = {Untersuchung der Masernvirus-induzierten Immunsuppression im Baumwollrattenmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4808},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die Infektion mit MV Wildtypvirus f{\"u}hrt zu einer starken Immunsuppression und Sekund{\"a}rinfektionen, die bei der Immunisierung mit einem attenuierten Vakzinestamm nicht auftreten. In vitro Studien zeigen, dass sowohl MV Wildtyp- als auch Impfstamminfizierte Zellen die Mitogen-induzierte Proliferation von humanen Blutlymphozyten inhibieren. Zur Best{\"a}tigung dieser Befunde im Baumwollrattenmodell wurde gezeigt, dass in vitro MV-infizierte Zellen die Proliferation der naiven Milzzellen hemmen und keine Unterschiede zwischen Wildtypen und Impfst{\"a}mmen bestehen. Im Gegensatz dazu wurden nach intranasaler Infektion von Baumwollratten Unterschiede hinsichtlich der Proliferationsinhibition, Virusreplikation und Ausbreitung zwischen Wildtypvirus WTF und Impfstamm Edm gefunden. Nach intranasaler Infektion mit 105 TCID50 WTF war am Tag 4 die Proliferation bis zu 40\% inhibiert. Bis zu 20 Tagen nach Infektion mit WTF wurde eine Proliferationsinhibition gemessen und das Virus in den drainierenden Lymphknoten bis Tag 4 nachgewiesen. Die intranasale Infektion mit Dosen von 103 TCID50 WTF bzw. mit 2-4x106 TCID50 Edm konnten im gleichem Maße die T-Zell- Proliferation hemmen. Somit war eine 1000fach niedrigere Dosis an WTF ausreichend, die gleiche hemmende Wirkung zu erzielen. Der gleiche Effekt wurde bei weiteren Wildtypst{\"a}mmen (Bilthoven, ICB) und Impfst{\"a}mmen gefunden. Eine Ursache f{\"u}r den unterschiedlich immunsuppressiven Effekt zwischen Wildtypen und Impfst{\"a}mmen k{\"o}nnte die unterschiedliche Rezeptornutzung sein. Wildtypviren benutzen CD150 als Rezeptor und Impfst{\"a}mme sowohl CD150 als auch CD46. Die Impfst{\"a}mme wurden urspr{\"u}nglich von Edm Wildtyp durch Passagierung auf Fibroblasten-Zellinien attenuiert und adaptierten an die CD46-Rezeptornutzung. Durch die dabei erfolgte Adaptation an CD46 wurde der Virus attenuiert. Dieses Ph{\"a}nomen konnte auch nach Passagierung eines Wildtypvirus auf verschiedenen Zelllinien gezeigt werden. Der auf lymphoiden Zellen passagierte Wildtyp WTFb und der auf Fibroblasten-Zellen WTFv passagierte haben unterschiedliches immunsuppressives Potential. Interessanterweise zeigte Edm-Wildtyp nach 9 Passagen auf Fibroblasten- Zellinien einen attenuierten Ph{\"a}notyp im Baumwollrattenmodell. Allerdings revertierte dieser Virus bereits nach 3 Passagen in der Baumwollratte zu einem immunsuppressiven, sich ausbreitenden Virus. Die Untersuchung der rekombinanten Viren Edm (WTF H), Edm (WTF F) und Edm (WTF H+F) zeigte, dass Impfst{\"a}mme, welche das Oberfl{\"a}chenprotein H von WTF anstelle des H-Proteins von Edm tragen, proliferationshemmend sind und sich im Organismus ausbreiten. Das F-Protein von Edm oder WTF hatte keinen Einfluß auf Immunsuppression und Virusausbreitung, Die R{\"u}ckmutation in dem WTF H-Protein an der Aminos{\"a}ure-Position 481 von Aspargin zu Tyrosin (N481Y) ver{\"a}nderte die Rezeptornutzung von CD46 auf CD150 und den Ph{\"a}notyp von einem immunsuppressiven, sich ausbreitenden Virus zu einem nichtimmunsuppressiven, nicht-ausbreitenden Virus. Da die Aminos{\"a}ureposition 481 einen starken Einfluß auf die Benutzung von CD46 oder CD150 aus{\"u}bt, scheint somit das HProtein von WTF die immunsuppressive Wirkung und Virusausbreitung maßgeblich zu beeinflussen. Wie beim Menschen konnten in der Baumwollratte MV-infizierte Makrophagen nachgewiesen werden. Durch die Infektion mit einem GFP-MV wurde die Virusreplikation nachgewiesen, das Virus wurde aus Makrophagen r{\"u}ckisoliert und durch Kokultivierung mit Indikatorzellen die Auspr{\"a}gung des zytopathischen Effektes fluoreszenzmikroskopisch beobachtet. Weitere Untersuchungen zeigten Unterschiede zwischen WTF und Edm-infizierten Makrophagen hinsichtlich der Proliferationsinhibition von Milzzellen. Der direkte Kontakt von Wildtyp WTFinfizierten Makrophagen hemmte die T-Zell-Proliferation. Dagegen wurde durch Edminfizierte Makrophagen keine T-Zell-Proliferationinhibition ausgel{\"o}st. Erkl{\"a}ren l{\"a}ßt sich das m{\"o}glicherweise mit dem unterschiedlichen Sekretionsprofil verschiedener Interleukine von WTF und Edm-infizierten Makrophagen, da bei WTF-infizierten Makrophagen eine Unterdr{\"u}ckung der Produktion von IL-12 gefunden wurde. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die im Menschen beobachteten Unterschiede hinsichtlich Virusausbreitung und Immunsuppression zwischen Wildtypenund Impfst{\"a}mmen mit den Befunden in der Baumwollratte {\"u}bereinstimmen. Außerdem konnte festgestellt werden, dass die Interaktion von MV H-Protein und den Rezeptoren mit der Immunsuppression und Virusausbreitung korreliert. Die Unterdr{\"u}ckung der Sekretion von IL-12 in Makrophagen aus der Baumwollratte k{\"o}nnte die Hypothese unterst{\"u}tzen, dass die Immunsuppression w{\"a}hrend der MV-Infektion durch eine fehlgeleitete Th2-Antwort beg{\"u}nstig wird.},
  subject      = {Baumwollratte},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Obojes2005,
  author    = {Obojes, Karola},
  title     = {Untersuchung der Infizierbarkeit von Endothelzellen mit Masernviren und des Interferon-induzierten antiviral wirksamen Mechanismus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14936},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Das Masernvirus (MV) geh{\"o}rt zu den negativ-str{\"a}ngigen RNA-Viren der Familie der Paramyxoviridae und verursacht beim Menschen akute und subakute Enzephalitiden. Es wurde beschrieben, dass sich MV-RNA in den Endothelzellen von SSPE (subakute sklerosierende Panenzephalitis)-Gehirnen nachweisen l{\"a}sst (Cosby \& Brankin, 1995). In dieser Arbeit konnte ich eine CD46- und CD150-unabh{\"a}ngige Infektion von Endothelzellen durch Wildtyp-MV nachweisen. Ferner wurde beschrieben, dass das Typ II-Interferon (IFN-g) im Serum von Patienten mit akuten Masern und nach einer Masernimpfung erh{\"o}ht ist (Okada et al., 2001; Ovsyannikova et al., 2003) und dieses Zytokin l{\"a}sst sich auch in Gehirnl{\"a}sionen von SSPE-Patienten detektieren (Nagano et al., 1994). Basierend auf diesen Erkenntnissen, konnte ich eine durch das Enzym Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) vermittelte antivirale Aktivit{\"a}t von IFN-g gegen MV nachweisen. Endothelzellen (EZ) sind bei der akuten Masernerkrankung oder nachfolgenden Komplikationen, die auf einer persistierenden Infektion basieren, wichtige Zielzellen. CD46 und CD150 (signalling lymphocytic activation molecule, SLAM) wurden als zellul{\"a}re Rezeptoren f{\"u}r MV beschrieben (D{\"o}rig et al., 1993; Naniche et al., 1993; Tatsuo et al., 2000). Es konnte gezeigt werden, dass humane EZ aus dem Gehirn und aus der Nabelschnurvene (HBMECs und HUVECs) zwar CD46, aber auf RNA- und auf Proteinebene kein SLAM exprimieren. Diese Zellen konnten jedoch mit den Wildtyp-MV, die CD46 nicht als Rezeptor benutzen, infiziert werden. Diese Untersuchungen deuten auf die Pr{\"a}senz eines zus{\"a}tzlichen Rezeptors f{\"u}r die Aufnahme und Verbreitung von MV in humanen EZ hin. Der antivirale Effekt von Interferonen spielt bei der MV-Vermehrung eine entscheidende Rolle und variiert jedoch in Abh{\"a}ngigkeit von der Wirtszelle (Schnorr et al., 1993). Im Gegensatz zu den attenuierten MV-Impfst{\"a}mmen k{\"o}nnen Wildtyp-MV den antiviralen Effekt von Typ I-IFN blockieren, indem sie die Induktion von IFNa/b hemmen und die Sensivit{\"a}t gegen{\"u}ber dem antiviralen Effekt vermindern. Dabei spielen die V- und C-Proteine des MV eine Rolle (Naniche et al., 2000; Patterson et al., 2000; Shaffer et al., 2003), die mit zellul{\"a}ren STAT-Proteinen und IRF-9 interagieren (Palosaari et al., 2003; Takeuchi et al., 2003; Yokota et al., 2003). In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass IFN-g die Replikation aller MV-St{\"a}mme vorwiegend in Endo- und Epithelzellen hemmen kann und, dass diese durch IFN-g induzierte, antivirale Aktivit{\"a}t mit der Induktion der Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) korreliert. IDO ist ein Enzym, welches in Anwesenheit von Sauerstoff den Abbau von Tryptophan zu Kynurenin katalysiert (Hirata et al., 1975) und haupts{\"a}chlich antiparasit{\"a}re, antibakterielle und antivirale (Bodaghi et al., 1999; Adams et al., 2004) Effekte vermittelt. Im Zusammenhang mit Masern wurde beschrieben, dass die Tryptophan Katabolite in SSPE-Patienten erh{\"o}ht sind (Kurup \& Kurup, 2002). Die Daten in dieser Arbeit zeigen, dass die durch IFN-g-induzierte antivirale Aktivit{\"a}t durch Zugabe von L-Tryptophan nahezu aufgehoben werden kann und daher IDO im Zuge der anti-MV Aktivit{\"a}t eine entscheidende Rolle spielt.},
  subject      = {Masernvirus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Oberlaender2012,
  author    = {Oberl{\"a}nder, Uwe},
  title     = {Untersuchung der immunstimulatorischen Effekte von Neuromelanin (NM) auf dendritische Zellen und deren Bedeutung in der Pathogenese von Morbus Parkinson},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73684},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Hintergrund: Das Absterben Neuromelanin (NM)-haltiger Zellen in der substantia nigra (SN), und die daraus resultierende Erniedrigung des Dopaminspiegels im striatum, ist ein pathologisches Hauptmerkmal der Parkinsonschen Krankheit. Ein neuerlicher Nachweis von Anti-Melanin-Antik{\"o}rpern gibt Anlass zur Vermutung, dass NM ein Autoantigen sein k{\"o}nnte. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass NM tats{\"a}chlich von dendritischen Zellen (DZ), die in vivo hauptverantwortlich f{\"u}r die Ausl{\"o}sung von T- und B-Zellantworten sind, erkannt wird. Die Erkennung von NM durch DZ ist eine unabdingbare Voraussetzung f{\"u}r die Einleitung einer adaptiven Immunantwort. Methoden: Murine dendritische Zellen (mDZ) wurden aus Knochenmarkszellen generiert und mit NM aus humaner SN oder synthetischem Dopaminmelanin (DAM) behandelt, nachdem beide Melanine endotoxinfrei getestet wurden. Die Phagozytose von NM wurde mittels konfokaler Mikroskopie dokumentiert. Die Expression von MHC II und CD86 wurde mittels Durchflusszytometrie (FACS) analysiert. Zytokinkonzentrationen von TNF- und dem Interleukin IL-6 wurden mit ELISA-Assays bestimmt. Abschließend wurde die Funktion der durch NM aktivierten DZ mit einer allogenen mixed lymphocyte reaction (MLR) {\"u}berpr{\"u}ft. Ergebnisse: NM wurde von den mDZ effektiv phagozytiert, woraufhin die mDZ einen reifen Phenotyp (CD86high/MHC IIhigh) zeigten. Zus{\"a}tzlich sekretierten durch NM aktivierte mDZ die Zytokine IL-6 and TNF-. Schließlich ließen die mDZ T-Zellen in einer MLR proliferieren, und beweisen so ihre Funktionalit{\"a}t und die F{\"a}higkeit eine prim{\"a}re T-Zellantwort auszul{\"o}sen. Im Gegenteil dazu konnte DAM, dem die Protein- und Lipidkomponenten von NM fehlen und nur das Melaninr{\"u}ckrat mit NM gemeinsam hat, nur einen kleinen Effekt bei den mDZ hervorrufen. Diskussion: NM wird von DZ in vitro erkannt und bewirkt deren Reifung. Sollte der Vorgang auch in vivo stattfinden, besteht die M{\"o}glichkeit, dass SN-Antigene dem adaptiven Immunsystem pr{\"a}sentiert werden, was in einzelnen F{\"a}llen zur Einleitung einer adaptiven Immunantwort f{\"u}hren k{\"o}nnte. NM k{\"o}nnte also der Ausl{\"o}ser f{\"u}r einen autoimmunen Pathomechanismus in der parkinsonschen Krankheit sein.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Juling2010,
  author    = {Juling, Martin Johannes},
  title     = {Untersuchung der HBV-Genotypen bei antiviral behandelten Hepatitis B-Patienten im Zeitraum von 1997 bis 2004 an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48789},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Von den acht bekannten HBV-Genotypen sind die Genotypen A und D in Europa vorherrschend, Genotyp A in Nordwesteuropa, Genotyp D im Mittelmeerraum und in S{\"u}dosteuropa. Dies best{\"a}tigte sich auch in der vorliegenden Studie, bei der von 62 genotypisierten Proben 91,9 \% diesen beiden Genotypen zugeordnet werden konnten. Genotyp D war mit 64,5 \% (40 Patienten) vorherrschend. Es folgten der Genotyp A (17 Patienten) und der Genotyp C (4 Patienten). In einem Fall wurde Genotyp B nachgewiesen. Deutschland als Herkunftsland war bei Patienten mit Genotyp A signifikant h{\"a}ufiger vertreten als bei Patienten mit Genotyp D. Der relativ hohe Genotyp D-Anteil ist m{\"o}glicherweise darauf zur{\"u}ckzuf{\"u}hren, dass durch zunehmende Immigration das Auftreten verschiedener Genotypen beispielsweise aus dem s{\"u}dosteurop{\"a}ischen Raum beg{\"u}nstigt wird. Patienten mit Genotyp A sprechen h{\"a}ufig besser auf IFN-alpha an, so dass eine Therapie mit Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga nicht erforderlich ist. Diese Patienten wurden somit {\`a} priori nicht in dieser Studie erfasst, was eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung daf{\"u}r ist, dass der Genotyp A-Anteil mit 27,4 \% relativ gering ausfiel. Bei der Untersuchung von statistischen Zusammenh{\"a}ngen zwischen HBV-Genotyp und Patientenalter, Geschlecht, Viruslast und Therapiedauer ergaben sich keine signifikanten Ergebnisse. Diese Studie bietet Basisinformationen zur Genotypverteilung in Deutschland. Bez{\"u}glich einer Korrelation zwischen den verschiedenen HBV-Genotypen und demographischen, virologischen sowie klinischen Charakteristika wird es k{\"u}nftig weiterer Studien bed{\"u}rfen.},
  subject      = {Hepatitis B},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kasang2013,
  author    = {Kasang, Christa},
  title     = {Untersuchung der Effekte von Prednisolon auf die HIV-Progression und Ermittlung der Medikamentenresistenz in antiretroviral-unbehandelten HIV-Patienten in Tansania},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85638},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die Progression der HIV Infektion ist vermutlich bedingt von einer unspezifischen generalisierten Immunaktivierung des Patienten (Sousa, Carneiro et al. 2002; Hazenberg, Otto et al. 2003). Somit k{\"o}nnte ein immunsuppressives Medikament wie das Kortisonpr{\"a}parat Prednisolon die Progression der Erkrankung verlangsamen. Im Rahmen nicht-kontrollierter Studien konnte die Stabilisierung der CD4+ T-Lymphozyten in HIV-Patienten durch den Einsatz von Kortison beobachtet werden (Andrieu, Lu et al. 1995; Lu, Salerno-Goncalves et al. 1995). Dieser Effekt konnte auch mit niedrig dosiertem Prednisolon (5 mg/Tag) nachgewiesen werden (Ulmer, Muller et al. 2005). Jedoch zeigen neuere Ergebnisse, dass der CD4+ T-Lymphozytenwert bei Studien zu Immunmodulatoren kein verl{\"a}sslicher Surrogatmarker f{\"u}r die Progression ist (Abrams, Levy et al. 2009). In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob sich zum Einen der stabilisierende Effekt von niedrig dosiertem Prednisolon (5 mg pro Tag) auf CD4+ T-Lymphozyten in einer kontrollierten Studie best{\"a}tigt, ob zum Zweiten die CD4+ T-Lymphozytenstabilisierung auf eine Senkung der Immunaktivierung zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden kann und ob zum Dritten die CD4+ TLymphozytenstabilisierung die klinische Krankheitsprogression verlangsamt. Im Rahmen der ProCort-Studie sollte außerdem eine Bestimmung der Pr{\"a}valenz medikamentenresistenter HIV-Infektionen bei ART unbehandelten Patienten erfolgen. Hierbei wurden die WHO Kriterien {\"u}berpr{\"u}ft, die als Einschlusskriterien f{\"u}r Patienten in Resistenz-{\"U}berwachungsstudien ein H{\"o}chstalter von 25 Jahren festgelegt hat. In unserer Untersuchung wurden demgegen{\"u}ber Proben von Patienten mit h{\"o}herem Alter und bereits therapierten Partnern analysiert.Methoden: Im Rahmen einer doppelblinden randomisierten klinischen Studie (ProCort1) im Bugando Medical Center (BMC) in Mwanza, Tansania, wurden 326 HIV-Patienten eingeschlossen, die zuvor noch nie mit ART behandelt wurden und einen CD4+ TLymphozytenwert von mindestens 300/μl aufwiesen. In 14 Visiten wurden, w{\"a}hrend einer zweij{\"a}hrigen Behandlungsdauer entweder mit 5mg Prednisolon t{\"a}glich oder mit Placebo, die CD4+ T-Lymphozytenwerte und das Auftreten von Progression der HIV-Infektion bestimmt. Prim{\"a}rer Studienendpunkt war die Krankheitsprogression, definiert als ein Unterschreiten von 200 CD4-Zellen/μl oder dem Auftreten AIDS-definierender Erkrankungen. Um die immunologische Wirkungsweise von Prednisolon in HIV-infizierten Patienten zu untersuchen wurden sowohl in den tansanischen Studienpatienten als auch in einer mit 5 mg Prednisolon behandelten deutschen Kohorte die Lymphozytenaktivierungsmarker CD38/HLADR auf CD3/CD8-Zellen, der Monozytenaktivierungsmarker sCD14 und der Entz{\"u}ndungsmarker suPAR bestimmt. Um die Pr{\"a}valenz der HIV Medikamentenresistenz (HIVDR) in der ProCort Studienpopulation zu ermitteln wurden 88 Proben der ART unbehandelten Patienten sequenziert. Ergebnisse: Die Ergebnisse der ProCort Studie zeigten eine statistisch signifikante Stabilisierung der CD4+ T-Lymphozytenwerte im Vergleich zum Ausgangswert durch Einsatz einer niedrig dosierten Prednisolonbehandlung (5 mg t{\"a}glich). In der Intent to treat Analyse wurde ein Zugewinn von +20,1 Zellen/μl pro Jahr f{\"u}r den Prednisolonarm (p < 0.0001) im Vergleich zu -54,2 Zellen/μl pro Jahr f{\"u}r den Placeboarm (p < 0.0001) bestimmt. Die CD4+ T-Lymphozytenwerte zum Zeitpunkt der Startvisite waren im Prednisolonarm statistisch signifikant niedriger (Mean 512.14 Zellen/μl ± S.E.M. 13.39) als im Placeboarm (Mean 554.40 ± S.E.M 15.75; p = 0.042). Dies bedeutet eine schlechtere Ausgangslage f{\"u}r die mit Prednisolon behandelten Patienten. Trotzdem entwickelten nur vier Patienten mit Prednisolonbehandlung im Vergleich zu 11 Patienten mit Placebobehandlung AIDS, was eine statistisch signifikante Verringerung der Progressionsrate bedeutet (p=0.0196). In 16 Patienten versus 18 Patienten fielen die CD4+ T-Lymphozytenwerte unter die Werte von 200 Zellen/μl. Die Behandlung mit Prednisolon war nicht mit einer h{\"o}heren Rate von unerw{\"u}nschten Ereignissen oder h{\"o}herer Viruslast assoziiert.},
  subject      = {Retroviren},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kneitz2004,
  author    = {Kneitz, Ralf-Herbert},
  title     = {Untersuchung der Avidit{\"a}t von virusspezifischen Antik{\"o}rpern in Serum und Liquor bei Patienten mit Virusenzephalitiden und Multipler Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13118},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Es wurden Avidit{\"a}ten von IgG-Antik{\"o}rper gegen neurotope Viren bei Patienten mit Subakuter Sklerosierender Panenzephalitis (SSPE), Varizella-Zoster-Virus-(VZV-) Infektion mit neurologischen Komplikationen, Multipler Sklerose (MS) und mit nichtentz{\"u}ndlichen, psychiatrischen Hirnerkrankungen untersucht. Es galt insbesondere f{\"u}r Masernvirus- und VZV-Antik{\"o}rper herauszufinden, ob es in gleichzeitig entnommenen Serum- und Liquorproben bei Patienten mit oben genannten Erkrankungen eine signifikante Differenz der Avidit{\"a}ten in Serum und Liquor gibt. Nach Evaluation einer Avidit{\"a}tsbestimmung von VZV-IgG-Antik{\"o}rpern wurden in insgesamt 71 Serum-Liquor-Paaren von Patienten mit oben genannten Krankheiten die Avidit{\"a}ten der IgG-Antik{\"o}rper erhoben. Bei zw{\"o}lf Serum-Liquor-Paaren von sechs SSPE-Patienten sind ausschließlich hochavide masernspezifische Antik{\"o}rper mit mittleren Avidit{\"a}ten von jeweils rund 60\% in Serum und Liquor entdeckt worden. In 28 Serum-Liquor-Paaren von zw{\"o}lf Patienten mit Varizella-Zoster-Virus-Infektion haben sich ebenfalls ausnahmslos hochavide VZV-spezifische Immunglobuline dargestellt. Die Avidit{\"a}tsindices betragen im Mittel 52\% im Serum und 55\% im Liquor. Aus einem Kontrollkollektiv von 18 psychiatrisch erkrankten Patienten mit jeweils einem Serum-Liquor-Paar sind neun Paare auf VZV-spezifische und 14 auf masernspezifische Avidit{\"a}t untersucht worden. Die VZV-Antik{\"o}rper weisen eine Avidit{\"a}t von rund 61\% in Serum und Liquor auf. Die der Masernvirusantik{\"o}rper betr{\"a}gt 55\% in Serum und Liquor. Von den 29 Serum-Liquor-Paaren von Patienten mit Multipler Sklerose sind 15 Paare auf VZV-spezifische und 19 auf masernspezifische Avidit{\"a}t untersucht worden. Die VZV-Antik{\"o}rper weisen eine Serumavidit{\"a}t von 53\% und eine Liquoravidit{\"a}t von 54\% auf. Die der Masernvirusantik{\"o}rper betr{\"a}gt 53\% im Serum und 57\% im Liquor. Das Spektrum der Avidit{\"a}ten ist deutlich weiter gestreut als in den anderen Krankheitskollektiven. W{\"a}hrend dort s{\"a}mtliche Avidit{\"a}ten im hochaviden Bereich liegen, sind die Antik{\"o}rper bei den MS-Patienten sowohl hoch- als auch niedrigavide. Im Schnitt liegen hohe Avidit{\"a}ten bei mehr als der H{\"a}lfte der MS-Patienten vor. Der direkte statistische Vergleich der Avidit{\"a}ten der einzelnen Serum- und Liquorkollektive zeigt keinen signifikanten Unterschied. Schließlich ist noch die Avidit{\"a}t des Serum von der des Liquor eines jeweiligen Paares subtrahiert worden. Außer bei den Patienten mit Multipler Sklerose sind diese Differenzbetr{\"a}ge bei den {\"u}brigen Patienten kleiner als 10\%. Bei einem Teil der MS-Patienten sind die Differenzen in beiden untersuchten Spezifit{\"a}ten gr{\"o}ßer als 10\%. 11\% der MS-Patienten mit VZV-Antik{\"o}rpern hat eine Avidit{\"a}tsdifferenz von mehr als 11\%. Bei 35\% der MS-Patienten mit Masernvirusantik{\"o}rpern ist die Differenz gr{\"o}ßer als 10\%. Bei Patienten, die diese Differenz aufweisen, liegt in jedem Fall eine Multiple Sklerose vor, d.h. die Spezifit{\"a}t betr{\"a}gt 100\%. Statistisch unterscheiden sich die Avidit{\"a}tsdifferenz der MS-Serum-Liquor-Paare signifikant von den {\"u}brigen Kollektiven. Anhand dieses Ergebnisses kann festgestellt werden, dass Differenzen von weniger als 10\% gleiche, Differenzen dar{\"u}ber signifikant unterschiedliche Avidit{\"a}t bedeuten. Diese Erkenntnis bietet einen neuen Ansatz f{\"u}r spezielle Fragestellungen in der Differentialdiagnostik neurologischer Erkrankungen mit intrathekaler, virusspezifischer Antik{\"o}rperproduktion. Serologisch k{\"o}nnte z.B. die Diagnose bei Patienten gefestigt werden, bei denen die Differenzierung zwischen Multipler Sklerose und neurologisch komplizierter Virusinfektion schwierig ist. Allerdings ist die Sensivit{\"a}t mit 11\% f{\"u}r die VZV-Antik{\"o}rper und 35\% f{\"u}r die Masernantik{\"o}rper recht gering. Diese statistisch signifikanten Unterschiede der Differenzen bei der Multiplen Sklerose k{\"o}nnten daher r{\"u}hren, dass intrathekale B-Lymphozyten ohne Einfluss erregerspezifischer Antigene unabh{\"a}ngig von den B-Zellen im Blut ihre Antik{\"o}rper synthetisieren. Das kann zu unterschiedlichen Avidit{\"a}ten in Liquores verglichen mit den Seren von Patienten mit Multipler Sklerose f{\"u}hren. Dagegen sind bei den Virusinfektionen die Antigene in beiden Kompartimenten pr{\"a}sent, weswegen die Antik{\"o}rper sowohl im Serum als auch im Liquor optimal reifen k{\"o}nnen. Das f{\"u}hrt zu hohen, nicht signifikant unterschiedlichen Avidit{\"a}ten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reuter2006,
  author    = {Reuter, Thorsten},
  title     = {Untersuchung der Anwendbarkeit von siRNA als antivirales Agens zur Inhibition der Replikation von Masernviren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18766},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Im Gegensatz zu genetisch modifizierten Viren erm{\"o}glicht der Einsatz von siRNA zur RNA Interferenz (RNAi) die post-transkriptionelle Inhibition der Gen-Expression zur Analyse von Infektionen mit v{\"o}llig identischen Viren. Mittels RNase-III hergestellter siRNA wurde die Expression der sechs Masernvirus Gene unterbunden. Ist die siRNA gegen das Nukleokapsid (N)-, das Phospho (P)- oder gegen das Large (L)- Protein gerichtet, kommt es zur effektiven Einschr{\"a}nkung der Replikation und der generellen Gen-Expression. Diese drei Proteine sind f{\"u}r Transkription und Replikation essentiell, da die Genprodukte dieser drei Proteine die RNA-abh{\"a}ngige RNA Polymerase und den Ribonukleoproteinkomplex (RNP) bilden. SiRNA gegen das Fusionsprotein (F) und das H{\"a}magglutinin (H) schr{\"a}nken das Ausmaß der Zell-Zell Fusion ein. Interessanterweise f{\"u}hrt die Inhibition der Expression des Matrix-Proteins (M) nicht nur zu einer Verst{\"a}rkung der fusogenen Aktivit{\"a}t, sondern erh{\"o}ht gleichzeitig die Expression der {\"u}brigen viralen mRNA und genomischer RNA um den Faktor 2-2,5, so dass das Verh{\"a}ltnis mRNA:Genom konstant bleibt. Dieser Befund l{\"a}sst darauf schließen, dass M als negativer Regulator der viralen Polymeraseaktivit{\"a}t wirkt, und sowohl die Produktion von mRNA wie auch die Genom- Replikation in gleichem Maß beeinflusst. Anschließend wurden synthetische siRNAs gegen die L-mRNA gesucht. Effektive Sequenzen wurden dann, in Form einer shRNA Expressionskassette, in einen lentiviralen Vektor einkloniert. Damit sollen dann lentivirale Partikel hergestellt werden, mit denen Zellen infiziert werden k{\"o}nnen, so dass diese Zellen dann stabil siRNA exprimieren. Dieser Teil der Arbeit war zum Zeitpunkt der Niederschrift noch nicht beendet.},
  subject      = {Masernvirus},
  language  = {de}
}
@article{BodemSchromMoschalletal.2013,
  author    = {Bodem, Jochen and Schrom, Eva-Maria and Moschall, Rebecca and Hartl, Maximilian J. and Weitner, Helena and Fecher, David and Langemeier, J{\"o}rg and W{\"o}hrl, Brigitta M.},
  title     = {U1snRNP-mediated suppression of polyadenylation in conjunction with the RNA structure controls poly (A) site selection in foamy viruses},
  series = {Retrovirology},
  journal   = {Retrovirology},
  doi       = {10.1186/1742-4690-10-55},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96085},
  year      = {2013},
  abstract  = {Background During reverse transcription, retroviruses duplicate the long terminal repeats (LTRs). These identical LTRs carry both promoter regions and functional polyadenylation sites. To express full-length transcripts, retroviruses have to suppress polyadenylation in the 5′LTR and activate polyadenylation in the 3′LTR. Foamy viruses have a unique LTR structure with respect to the location of the major splice donor (MSD), which is located upstream of the polyadenylation signal. Results Here, we describe the mechanisms of foamy viruses regulating polyadenylation. We show that binding of the U1 small nuclear ribonucleoprotein (U1snRNP) to the MSD suppresses polyadenylation at the 5′LTR. In contrast, polyadenylation at the 3′LTR is achieved by adoption of a different RNA structure at the MSD region, which blocks U1snRNP binding and furthers RNA cleavage and subsequent polyadenylation. Conclusion Recently, it was shown that U1snRNP is able to suppress the usage of intronic cryptic polyadenylation sites in the cellular genome. Foamy viruses take advantage of this surveillance mechanism to suppress premature polyadenylation at the 5'end of their RNA. At the 3'end, Foamy viruses use a secondary structure to presumably block access of U1snRNP and thereby activate polyadenylation at the end of the genome. Our data reveal a contribution of U1snRNP to cellular polyadenylation site selection and to the regulation of gene expression.},
  subject      = {Polyadenylierung},
  language  = {en}
}
@article{HaakeHaackSchaeferetal.2023,
  author    = {Haake, Markus and Haack, Beatrice and Sch{\"a}fer, Tina and Harter, Patrick N. and Mattavelli, Greta and Eiring, Patrick and Vashist, Neha and Wedekink, Florian and Genssler, Sabrina and Fischer, Birgitt and Dahlhoff, Julia and Mokhtari, Fatemeh and Kuzkina, Anastasia and Welters, Marij J. P. and Benz, Tamara M. and Sorger, Lena and Thiemann, Vincent and Almanzar, Giovanni and Selle, Martina and Thein, Klara and Sp{\"a}th, Jacob and Gonzalez, Maria Cecilia and Reitinger, Carmen and Ipsen-Escobedo, Andrea and Wistuba-Hamprecht, Kilian and Eichler, Kristin and Filipski, Katharina and Zeiner, Pia S. and Beschorner, Rudi and Goedemans, Renske and Gogolla, Falk Hagen and Hackl, Hubert and Rooswinkel, Rogier W. and Thiem, Alexander and Romer Roche, Paula and Joshi, Hemant and P{\"u}hringer, Dirk and W{\"o}ckel, Achim and Diessner, Joachim E. and R{\"u}diger, Manfred and Leo, Eugen and Cheng, Phil F. and Levesque, Mitchell P. and Goebeler, Matthias and Sauer, Markus and Nimmerjahn, Falk and Schuberth-Wagner, Christine and Felten, Stefanie von and Mittelbronn, Michel and Mehling, Matthias and Beilhack, Andreas and van der Burg, Sjoerd H. and Riedel, Angela and Weide, Benjamin and Dummer, Reinhard and Wischhusen, J{\"o}rg},
  title     = {Tumor-derived GDF-15 blocks LFA-1 dependent T cell recruitment and suppresses responses to anti-PD-1 treatment},
  series = {Nature Communications},
  volume    = {14},
  journal   = {Nature Communications},
  doi       = {10.1038/s41467-023-39817-3},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-357333},
  year      = {2023},
  abstract  = {Immune checkpoint blockade therapy is beneficial and even curative for some cancer patients. However, the majority don't respond to immune therapy. Across different tumor types, pre-existing T cell infiltrates predict response to checkpoint-based immunotherapy. Based on in vitro pharmacological studies, mouse models and analyses of human melanoma patients, we show that the cytokine GDF-15 impairs LFA-1/β2-integrin-mediated adhesion of T cells to activated endothelial cells, which is a pre-requisite of T cell extravasation. In melanoma patients, GDF-15 serum levels strongly correlate with failure of PD-1-based immune checkpoint blockade therapy. Neutralization of GDF-15 improves both T cell trafficking and therapy efficiency in murine tumor models. Thus GDF-15, beside its known role in cancer-related anorexia and cachexia, emerges as a regulator of T cell extravasation into the tumor microenvironment, which provides an even stronger rationale for therapeutic anti-GDF-15 antibody development.},
  language  = {en}
}
@article{HollmannWieseDennstaedtetal.2019,
  author    = {Hollmann, Claudia and Wiese, Teresa and Dennst{\"a}dt, Fabio and Fink, Julian and Schneider-Schaulies, J{\"u}rgen and Beyersdorf, Niklas},
  title     = {Translational approaches targeting ceramide generation from sphingomyelin in T cells to modulate immunity in humans},
  series = {Frontiers in Immunology},
  volume    = {10},
  journal   = {Frontiers in Immunology},
  number    = {2363},
  issn      = {1664-3224},
  doi       = {10.3389/fimmu.2019.02363},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-198806},
  year      = {2019},
  abstract  = {In T cells, as in all other cells of the body, sphingolipids form important structural components of membranes. Due to metabolic modifications, sphingolipids additionally play an active part in the signaling of cell surface receptors of T cells like the T cell receptor or the co-stimulatory molecule CD28. Moreover, the sphingolipid composition of their membranes crucially affects the integrity and function of subcellular compartments such as the lysosome. Previously, studying sphingolipid metabolism has been severely hampered by the limited number of analytical methods/model systems available. Besides well-established high resolution mass spectrometry new tools are now available like novel minimally modified sphingolipid subspecies for click chemistry as well as recently generated mouse mutants with deficiencies/overexpression of sphingolipid-modifying enzymes. Making use of these tools we and others discovered that the sphingolipid sphingomyelin is metabolized to ceramide to different degrees in distinct T cell subpopulations of mice and humans. This knowledge has already been translated into novel immunomodulatory approaches in mice and will in the future hopefully also be applicable to humans. In this paper we are, thus, summarizing the most recent findings on the impact of sphingolipid metabolism on T cell activation, differentiation, and effector functions. Moreover, we are discussing the therapeutic concepts arising from these insights and drugs or drug candidates which are already in clinical use or could be developed for clinical use in patients with diseases as distant as major depression and chronic viral infection.},
  language  = {en}
}
@article{DahlhoffManzSteinfattetal.2022,
  author    = {Dahlhoff, Julia and Manz, Hannah and Steinfatt, Tim and Delgado-Tascon, Julia and Seebacher, Elena and Schneider, Theresa and Wilnit, Amy and Mokhtari, Zeinab and Tabares, Paula and B{\"o}ckle, David and Rasche, Leo and Martin Kort{\"u}m, K. and Lutz, Manfred B. and Einsele, Hermann and Brandl, Andreas and Beilhack, Andreas},
  title     = {Transient regulatory T-cell targeting triggers immune control of multiple myeloma and prevents disease progression},
  series = {Leukemia},
  volume    = {36},
  journal   = {Leukemia},
  number    = {3},
  issn      = {1476-5551},
  doi       = {10.1038/s41375-021-01422-y},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-271787},
  pages     = {790-800},
  year      = {2022},
  abstract  = {Multiple myeloma remains a largely incurable disease of clonally expanding malignant plasma cells. The bone marrow microenvironment harbors treatment-resistant myeloma cells, which eventually lead to disease relapse in patients. In the bone marrow, CD4\(^{+}\)FoxP3\(^{+}\) regulatory T cells (Tregs) are highly abundant amongst CD4\(^{+}\) T cells providing an immune protective niche for different long-living cell populations, e.g., hematopoietic stem cells. Here, we addressed the functional role of Tregs in multiple myeloma dissemination to bone marrow compartments and disease progression. To investigate the immune regulation of multiple myeloma, we utilized syngeneic immunocompetent murine multiple myeloma models in two different genetic backgrounds. Analyzing the spatial immune architecture of multiple myeloma revealed that the bone marrow Tregs accumulated in the vicinity of malignant plasma cells and displayed an activated phenotype. In vivo Treg depletion prevented multiple myeloma dissemination in both models. Importantly, short-term in vivo depletion of Tregs in mice with established multiple myeloma evoked a potent CD8 T cell- and NK cell-mediated immune response resulting in complete and stable remission. Conclusively, this preclinical in-vivo study suggests that Tregs are an attractive target for the treatment of multiple myeloma.},
  language  = {en}
}
@article{BrabletzPfeufferSchorretal.1993,
  author    = {Brabletz, Thomas and Pfeuffer, Isolde and Schorr, Elke and Siebelt, Friederike and Wirth, Thomas and Serfling, Edgar},
  title     = {Transforming growth factor \(\beta\) and cyclosporin A inhibit the inducible activity of the interleukin-2 gene in T cells through a noncanonical octamer-binding site},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-31199},
  year      = {1993},
  abstract  = {Transforming growth factor \(\beta\) (TGF-\(\beta\)) has a growth-inhibitory effect on numerous different cell types of the immune system, including T lymphocytes. We show in this study that the inhibitory action of TGF-\(\beta\) on T lymphocytes is accompanied by a block of interleukin 2 (IL-2) gene expression which is mediated, at least in part, by inhibition of IL-2 promoter/enhancer activity. The functional analysis of cis-regulatory (protoenhancer) elements of the IL-2 enhancer/promoter region showed that the most TGF-\(\beta\)-responsive element maps to its so-called upstream promoter site. The proto-enhancer activity of the upstream promoter site element is also inhibited by cyclosporin A. The upstream promoter site DNA harbors two noncanonical, closely linked binding sequences for octamer and AP-1-like factors. Both sites are involved in the establishment of IL-2 enhancer activity. Since the activity of genuine octamer sites but not that of AP-1-binding sites is also impaired by TGF-\(\beta\) and cyclosporin A in E14 T lymphoma cells, we conclude that both immunosuppressives interfere with the activity but not the DNA binding of octamer factors in T lymphocytes.},
  language  = {en}
}
@article{BugaMargaritescuScholzetal.2014,
  author    = {Buga, Ana Maria and Margaritescu, Claudiu and Scholz, Claus J{\"u}rgen and Radu, Eugen and Zelenak, Christine and Popa-Wagner, Aurel},
  title     = {Transcriptomics of Post-Stroke Angiogenesis in the Aged Brain},
  series = {Frontiers in Aging Neuroscience},
  volume    = {6},
  journal   = {Frontiers in Aging Neuroscience},
  number    = {44},
  doi       = {10.3389/fnagi.2014.00044},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120700},
  year      = {2014},
  abstract  = {Despite the obvious clinical significance of post-stroke angiogenesis in aged subjects, a detailed transcriptomic analysis of post-stroke angiogenesis has not yet been undertaken in an aged experimental model. In this study, by combining stroke transcriptomics with immunohistochemistry in aged rats and post-stroke patients, we sought to identify an age-specific gene expression pattern that may characterize the angiogenic process after stroke. We found that both young and old infarcted rats initiated vigorous angiogenesis. However, the young rats had a higher vascular density by day 14 post-stroke. "New-for-stroke" genes that were linked to the increased vasculature density in young animals included Angpt2, Angptl2, Angptl4, Cib1, Ccr2, Col4a2, Cxcl1, Lef1, Hhex, Lamc1, Nid2, Pcam1, Plod2, Runx3, Scpep1, S100a4, Tgfbi, and Wnt4, which are required for sprouting angiogenesis, reconstruction of the basal lamina (BL), and the resolution phase. The vast majority of genes involved in sprouting angiogenesis (Angpt2, Angptl4, Cib1, Col8a1, Nrp1, Pcam1, Pttg1ip, Rac2, Runx1, Tnp4, Wnt4); reconstruction of a new BL (Col4a2, Lamc1, Plod2); or tube formation and maturation (Angpt1, Gpc3, Igfbp7, Sparc, Tie2, Tnfsf10), had however, a delayed upregulation in the aged rats. The angiogenic response in aged rats was further diminished by the persistent upregulation of "inflammatory" genes (Cxcl12, Mmp8, Mmp12, Mmp14, Mpeg1, Tnfrsf1a, Tnfrsf1b) and vigorous expression of genes required for the buildup of the fibrotic scar (Cthrc1, Il6ra, Il13ar1, Il18, Mmp2, Rassf4, Tgfb1, Tgfbr2, Timp1). Beyond this barrier, angiogenesis in the aged brains was similar to that in young brains. We also found that the aged human brain is capable of mounting a vigorous angiogenic response after stroke, which most likely reflects the remaining brain plasticity of the aged brain.},
  language  = {en}
}
@article{HerpinBraaschKraeusslingetal.2010,
  author    = {Herpin, Amaury and Braasch, Ingo and Kraeussling, Michael and Schmidt, Cornelia and Thoma, Eva C. and Nakamura, Shuhei and Tanaka, Minoru and Schartl, Manfred},
  title     = {Transcriptional Rewiring of the Sex Determining dmrt1 Gene Duplicate by Transposable Elements},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68437},
  year      = {2010},
  abstract  = {Control and coordination of eukaryotic gene expression rely on transcriptional and posttranscriptional regulatory networks. Evolutionary innovations and adaptations often require rapid changes of such networks. It has long been hypothesized that transposable elements (TE) might contribute to the rewiring of regulatory interactions. More recently it emerged that TEs might bring in ready-to-use transcription factor binding sites to create alterations to the promoters by which they were captured. A process where the gene regulatory architecture is of remarkable plasticity is sex determination. While the more downstream components of the sex determination cascades are evolutionary conserved, the master regulators can switch between groups of organisms even on the interspecies level or between populations. In the medaka fish (Oryzias latipes) a duplicated copy of dmrt1, designated dmrt1bY or DMY, on the Y chromosome was shown to be the master regulator of male development, similar to Sry in mammals. We found that the dmrt1bY gene has acquired a new feedback downregulation of its expression. Additionally, the autosomal dmrt1a gene is also able to regulate transcription of its duplicated paralog by binding to a unique target Dmrt1 site nested within the dmrt1bY proximal promoter region. We could trace back this novel regulatory element to a highly conserved sequence within a new type of TE that inserted into the upstream region of dmrt1bY shortly after the duplication event. Our data provide functional evidence for a role of TEs in transcriptional network rewiring for sub- and/or neo-functionalization of duplicated genes. In the particular case of dmrt1bY, this contributed to create new hierarchies of sex-determining genes.},
  subject      = {Gen},
  language  = {en}
}
@article{MaurerSerflingterMeulenetal.1991,
  author    = {Maurer, Bernd and Serfling, Edgar and ter Meulen, Volker and Rethwilm, Axel},
  title     = {Transcription factor AP-1 modulates the activity of the human foamy virus long terminal repeat},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-61444},
  year      = {1991},
  abstract  = {The human foamy virus (HFV) contains within the UJ region of its long terminal repeat (L TR) three perfect consensus sequences for the binding of the inducible transcription factor AP-1. Results of DNase I footprint protection and gel retardation assays demonstrated that proteins in extracts of HeLa and BHK-21 cells as weil as bacterially expressed Jun and Fos proteins bind to these AP-1 sites. By conducting transient expression assays using chloramphenicol acetyltransferase plasmids carrying LTR sequences with point-mutated AP-1 sites it was found that the three AP-1 sites contribute to the optimal activity ofthe HFV promoter. It is shown that lnduction of the HFV L TR by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) and serum factors is mediated through the AP-1 sites.},
  subject      = {Virologie},
  language  = {en}
}
@inproceedings{RethwilmBaunachMorietal.1990,
  author    = {Rethwilm, Axel and Baunach, Gerald and Mori, Kazuyasu and ter Meulen, Volker},
  title     = {Transactivation of HIV by human spumaretrovirus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-86436},
  year      = {1990},
  abstract  = {To study the activation of HIV by human spumaretrovirus (HSRV) the long terminal repeats (LTRs) of HSRV, HIVl and HIV2 were examined with respect to their ability to function as transcriptional promoters in virus infected and uninfected cells. Transient transfections using plasmids in which the L TRs of the three viruses were coupled to the bacterial chloramphenicol acetyltransferase (CA T) gene revealed (i) the level of cat gene expression directed by the HSRV LTR was markedly increased in HSRV infected cells compared to uninfected cells, (ii) cat gene expression driven by the HIV1 LTR, but not by the HIV2 LTR could be enhanced upon HSRV infection, whereas (iii) neither in HIV1 nor in HIV2 infected cells an effect on HSRV LTR driven cat geneexpression was detected.},
  subject      = {HIV},
  language  = {en}
}
@article{RethwilmMoriMaureretal.1990,
  author    = {Rethwilm, Axel and Mori, Kazuyasu and Maurer, Bernd and ter Meulen, Volker},
  title     = {Transacting transcriptional activation of human spumaretrovirus LTR in infected cells},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-61488},
  year      = {1990},
  abstract  = {The long terminal repeat (LTR) of the human spumaretrovirus (HSRV) was examined with respect to its ability to function as transcriptional promotor in virus-infected and uninfected cells. Transient transfections using a plasmid in which the 3' L TR of HSRV was coupled to the bacterial chloramphenicol cetyltransferase (cat) gene revealed that the Ievei of HSRV LTR-directed cat gene expression was markedly increased in HSRV-infected cells compared to uninfected cells. Northern blot analysis of cat mRNA from transfected cultures suggests that transactivation of HSRVdirected gene expression occurs at the transcriptionallevel.},
  subject      = {Virologie},
  language  = {en}
}
@article{VendelovaAshourBlanketal.2018,
  author    = {Vendelova, Emilia and Ashour, Diyaaeldin and Blank, Patrick and Erhard, Florian and Saliba, Antoine-Emmanuel and Kalinke, Ulrich and Lutz, Manfred B.},
  title     = {Tolerogenic transcriptional signatures of steady-state and pathogen-induced dendritic cells},
  series = {Frontiers in Immunology},
  volume    = {9},
  journal   = {Frontiers in Immunology},
  number    = {333},
  doi       = {10.3389/fimmu.2018.00333},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-175636},
  year      = {2018},
  abstract  = {Dendritic cells (DCs) are key directors of tolerogenic and immunogenic immune responses. During the steady state, DCs maintain T cell tolerance to self-antigens by multiple mechanisms including inducing anergy, deletion, and Treg activity. All of these mechanisms help to prevent autoimmune diseases or other hyperreactivities. Different DC subsets contribute to pathogen recognition by expression of different subsets of pattern recognition receptors, including Toll-like receptors or C-type lectins. In addition to the triggering of immune responses in infected hosts, most pathogens have evolved mechanisms for evasion of targeted responses. One such strategy is characterized by adopting the host's T cell tolerance mechanisms. Understanding these tolerogenic mechanisms is of utmost importance for therapeutic approaches to treat immune pathologies, tumors and infections. Transcriptional profiling has developed into a potent tool for DC subset identification. Here, we review and compile pathogen-induced tolerogenic transcriptional signatures from mRNA profiling data of currently available bacterial- or helminth-induced transcriptional signatures. We compare them with signatures of tolerogenic steady-state DC subtypes to identify common and divergent strategies of pathogen induced immune evasion. Candidate molecules are discussed in detail. Our analysis provides further insights into tolerogenic DC signatures and their exploitation by different pathogens.},
  language  = {en}
}
@article{SchleicherPaduchDebusetal.2016,
  author    = {Schleicher, Ulrike and Paduch, Katrin and Debus, Andrea and Obermeyer, Stephanie and K{\"o}nig, Till and Kling, Jessica C. and Ribechini, Eliana and Dudziak, Diana and Mougiakakos, Dimitrios and Murray, Peter J. and Ostuni, Renato and K{\"o}rner, Heinrich and Bogdan, Christian},
  title     = {TNF-Mediated Restriction of Arginase 1 Expression in Myeloid Cells Triggers Type 2 NO Synthase Activity at the Site of Infection},
  series = {Cell Reports},
  volume    = {15},
  journal   = {Cell Reports},
  number    = {5},
  doi       = {10.1016/j.celrep.2016.04.001},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164897},
  pages     = {1062-1075},
  year      = {2016},
  abstract  = {Neutralization or deletion of tumor necrosis factor (TNF) causes loss of control of intracellular pathogens in mice and humans, but the underlying mechanisms are incompletely understood. Here, we found that TNF antagonized alternative activation of macrophages and dendritic cells by IL-4. TNF inhibited IL-4-induced arginase 1 (Arg1) expression by decreasing histone acetylation, without affecting STAT6 phosphorylation and nuclear translocation. In Leishmania major-infected C57BL/6 wild-type mice, type 2 nitric oxide (NO) synthase (NOS2) was detected in inflammatory dendritic cells or macrophages, some of which co-expressed Arg1. In TNF-deficient mice, Arg1 was hyperexpressed, causing an impaired production of NO in situ. A similar phenotype was seen in L. major-infected BALB/c mice. Arg1 deletion in hematopoietic cells protected these mice from an otherwise lethal disease, although their disease-mediating T cell response (Th2, Treg) was maintained. Thus, deletion or TNF-mediated restriction of Arg1 unleashes the production of NO by NOS2, which is critical for pathogen control.},
  language  = {en}
}
@article{KasimirToomeyLiuetal.2022,
  author    = {Kasimir, Francesca and Toomey, Danny and Liu, Zheng and Kaiping, Agnes C. and Ariza, Maria Eugenia and Prusty, Bhupesh K.},
  title     = {Tissue specific signature of HHV-6 infection in ME/CFS},
  series = {Frontiers in Molecular Biosciences},
  volume    = {9},
  journal   = {Frontiers in Molecular Biosciences},
  issn      = {2296-889X},
  doi       = {10.3389/fmolb.2022.1044964},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-299433},
  year      = {2022},
  abstract  = {First exposure to various human herpesviruses (HHVs) including HHV-6, HCMV and EBV does not cause a life-threatening disease. In fact, most individuals are frequently unaware of their first exposure to such pathogens. These herpesviruses acquire lifelong latency in the human body where they show minimal genomic activity required for their survival. We hypothesized that it is not the latency itself but a timely, regionally restricted viral reactivation in a sub-set of host cells that plays a key role in disease development. HHV-6 (HHV-6A and HHV-6B) and HHV-7 are unique HHVs that acquire latency by integration of the viral genome into sub-telomeric region of human chromosomes. HHV-6 reactivation has been linked to Alzheimer's Disease, Chronic Fatigue Syndrome, and many other diseases. However, lack of viral activity in commonly tested biological materials including blood or serum strongly suggests tissue specific localization of active HHV-6 genome. Here in this paper, we attempted to analyze active HHV-6 transcripts in postmortem tissue biopsies from a small cohort of ME/CFS patients and matched controls by fluorescence in situ hybridization using a probe against HHV-6 microRNA (miRNA), miR-aU14. Our results show abundant viral miRNA in various regions of the human brain and associated neuronal tissues including the spinal cord that is only detected in ME/CFS patients and not in controls. Our findings provide evidence of tissue-specific active HHV-6 and EBV infection in ME/CFS, which along with recent work demonstrating a possible relationship between herpesvirus infection and ME/CFS, provide grounds for renewed discussion on the role of herpesviruses in ME/CFS.},
  language  = {en}
}
@article{RiquelmeHaarerKammleretal.2018,
  author    = {Riquelme, Paloma and Haarer, Jan and Kammler, Anja and Walter, Lisa and Tomiuk, Stefan and Ahrens, Norbert and Wege, Anja K. and Goecze, Ivan and Zecher, Daniel and Banas, Bernhard and Spang, Rainer and F{\"a}ndrich, Fred and Lutz, Manfred B. and Sawitzki, Birgit and Schlitt, Hans J. and Ochando, Jordi and Geissler, Edward K. and Hutchinson, James A.},
  title     = {TIGIT\(^+\) iTregs elicited by human regulatory macrophages control T cell immunity},
  series = {Nature Communications},
  volume    = {9},
  journal   = {Nature Communications},
  number    = {9},
  doi       = {10.1038/s41467-018-05167-8},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-226321},
  pages     = {2858, 1-18},
  year      = {2018},
  abstract  = {Human regulatory macrophages (Mreg) have shown early clinical promise as a cell-based adjunct immunosuppressive therapy in solid organ transplantation. It is hypothesised that recipient CD4(+) T cell responses are actively regulated through direct allorecognition of donor-derived Mregs. Here we show that human Mregs convert allogeneic CD4(+) T cells to IL-10-producing, TIGIT(+) FoxP3(+)-induced regulatory T cells that non-specifically suppress bystander T cells and inhibit dendritic cell maturation. Differentiation of Mreg-induced Tregs relies on multiple non-redundant mechanisms that are not exclusive to interaction of Mregs and T cells, including signals mediated by indoleamine 2,3-dioxygenase, TGF-beta, retinoic acid, Notch and progestagen-associated endometrial protein. Preoperative administration of donor-derived Mregs to living-donor kidney transplant recipients results in an acute increase in circulating TIGIT(+) Tregs. These results suggest a feed-forward mechanism by which Mreg treatment promotes allograft acceptance through rapid induction of direct-pathway Tregs.},
  language  = {en}
}