@article{ZellerDangWeiseetal.2012, author = {Zeller, Daniel and Dang, Su-Yin and Weise, David and Rieckmann, Peter and Toyka, Klaus V. and Classen, Joseph}, title = {Excitability decreasing central motor plasticity is retained in multiple sclerosis patients}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76333}, year = {2012}, abstract = {Background: Compensation of brain injury in multiple sclerosis (MS) may in part work through mechanisms involving neuronal plasticity on local and interregional scales. Mechanisms limiting excessive neuronal activity may have special significance for retention and (re-)acquisition of lost motor skills in brain injury. However, previous neurophysiological studies of plasticity in MS have investigated only excitability enhancing plasticity and results from neuroimaging are ambiguous. Thus, the aim of this study was to probe long-term depression-like central motor plasticity utilizing continuous theta-burst stimulation (cTBS), a non-invasive brain stimulation protocol. Because cTBS also may trigger behavioral effects through local interference with neuronal circuits, this approach also permitted investigating the functional role of the primary motor cortex (M1) in force control in patients with MS. Methods: We used cTBS and force recordings to examine long-term depression-like central motor plasticity and behavioral consequences of a M1 lesion in 14 patients with stable mild-to-moderate MS (median EDSS 1.5, range 0 to 3.5) and 14 age-matched healthy controls. cTBS consisted of bursts (50 Hz) of three subthreshold biphasic magnetic stimuli repeated at 5 Hz for 40 s over the hand area of the left M1. Corticospinal excitability was probed via motor-evoked potentials (MEP) in the abductor pollicis brevis muscle over M1 before and after cTBS. Force production performance was assessed in an isometric right thumb abduction task by recording the number of hits into a predefined force window. Results: cTBS reduced MEP amplitudes in the contralateral abductor pollicis brevis muscle to a comparable extent in control subjects (69 ± 22\% of baseline amplitude, p < 0.001) and in MS patients (69 ± 18\%, p < 0.001). In contrast, postcTBS force production performance was only impaired in controls (2.2 ± 2.8, p = 0.011), but not in MS patients (2.0 ± 4.4, p = 0.108). The decline in force production performance following cTBS correlated with corticomuscular latencies (CML) in MS patients, but did not correlate with MEP amplitude reduction in patients or controls. Conclusions: Long-term depression-like plasticity remains largely intact in mild-to-moderate MS. Increasing brain injury may render the neuronal networks less responsive toward lesion-induction by cTBS.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{KunzePhamRaslanetal.2012, author = {Kunze, Ekkehard and Pham, Mirko and Raslan, Furat and Stetter, Christian and Lee, Jin-Yul and Solymosi, Laszlo and Ernestus, Ralf-Ingo and Hamilton Vince, Giles and Westermaier, Thomas}, title = {Value of Perfusion CT, Transcranial Doppler Sonography and Neurological Examination to detect delayed Vasospasm after aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage [Research Article]}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76241}, year = {2012}, abstract = {Background If detected in time, delayed cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) may be treated by balloon angioplasty or chemical vasospasmolysis in order to enhance cerebral blood flow (CBF) and protect the brain from ischemic damage. This study was conceived to compare the diagnostic accuracy of detailed neurological examination, Transcranial Doppler Sonography (TCD), and Perfusion-CT (PCT) to detect angiographic vasospasm. Methods The sensitivity, specificity, positive and negative predictive values of delayed ischemic neurological deterioration (DIND), pathological findings on PCT- maps, and accelerations of the mean flow velocity (MVF) were calculated. Results The accuracy of DIND to predict angiographic vasospasm was 0.88. An acceleration of MFV in TCD (>140 cm/s) had an accuracy of 0.64, positive PCT-findings of 0.69 with a higher sensitivity, and negative predictive value than TCD. Interpretation Neurological assessment at close intervals is the most sensitive and specific parameter for cerebral vasospasm. PCT has a higher accuracy, sensitivity and negative predictive value than TCD. If detailed neurological evaluation is possible, it should be the leading parameter in the management and treatment decisions. If patients are not amenable to detailed neurological examination, PCT at regular intervals is a helpful tool to diagnose secondary vasospasm after aneurysmal SAH.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{RaslanAlbertWeissenbergerWestermaieretal.2012, author = {Raslan, Furat and Albert-Weißenberger, Christiane and Westermaier, Thomas and Saker, Saker and Kleinschmitz, Christoph and Lee, Jin-Yul}, title = {A modified double injection model of cisterna magna for the study of delayed cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage in rats}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76038}, year = {2012}, abstract = {Delayed cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage (SAH) is a serious medical complication, characterized by constriction of cerebral arteries leading to varying degrees of cerebral ischemia. Numerous clinical and experimental studies have been performed in the last decades; however, the pathophysiologic mechanism of cerebral vasospasm after SAH still remains unclear. Among a variety of experimental SAH models, the double hemorrhage rat model involving direct injection of autologous arterial blood into the cisterna magna has been used most frequently for the study of delayed cerebral vasospasm following SAH in last years. Despite the simplicity of the technique, the second blood injection into the cisterna magna may result in brainstem injury leading to high mortality. Therefore, a modified double hemorrhage model of cisterna magna has been developed in rat recently. We describe here step by step the surgical technique to induce double SAH and compare the degree of vasospasm with other cisterna magna rat models using histological assessment of the diameter and cross-sectional area of the basilar artery}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{WestermaierStetterRaslanetal.2012, author = {Westermaier, Thomas and Stetter, Christian and Raslan, Furat and Vinc, Giles Hamilton and Ernestus, Ralf-Ingo}, title = {Brain edema formation correlates with perfusion deficit during the first six hours after experimental subarachnoid hemorrhage in rats}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75765}, year = {2012}, abstract = {Background: Severe brain edema is observed in a number of patients suffering from subarachnoid hemorrhage (SAH). Little is known about its pathogenesis and time-course in the first hours after SAH. This study was performed to investigate the development of brain edema and its correlation with brain perfusion after experimental SAH. Methods: Male Sprague-Dawley rats, randomly assigned to one of six groups (n = 8), were subjected to SAH using the endovascular filament model or underwent a sham operation. Animals were sacrificed 15, 30, 60, 180 or 360 minutes after SAH. Intracranial pressure (ICP), mean arterial blood pressure (MABP), cerebral perfusion pressure (CPP) and bilateral local cerebral blood flow (LCBF) were continuously measured. Brain water content (BWC) was determined by the wet/dry-weight method. Results: After SAH, CPP and LCBF rapidly decreased. The decline of LCBF markedly exceeded the decline of CPP and persisted until the end of the observation period. BWC continuously increased. A significant correlation was observed between the BWC and the extent of the perfusion deficit in animals sacrificed after 180 and 360 minutes. Conclusions: The significant correlation with the perfusion deficit after SAH suggests that the development of brain edema is related to the extent of ischemia and acute vasoconstriction in the first hours after SAH.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{KleinschnitzMeuthMagnusetal.2012, author = {Kleinschnitz, Christph and Meuth, Sven G. and Magnus, Tim and Korn, Thomas and Linker, Ralf A.}, title = {Report on the 3'rd scientific meeting of the "Verein zur F{\"o}rderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie" (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Nov. 4'th - Nov. 6'th, 2011}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75388}, year = {2012}, abstract = {From November 4th- 6th 2011, the 3rd NEUROWIND e.V. meeting was held in Motzen, Brandenburg, Germany. Like in the previous years, the meeting provided an excellent platform for scientific exchange and the presentation of innovative projects for young colleagues in the fields of neurovascular research, neuroinflammation and neurodegeneration. As kick-off to the scientific sessions, Reinhard Hohlfeld, Head of the Institute for Clinical Neuroimmunology in Munich, gave an illustrious overview on the many fascinations of neuroimmunologic research. A particular highlight on the second day of the meeting was the award of the 1'st NEUROWIND e.V. prize for young academics in the field of experimental neurology. This award is posted for young colleagues under the age of 35 with a significant achievement in the field of neurovascular research, neuroinflammation or neurodegeneration and comprises an amount of 20.000 Euro, founded by Merck Serono GmbH, Darmstadt. Germany. The first prize was awarded to Ivana Nikic from Martin Kerschensteiner's group in Munich for her brilliant work on a reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis, published in Nature Medicine in 2011. This first prize award ceremony was a great incentive for the next call for proposals now upcoming in 2012.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{AlbertWeissenbergerVarrallyayRaslanetal.2012, author = {Albert-Weißenberger, Christiane and V{\´a}rrallyay, Csan{\´a}d and Raslan, Furat and Kleinschnitz, Christoph and Sir{\´e}n, Anna-Leena}, title = {An experimental protocol for mimicking pathomechanisms of traumatic brain injury in mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75368}, year = {2012}, abstract = {Traumatic brain injury (TBI) is a result of an outside force causing immediate mechanical disruption of brain tissue and delayed pathogenic events. In order to examine injury processes associated with TBI, a number of rodent models to induce brain trauma have been described. However, none of these models covers the entire spectrum of events that might occur in TBI. Here we provide a thorough methodological description of a straightforward closed head weight drop mouse model to assess brain injuries close to the clinical conditions of human TBI.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{GeisWeishauptGruenewaldetal.2011, author = {Geis, Christian and Weishaupt, Andreas and Gr{\"u}newald, Benedikt and Wultsch, Thomas and Reif, Andreas and Gerlach, Manfred and Dirkx, Ron and Solimena, Michele and Perani, Daniela and Heckmann, Manfred and Toyka, Klaus V. and Folli, Franco and Sommer, Claudia}, title = {Human Stiff-Person Syndrome IgG Induces Anxious Behavior in Rats}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74757}, year = {2011}, abstract = {Background: Anxiety is a heterogeneous behavioral domain playing a role in a variety of neuropsychiatric diseases. While anxiety is the cardinal symptom in disorders such as panic disorder, co-morbid anxious behavior can occur in a variety of diseases. Stiff person syndrome (SPS) is a CNS disorder characterized by increased muscle tone and prominent agoraphobia and anxiety. Most patients have high-titer antibodies against glutamate decarboxylase (GAD) 65. The pathogenic role of these autoantibodies is unclear. Methodology/Principal Findings: We re-investigated a 53 year old woman with SPS and profound anxiety for GABA-A receptor binding in the amygdala with (11)C-flumazenil PET scan and studied the potential pathogenic role of purified IgG from her plasma filtrates containing high-titer antibodies against GAD 65. We passively transferred the IgG fraction intrathecally into rats and analyzed the effects using behavioral and in vivo electrophysiological methods. In cell culture, we measured the effect of patient IgG on GABA release from hippocampal neurons. Repetitive intrathecal application of purified patient IgG in rats resulted in an anxious phenotype resembling the core symptoms of the patient. Patient IgG selectively bound to rat amygdala, hippocampus, and frontal cortical areas. In cultured rat hippocampal neurons, patient IgG inhibited GABA release. In line with these experimental results, the GABA-A receptor binding potential was reduced in the patient's amygdala/hippocampus complex. No motor abnormalities were found in recipient rats. Conclusion/Significance: The observations in rats after passive transfer lead us to propose that anxiety-like behavior can be induced in rats by passive transfer of IgG from a SPS patient positive for anti-GAD 65 antibodies. Anxiety, in this case, thus may be an antibody-mediated phenomenon with consecutive disturbance of GABAergic signaling in the amygdala region.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{ChenPalmLeschetal.2011, author = {Chen, Y. and Palm, F. and Lesch, K. P. and Gerlach, M. and Moessner, R. and Sommer, C.}, title = {5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA), a main metabolite of serotonin, is responsible for complete Freund's adjuvant-induced thermal hyperalgesia in mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68858}, year = {2011}, abstract = {Background: The role of serotonin (5-hydroxytrptamine, 5-HT) in the modulation of pain has been widely studied. Previous work led to the hypothesis that 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA), a main metabolite of serotonin, might by itself influence pain thresholds. Results: In the present study, we investigated the role of 5-HIAA in inflammatory pain induced by intraplantar injection of complete Freund's adjuvant (CFA) into the hind paw of mice. Wild-type mice were compared to mice deficient of the 5-HT transporter (5-HTT-/- mice) using behavioral tests for hyperalgesia and high-performance liquid chromatography (HPLC) to determine tissue levels of 5-HIAA. Wild-type mice reproducibly developed thermal hyperalgesia and paw edema for 5 days after CFA injection. 5-HTT-/- mice treated with CFA had reduced thermal hyperalgesia on day 1 after CFA injection and normal responses to heat hereafter. The 5-HIAA levels in spinal cord and sciatic nerve as measured with HPLC were lower in 5-HTT-/- mice than in wild-type mice after CFA injection. Pretreatment of wild-type mice with intraperitoneal injection of para-chlorophenylalanine (p-CPA), a serotonin synthesis inhibitor, resulted in depletion of the 5-HIAA content in spinal cord and sciatic nerve and decrease in thermal hyperalgesia in CFA injected mice. The application of exogenous 5-HIAA resulted in potentiation of thermal hyperalgesia induced by CFA in 5-HTT-/- mice and in wild-type mice pretreated with p- CPA, but not in wild-type mice without p-CPA pretreatment. Further, methysergide, a broad-spectrum serotonin receptor antagonist, had no effect on 5-HIAA-induced potentiation of thermal hyperalgesia in CFA-treated wildtype mice. Conclusion: Taken together, the present results suggest that 5-HIAA plays an important role in modulating peripheral thermal hyperalgesia in CFA induced inflammation, probably via a non-serotonin receptor mechanism.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @phdthesis{Dang2011, author = {Dang, Su-Yin Judith}, title = {Funktionelle Bedeutung der Neuroplastizit{\"a}t bei Multipler Sklerose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73817}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Multiple Sklerose ist eine chronische neurologische Erkrankung, welche in der industrialisierten Welt einen der h{\"a}ufigsten Gr{\"u}nde f{\"u}r eine bleibende Behinderung bei jungen Erwachsenen darstellt. Obwohl die ZNS-Sch{\"a}digung, charakterisiert durch Demyelinisierung und axonale Sch{\"a}digung im Rahmen entz{\"u}ndlicher Vorg{\"a}nge, durch verschiedene Reparaturmechanismen reduziert wird, akkumuliert die L{\"a}sionslast im zentralen Nervensystem mit der Zeit. T2-gewichtete MRT-Studien zeigen, dass die dargestellten Pathologien nur m{\"a}ßig mit den motorischen Defiziten korrelieren. Diese Diskrepanz wird unter anderem auf Vorg{\"a}nge der Neuroplastizit{\"a}t zur{\"u}ckgef{\"u}hrt, als deren Basismechanismen Langzeitpotenzierung (LTP) und -depression (LTD) gelten. In verschiedenen fMRT-Studien haben sich Hinweise ergeben, dass diese adaptiven Ver{\"a}nderungen zur Reorganisation kortikaler Repr{\"a}sentationmuster f{\"u}hren k{\"o}nnen, so dass bei MS-Patienten eine ausgedehntere Aktivierung ipsilateraler sensomotorischer Areale bei motorischen Aufgaben zu beobachten ist. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) bietet die M{\"o}glichkeit, mittels virtueller L{\"a}sionstechniken eine direkte Aussage {\"u}ber die kausale Beziehung zwischen Struktur und Funktion zu liefern. Die funktionelle Rolle ipsilateraler Motorareale wurde an 26 MS-Patienten, in Relation zu ihrer motorischen Beeintr{\"a}chtigung und ZNS-Sch{\"a}digung, und an nach Alter, Geschlecht und H{\"a}ndigkeit zugeordneten Kontrollprobanden, untersucht. Die motorische Leistungsf{\"a}higkeit wurde durch verschiedene Tests zur Handfunktion erhoben. Die ZNS-Sch{\"a}digung wurde mittels MR-Spektroskopie als NAA/Cr Quotient sowie durch die CML erhoben. Die Aufgabe zur einfachen Reaktionszeit (SRT) bestand aus einer isometrischen Abduktionsbewegung des rechten Daumens gegen einen Kraftaufnehmer auf ein akustisches Go-Signal. Mit TMS-Einzelreizen wurde mit Hilfe einer Neuronavigation eine reversible virtuelle L{\"a}sion {\"u}ber bestimmten Gehirnarealen, kontralateraler M1, ipsilateraler M1 und ipsilateraler PMd, erzeugt. Es wurde eine Kontrollstimulation {\"u}ber MO durchgef{\"u}hrt. Die TMS-Einzelreize wurden 100ms nach dem Go-Signal appliziert. Als SRT wurde der Zeitraum zwischen dem Go-Signal und EMG-Beginn im APB definiert. Die signifikanten SRT-Verl{\"a}ngerungen bei TMS {\"u}ber dem ipsilateralen M1 und dem ipsilateralen PMd zeigen, dass diese Regionen eine Rolle bei der motorischen Funktion bei MS spielen. Die fehlenden Korrelationen zwischen motorischen Funktionstest und NAA/Cr-Verh{\"a}ltnis sowie die inverse Korrelation zur kortikomuskul{\"a}ren Latenz sind durch strukturell von der krankheitsbedingten Pathologie betroffenen kompensierenden Gehirnregionen erkl{\"a}rbar. Bei dem Theta Burst Experiments (TBS) wurde ein virtueller L{\"a}sionseffekt durch eine repetitive TMS-Intervention {\"u}ber dem ipsilateralen M1 induziert. Die Ergebnisse zeigen {\"a}hnliche Ver{\"a}nderungen der Exzitabilit{\"a}t bei MS-Patienten und gesunden Kontrollprobanden, was schließen l{\"a}sst, dass die LTD bei mild bis moderat betroffenen MS-Patienten weitestgehend unbeeintr{\"a}chtigt ist. MS-Patienten zeigen im Vergleich zu den Kontrollen eine {\"a}hnliche Minderung der Verhaltensleistung, Trefferquote in ein Kraftfenster, der MS-Patienten im Kontrollvergleich. Die Ergebnisse zeigen, dass ipsilaterale motorische Areale in der Lage sind den prim{\"a}r motorischen Kortex soweit zu kompensieren, jedoch die F{\"a}higkeit zur Kompensation in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eingeschr{\"a}nkt ist. Abschließend kann man zusammenfassen, dass die funktionelle Rekrutierung von ipsilateralen Motorarealen eine adaptive Antwort auf chronische Gehirnsch{\"a}digung bei MS-Patienten sein kann, allerdings mit Einschr{\"a}nkung der Kapazit{\"a}t in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Nachdem die synaptische Plastizit{\"a}t weitestgehend intakt scheint, sollte man besonders Mechanismen der sp{\"a}ten Phase der Plastizit{\"a}t f{\"o}rdern, welche auf eine langfristige kortikale Plastizit{\"a}t abzielen. Weitere Studien in diesem Forschungszweig k{\"o}nnten einen Beitrag zur Entwicklung therapeutischer Konzepte der Neurorehabilitation bei Multipler Sklerose leisten.}, subject = {Neuronale Plastizit{\"a}t}, language = {de} } @article{UeceylerBikoSommer2010, author = {Ueceyler, Nurcan and Biko, Lydia and Sommer, Claudia}, title = {MDL-28170 Has No Analgesic Effect on CCI Induced Neuropathic Pain in Mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68359}, year = {2010}, abstract = {The calpain inhibitor MDL-28710 blocks the early local pro-inflammatory cytokine gene expression in mice after chronic constriction nerve injury (CCI). Onehundred- thirteen wild type mice of C57Bl/6J background received CCI of the right sciatic nerve. Mechanical paw withdrawal thresholds and thermal withdrawal latencies were investigated at baseline and at 1, 3, and 7 days after CCI. Three application regimens were used for MDL-28170: a) single injection 40 min before CCI; b) serial injections of MDL- 28170 40 min before and up to day three after CCI; c) sustained application via intraperitoneal osmotic pumps. The control animals received the vehicle DMSO/PEG 400. The tolerable dose of MDL-28170 for mice was 30 mg/kg body weight, higher doses were lethal within the first hours after application. Mechanical withdrawal thresholds and thermal withdrawal latencies were reduced after CCI and did not normalize after single or serial injections, nor with application of MDL-28170 via osmotic pumps. Although the calpain inhibitor MDL-28170 inhibits the early local cytokine upregulation in the sciatic nerve after CCI, pain behavior is not altered. This finding implies that local cytokine upregulation after nerve injury alone is only one factor in the induction and maintenance of neuropathic pain.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{ChenBoettgerReifetal.2010, author = {Chen, Yong and Boettger, Michael K. and Reif, Andreas and Schmitt, Angelika and Ueceyler, Nurcan and Sommer, Claudia}, title = {Nitric oxide synthase modulates CFA-induced thermal hyperalgesia through cytokine regulation in mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68349}, year = {2010}, abstract = {Background: Although it has been largely demonstrated that nitric oxide synthase (NOS), a key enzyme for nitric oxide (NO) production, modulates inflammatory pain, the molecular mechanisms underlying these effects remain to be clarified. Here we asked whether cytokines, which have well-described roles in inflammatory pain, are downstream targets of NO in inflammatory pain and which of the isoforms of NOS are involved in this process. Results: Intraperitoneal (i.p.) pretreatment with 7-nitroindazole sodium salt (7-NINA, a selective neuronal NOS inhibitor), aminoguanidine hydrochloride (AG, a selective inducible NOS inhibitor), L-N(G)-nitroarginine methyl ester (L-NAME, a non-selective NOS inhibitor), but not L-N(5)-(1-iminoethyl)-ornithine (L-NIO, a selective endothelial NOS inhibitor), significantly attenuated thermal hyperalgesia induced by intraplantar (i.pl.) injection of complete Freund's adjuvant (CFA). Real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) revealed a significant increase of nNOS, iNOS, and eNOS gene expression, as well as tumor necrosis factor-alpha (TNF), interleukin-1 beta (IL-1b), and interleukin-10 (IL-10) gene expression in plantar skin, following CFA. Pretreatment with the NOS inhibitors prevented the CFA-induced increase of the pro-inflammatory cytokines TNF and IL-1b. The increase of the antiinflammatory cytokine IL-10 was augmented in mice pretreated with 7-NINA or L-NAME, but reduced in mice receiving AG or L-NIO. NNOS-, iNOS- or eNOS-knockout (KO) mice had lower gene expression of TNF, IL-1b, and IL-10 following CFA, overall corroborating the inhibitor data. Conclusion: These findings lead us to propose that inhibition of NOS modulates inflammatory thermal hyperalgesia by regulating cytokine expression.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{BraeuningerKleinschnitzStoll2010, author = {Braeuninger, Stefan and Kleinschnitz, C. and Stoll, G.}, title = {Interleukin-18 does not influence infarct volume or functional outcome in the early stage after transient focal brain ischemia in mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68141}, year = {2010}, abstract = {Interleukin-18 (IL-18) is a proinflammatory cytokine of the interleukin-1 family which is upregulated after cerebral ischemia. The functional role of IL-18 in cerebral ischemia is unknown. In the present study, we compared infarct size in IL-18 knock-out and wild-type mice 24 hours and 48 hours after 1-hour transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO). Moreover, the functional outcome was evaluated in a modified Bederson score, foot fault test and grip test. There were no significant differences in infarct size or functional outcome tests between wild-type and IL-18 knock-out mice. These data indicate that the early inflammatory response to cerebral ischemia does not involve IL-18, in contrast to other interleukin-1 family members such as interleukin-1.}, subject = {Interleukin-18}, language = {en} } @article{EhlingBittnerBobaketal.2010, author = {Ehling, P. and Bittner, S. and Bobak, N. and Schwarz, T. and Wiendl, H. and Budde, T. and Kleinschnitz, Christoph and Meuth, S. G.}, title = {Two pore domain potassium channels in cerebral ischemia: a focus on K2p9.1 (TASK3, KCNK9)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68129}, year = {2010}, abstract = {BACKGROUND: Recently, members of the two-pore domain potassium channel family (K2P channels) could be shown to be involved in mechanisms contributing to neuronal damage after cerebral ischemia. K2P3.1-/- animals showed larger infarct volumes and a worse functional outcome following experimentally induced ischemic stroke. Here, we question the role of the closely related K2P channel K2P9.1. METHODS: We combine electrophysiological recordings in brain-slice preparations of wildtype and K2P9.1-/- mice with an in vivo model of cerebral ischemia (transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO)) to depict a functional impact of K2P9.1 in stroke formation. RESULTS: Patch-clamp recordings reveal that currents mediated through K2P9.1 can be obtained in slice preparations of the dorsal lateral geniculate nucleus (dLGN) as a model of central nervous relay neurons. Current characteristics are indicative of K2P9.1 as they display an increase upon removal of extracellular divalent cations, an outward rectification and a reversal potential close to the potassium equilibrium potential. Lowering extracellular pH values from 7.35 to 6.0 showed comparable current reductions in neurons from wildtype and K2P9.1-/- mice (68.31 +/- 9.80\% and 69.92 +/- 11.65\%, respectively). These results could be translated in an in vivo model of cerebral ischemia where infarct volumes and functional outcomes showed a none significant tendency towards smaller infarct volumes in K2P9.1-/- animals compared to wildtype mice 24 hours after 60 min of tMCAO induction (60.50 +/- 17.31 mm3 and 47.10 +/- 19.26 mm3, respectively). CONCLUSIONS: Together with findings from earlier studies on K2P2.1-/- and K2P3.1-/- mice, the results of the present study on K2P9.1-/- mice indicate a differential contribution of K2P channel subtypes to the diverse and complex in vivo effects in rodent models of cerebral ischemia.}, subject = {Kaliumkanal}, language = {en} } @article{PhamHelluyBraeuningeretal.2010, author = {Pham, Mirko and Helluy, X. and Braeuninger, S. and Jakob, P. and Stoll, G. and Kleinschnitz, Christoph and Bendszus, M.}, title = {Outcome of experimental stroke in C57Bl/6 and Sv/129 mice assessed by multimodal ultra-high field MRI}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68115}, year = {2010}, abstract = {Transgenic mice bred on C57Bl/6 or Sv/129 genetic background are frequently used in stroke research. It is well established that variations in cerebrovascular anatomy and hemodynamics can influence stroke outcome in different inbred mouse lines. We compared stroke development in C57Bl/6 and Sv/129 mice in the widely used model of transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) by multimodal ultra-high field magnetic resonance imaging (MRI). C57Bl/6 and Sv/129 mice underwent 60 min of tMCAO and were analyzed by MRI 2 h and 24 h afterwards. Structural and functional images were registered to a standard anatomical template. Probability maps of infarction were rendered by automated segmentation from quantitative T2-relaxometric images. Whole-brain segmentation of infarction was accomplished manually on high-resolution T2-weighted (T2-w) RARE images. Cerebral perfusion (cerebral blood flow, CBF) was measured quantitatively by modified continuous arterial-spin-labeling (CASL) and apparent diffusion coefficients (ADC) by spin-echo diffusion-weighted imaging (DWI). Probabilities of cortical (95.1\% ± 3.1 vs. 92.1\% ± 2.5; p > 0.05) and subcortical (100\% vs. 100\%; p > 0.05) infarctions at 24 h were similar in both groups as was the whole-brain volumetric extent of cerebral infarction. In addition, CBF and ADC values did not differ between C57Bl/6 and Sv/129 mice at any time point or region of interest. The C57Bl/6 and Sv/129 genetic background is no major confounding factor of infarct size and cerebral perfusion in the tMCAO model.}, subject = {NMR-Tomographie}, language = {en} } @article{KraftSchwarzPochetetal.2010, author = {Kraft, P. and Schwarz, T. and Pochet, L. and Stoll, G. and Kleinschnitz, Christoph}, title = {COU254, a specific 3-carboxamide-coumarin inhibitor of coagulation factor XII, does not protect mice from acute ischemic stroke}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68103}, year = {2010}, abstract = {Background: Anticoagulation is an important means to prevent from acute ischemic stroke but is associated with a significant risk of severe hemorrhages. Previous studies have shown that blood coagulation factor XII (FXII)- deficient mice are protected from pathological thrombus formation during cerebral ischemia without bearing an increased bleeding tendency. Hence, pharmacological blockade of FXII might be a promising and safe approach to prevent acute ischemic stroke and possibly other thromboembolic disorders but pharmacological inhibitors selective over FXII are still lacking. In the present study we investigated the efficacy of COU254, a novel nonpeptidic 3-carboxamide-coumarin that selectively blocks FXII activity, on stroke development and post stroke functional outcome in mice. Methods: C57Bl/6 mice were treated with COU254 (40 mg/kg i.p.) or vehicle and subjected to 60 min transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) using the intraluminal filament method. After 24 h infarct volumes were determined from 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchloride(TTC)-stained brain sections and functional scores were assessed. Hematoxylin and eosin (H\&E) staining was used to estimate the extent of neuronal cell damage. Thrombus formation within the infarcted brain areas was analyzed by immunoblot. Results: Infarct volumes and functional outcomes on day 1 after tMCAO did not significantly differ between COU254 pre-treated mice or untreated controls (p > 0.05). Histology revealed extensive ischemic neuronal damage regularly including the cortex and the basal ganglia in both groups. COU254 treatment did not prevent intracerebral fibrin(ogen) formation. Conclusions: COU254 at the given concentration of 40 mg/kg failed to demonstrate efficacy in acute ischemic stroke in this preliminary study. Further preclinical evaluation of 3-carboxamide-coumarins is needed before the antithrombotic potential of this novel class of FXII inhibitors can be finally judged.}, subject = {Schlaganfall}, language = {en} } @techreport{MagnusLinkerMeuthetal.2011, author = {Magnus, Tim and Linker, Ralf A. and Meuth, Sven G. and Kleinschnitz, Christoph and Korn, Thomas}, title = {Report on the 2nd scientific meeting of the "Verein zur Foerderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie" (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Oct. 29'th - Oct. 31'st, 2010}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68789}, year = {2011}, abstract = {Summary of the scientific contributions to the NEUROWIND meeting 2010: Contributions in the fields of neuroimmunology and neurodegeneration}, subject = {Wissenschaftlicher Nachwuchs}, language = {en} } @phdthesis{Topuzoglu2012, author = {Topuzoglu, Teng{\"u} G{\"u}ls{\"u}m}, title = {Charakterisierung von IL-4 Knockout-M{\"a}usen und ihrer Zytokin- und Opioidrezeptor-Expression im peripheren und zentralen Nervensystem}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72372}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss eines Mangels des antiinflammatorischen Zytokins Interleukin(IL)-4 am Tiermodell einer experimentellen Mononeuropathie (engl. chronic constriction injury, CCI) untersucht. Zentrale Fragestellung der Studie war, ob IL-4 knockout(ko)-M{\"a}use im Vergleich zu Wildtyp(wt)-M{\"a}usen mit einem gesteigerten Schmerzverhalten sowie einer ver{\"a}nderten Zytokinantwort und Opioidrezeptor-Expression nach Anwendung eines neuropathischen Schmerzmodells (CCI) reagieren. In mehreren Tierstudien war zuvor eine antiinflammatorische und analgetische Wirkung von IL-4 belegt worden (Vale et al. 2003; Hao et al. 2006) und in klinischen Studien war ein verminderter IL-4-Spiegel bei Patienten mit verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen mit einer gesteigerten Schmerzempfindung verbunden ({\"U}{\c{c}}eyler et al. 2006; {\"U}{\c{c}}eyler et al. 2007b). Da IL-4 die Transkription von Opioidrezeptoren induziert (Kraus et al. 2001; B{\"o}rner et al. 2004), wurde zudem das Ansprechen von IL-4 ko-M{\"a}usen auf Morphin und die Genexpression zentraler Opioidrezeptoren untersucht. Vor sowie bis vier Wochen nach Durchf{\"u}hrung einer CCI wurden IL-4 ko- sowie wt- M{\"a}use hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit auf mechanische und thermische Stimuli analysiert. Zum Zeitpunkt des Schmerzmaximums nach CCI (Tag 7 bis 9) wurde zudem das Ansprechen beider Genotypen auf Morphin untersucht. Die Genexpression pro- (IL-1 beta, TNF) und antiinflammatorischer Zytokine (IL-10, IL- 13) im peripheren (N. ischiadicus) und zentralen Nervensystem (lumbales und zervikales R{\"u}ckenmark, Pons, Thalamus, Hypothalamus, Striatum, Kortex) sowie die Genexpression zentraler Opioidrezeptoren (m{\"u}-OR, delta-OR, kappa-OR) wurde bei beiden Genotypen vor sowie vier Wochen nach CCI mittels Real-Time-PCR bestimmt. Unbehandelte IL-4 ko-M{\"a}use zeigten im Vergleich zu wt-M{\"a}usen bereits vor Durchf{\"u}hrung einer CCI eine mechanische {\"U}berempfindlichkeit (Hyperalgesie), was m{\"o}glicherweise durch die bei IL-4-Mangel fehlenden zentralen inhibitorischen Mechanismen bedingt ist. Nach CCI entwickelten sowohl IL-4 ko- als auch wt-M{\"a}use eine gleich ausgepr{\"a}gte mechanische und thermische Hyperalgesie. Die Tatsache, dass die mechanische {\"U}berempfindlichkeit bei IL-4 ko-M{\"a}usen nach Nervenl{\"a}sion nicht {\"u}berproportional steigt, kann Ausdruck der nachgewiesenen kompensatorisch st{\"a}rker ausgepr{\"a}gten Genexpression proinflammatorischer, aber insbesondere auch antiinflammatorischer Zytokine in diesem Genotyp sein. Nur bei IL-4 ko-M{\"a}usen war vier Wochen nach CCI die Genexpression der anti- inflammatorischen Zytokine im N. ischiadicus (IL-10) und ipsilateralen R{\"u}ckenmark (IL-10, IL-13), jedoch auch die der proinflammatorischen Zytokine im ipsilateralen R{\"u}ckenmark (TNF, IL-1 beta) erh{\"o}ht. Nach CCI sprachen IL-4 ko-M{\"a}use schneller auf Morphingabe an als wt-M{\"a}use, was durch den bei diesem Genotyp st{\"a}rker ausgepr{\"a}gten Anstieg der Genexpression der Opioidrezeptortypen delta-OR und kappa-OR im kontralateralen Thalamus bedingt sein kann.}, subject = {Neuralgie}, language = {de} } @article{UeceylerHaeuserSommer2011, author = {{\"U}ceyler, Nurcan and H{\"a}user, Winfried and Sommer, Claudia}, title = {Systematic review with meta-analysis: Cytokines in fibromyalgia syndrome}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69189}, year = {2011}, abstract = {Background: To perform a systematic review and meta-analysis on cytokine levels in patients with fibromyalgia syndrome (FMS). Methods: Through December 2010 we systematically reviewed the databases PubMed, MEDLINE, and PsycINFO and screened the reference lists of 22 review articles for suitable original articles. Original articles investigating cytokines in patients with FMS were included. Data were extracted by two independent authors. Differences of the cytokine levels of FMS patients and controls were summarized by standardized mean differences (SMD) using a random effects model. Study quality was assessed applying methodological scores: modified Center of Evidence Based Medicine, Newcastle-Ottawa-Scale, and W{\"u}rzburg Methodological Quality Score. Results: Twenty-five articles were included investigating 1255 FMS patients and 800 healthy controls. Data of 13/25 studies entered meta-analysis. The overall methodological quality of studies was low. The results of the majority of studies were not comparable because methods, investigated material, and investigated target cytokines differed. Systematic review of the selected 25 articles revealed that FMS patients had higher serum levels of interleukin (IL)-1 receptor antagonist, IL-6, and IL-8, and higher plasma levels of IL-8. Meta-analysis of eligible studies showed that FMS patients had higher plasma IL-6 levels compared to controls (SMD = -0.34 [-0.64, -0.03] 95\% CI; p = 0.03). The majority of investigated cytokines were not different between patients and controls. Conclusions: The pathophysiological role of cytokines in FMS is still unclear. Studies of higher quality and with higher numbers of subjects are needed.}, subject = {Fibromyalgie}, language = {en} } @article{PuschmannSommer2011, author = {Puschmann, Anne-Katrin and Sommer, Claudia}, title = {Hypervigilance or avoidance of trigger related cues in migraineurs? - A case-control study using the emotional stroop task}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69103}, year = {2011}, abstract = {Background: "Negative affect" is one of the major migraine triggers. The aim of the study was to assess attentional biases for negative affective stimuli that might be related to migraine triggers in migraine patients with either few or frequent migraine and healthy controls. Methods: Thirty-three subjects with frequent migraine (FM) or with less frequent episodic migraine, and 20 healthy controls conducted two emotional Stroop tasks in the interictal period. In task 1, general affective words and in task 2, pictures of affective faces (angry, neutral, happy) were used. For each task we calculated two emotional Stroop indices. Groups were compared using one-way ANOVAs. Results: The expected attentional bias in migraine patients was not found. However, in task 2 the controls showed a significant attentional bias to negative faces, whereas the FM group showed indices near zero. Thus, the FM group responded faster to negative than to positive stimuli. The difference between the groups was statistically significant. Conclusions: The findings in the FM group may reflect a learned avoidance mechanism away from affective migraine triggers.}, subject = {Migr{\"a}ne}, language = {en} } @phdthesis{Kafke2011, author = {Kafke, Waldemar}, title = {Bestimmung von Zytokinexpressionsprofilen aus humanen Blut- und Hautproben bei Patienten mit small fiber Neuropathie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71132}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Zusammenfassend konnte durch unsere Daten die eingangs gestellte Hypothese, dass Patienten mit SFN eine lokal und systemisch erh{\"o}hte Expression pro-inflammatorischer und algetischer Zytokine haben, auf lokaler Ebene bei der Untergruppe mit LD-SFN best{\"a}tigt werden. Bei der Untergruppe mit NLD-SFN waren keine Unterschiede bei den Zytokinexpressionen zwischen proximalen und distalen Hautbiopsien im Vergleich zu Kontrollprobanden nachweisbar. Zudem zeigten sich deutliche Unterschiede bei den Quotienten der IENFD zwischen beiden Untergruppen. Dies legt die Vermutung nahe, dass die Unterteilung in LD-SFN und NLD-SFN klinisch bedeutsam und ein m{\"o}glicher Grundstein f{\"u}r das Verst{\"a}ndnis der pathophysiologischen Mechanismen der SFN sein k{\"o}nnte. Hieraus k{\"o}nnten sich Fortschritte in der Diagnostik ergeben und gezielte symptomatische und vielleicht sogar kausale Therapien auf lokaler Ebene bei der SFN entwickeln.}, subject = {Small fiber Neuropathie}, language = {de} } @phdthesis{Stenner2011, author = {Stenner, Max-Philipp}, title = {Diapedese und immuntolerogene Funktion regulatorischer T Zellen in der schubf{\"o}rmigen Multiplen Sklerose unter Therapie mit Natalizumab}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70573}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die schubf{\"o}rmige Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entz{\"u}ndliche, demyelinisierende, multifokale Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Autoreaktive immunologische Prozesse, insbesondere der T-Zell vermittelten Immunit{\"a}t, leisten einen entscheidenden Beitrag zur Pathogenese der schubf{\"o}rmigen MS. Ein wesentlicher Schritt in immunpathogenetischen Modellen ist die transendotheliale Migration von Immunzellen {\"u}ber die Blut-Hirn-Schranke. Die Interaktion des very late antigen 4 (VLA-4) mit dem vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) und mit Fibronectin leistet einen wesentlichen Beitrag zur Extravasation von T Zellen in das ZNS. Auf dieser Schl{\"u}sselfunktion des VLA-4 gr{\"u}ndet die Therapie mit Natalizumab, einem monoklonalen Antik{\"o}rper gegen die α4 Integrinkette. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Auswirkungen der Therapie der schubf{\"o}rmigen MS mit Natalizumab auf die transendotheliale Migration von CD4+CD25+FOXP3+ und CD4+HLA-G+ regulatorischen T Zellen (Treg) und auf die antiproliferative Funktion von FOXP3+ Treg zu untersuchen. Zentrale Hypothese war, dass Natalizumab {\"u}ber eine universelle Blockade der Immunzellinvasion in das ZNS hinaus immunmodulatorisch wirkt. Unter Verwendung eines prospektiven, longitudinalen Studiendesigns wurden die T Zellen von RR-MS Patienten unter Therapie mit Natalizumab (n=31) sowie von stabilen RR-MS Patienten ohne Therapie und gesunden Spendern in jeweils zwei in vitro Modellen der Blut-Hirn-Schranke sowie Treg vermittelter Immuntoleranz untersucht. FOXP3+ regulatorische T-Zellen banden weniger Natalizumab und exprimierten weniger VLA-4 als nicht-regulatorische T Helferzellen, bewahrten unter Therapie jedoch einen h{\"o}heren Anteil ihrer urspr{\"u}nglichen VLA-4 Expression. FOXP3+ Treg gesunder Spender wiesen in vitro h{\"o}here Migrationsraten {\"u}ber mikrovaskul{\"a}re humane Hirnendothelzellen als nicht-regulatorische T Helferzellen auf und akkumulierten innerhalb der T-Zell Population nach Migration. Dagegen reicherten sich FOXP3+ Treg von MS Patienten in Folge der Migration nur nach Vorbehandlung des Endothel mit inflammatorischen Zytokinen an, nicht jedoch ohne diese Vorbehandlung. Natalizumab beeintr{\"a}chtigte die transendotheliale Migration von FOXP3+ Treg und nicht-regulatorischen T Helferzellen von MS Patienten in vergleichbaren Ausmaßen. HLA-G+ Treg zeigten in den Migrationsanalysen ein den FOXP3+ Treg entgegengesetztes Muster und wiesen ausschließlich in der MS, nicht jedoch im Gesunden, eine h{\"o}here Migrationsrate auf als HLA-G- T Helferzellen. Diese Akkumulation von HLA-G+ Treg in der migrierten Zellfraktion ließ sich nach Therapiebeginn nicht mehr nachweisen. Eine erg{\"a}nzende Einzelfallstudie zu Auswirkungen des LFA-1 Antagonisten Efalizumab auf Treg ergab Hinweise auf eine Schl{\"u}sselfunktion dieses Integrins f{\"u}r die Migration von FOXP3+ Treg. Die Analyse der FOXP3+ Treg Suppressorfunktion zeigte eine schrittweise Zunahme des suppressiven Einflusses von FOXP3+ Treg auf die Reifung dendritischer Zellen unter Natalizumabtherapie. Zeitlich parallel kam es zu einem Ungleichgewicht in der Expression von LFA-1 auf der Oberfl{\"a}che von FOXP3+ Treg und nicht-regulatorischen T Helferzellen. Zusammenfassend st{\"u}tzt die Studie die Hypothese immunmodulatorischer Effekte von Natalizumab in der schubf{\"o}rmigen Multiplen Sklerose, insbesondere auf den Antagonismus von regulatorischen und Effektor-T Zellen. Die Arbeit belegt, dass Natalizumab in vivo {\"u}ber die Blockade von VLA-4 hinaus modulatorisch in das Netzwerk von Adh{\"a}sionsmolek{\"u}len auf T Zellen eingreift. Die Studienergebnisse ergeben ein {\"U}berwiegen regulatorischer Einfl{\"u}sse auf die Reifung dendritischer Zellen unter Therapie. Berichte zum Beitrag von LFA-1 zur Suppressorfunktion von FOXP3+ Treg werden durch Daten der vorliegenden Studie unterst{\"u}tzt und um Hinweise auf eine zus{\"a}tzliche, spezifische Bedeutung des Integrins zur pr{\"a}ferentiellen Diapedese dieser Treg {\"u}ber die Blut-Hirn-Schranke im Gesunden erweitert. Zudem liefert die Arbeit erstmals Hinweise auf einen Defekt der transendothelialen Migration von FOXP3+ Treg {\"u}ber die Blut-Hirn-Schranke in der schubf{\"o}rmigen Multiplen Sklerose, der zur Entstehung neuer L{\"a}sionen beitragen k{\"o}nnte.}, subject = {Neuroimmunologie}, language = {de} } @article{KreisslStoutWongetal.2011, author = {Kreissl, Michael C. and Stout, David B. and Wong, Koon-Pong and Wu, Hsiao-Ming and Caglayan, Evren and Ladno, Waldemar and Zhang, Xiaoli and Prior, John and Reiners, Christoph and Huang, Sung-Cheng and Schelbert, Heinrich R.}, title = {Influence of Dietary Interventions and Insulin on Myocardial, Skeletal Muscle and Brain [18F]-Fluorodeoxyglucose Kinetics in Mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68775}, year = {2011}, abstract = {Background: We evaluated the effect of insulin stimulation and dietary changes on myocardial, skeletal muscle and brain [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) kinetics and uptake in vivo in intact mice. Methods: Mice were anesthetized with isoflurane and imaged under different conditions: non-fasted (n = 7; "controls"), non-fasted with insulin (2 IU/kg body weight) injected subcutaneously immediately prior to FDG (n = 6), fasted (n = 5), and fasted with insulin injection (n = 5). A 60-min small-animal PET with serial blood sampling and kinetic modeling was performed. Results: We found comparable FDG standardized uptake values (SUVs) in myocardium in the non-fasted controls and non-fasted-insulin injected group (SUV 45-60 min, 9.58 ± 1.62 vs. 9.98 ± 2.44; p = 0.74), a lower myocardial SUV was noted in the fasted group (3.48 ± 1.73; p < 0.001). In contrast, the FDG uptake rate constant (Ki) for myocardium increased significantly by 47\% in non-fasted mice by insulin (13.4 ± 3.9 ml/min/100 g vs. 19.8 ± 3.3 ml/min/100 g; p = 0.030); in fasted mice, a lower myocardial Ki as compared to controls was observed (3.3 ± 1.9 ml/min/100 g; p < 0.001). Skeletal muscle SUVs and Ki values were increased by insulin independent of dietary state, whereas in the brain, those parameters were not influenced by fasting or administration of insulin. Fasting led to a reduction in glucose metabolic rate in the myocardium (19.41 ± 5.39 vs. 3.26 ± 1.97 mg/min/100 g; p < 0.001), the skeletal muscle (1.06 ± 0.34 vs. 0.34 ± 0.08 mg/min/100 g; p = 0.001) but not the brain (3.21 ± 0.53 vs. 2.85 ± 0.25 mg/min/100 g; p = 0.19). Conclusions: Changes in organ SUVs, uptake rate constants and metabolic rates induced by fasting and insulin administration as observed in intact mice by small-animal PET imaging are consistent with those observed in isolated heart/muscle preparations and, more importantly, in vivo studies in larger animals and in humans. When assessing the effect of insulin on the myocardial glucose metabolism of non-fasted mice, it is not sufficient to just calculate the SUV - dynamic imaging with kinetic modeling is necessary.}, subject = {Insulin}, language = {en} } @article{SommerRichterRogauschetal.2011, author = {Sommer, Claudia and Richter, Helmut and Rogausch, Jan P. and Frettloh, Jule and Lungenhausen, Margitta and Maier, Christoph}, title = {A modified score to identify and discriminate neuropathic pain: a study on the German version of the neuropathic pain symptom inventory (NPSI)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68716}, year = {2011}, abstract = {Background: Neuropathic pain must be correctly diagnosed for optimal treatment. The questionnaire named Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI) was developed in its original French version to evaluate the different symptoms of neuropathic pain. We hypothesized that the NPSI might also be used to differentiate neuropathic from non-neuropathic pain. Methods: We translated the NPSI into German using a standard forward-backward translation and administered it in a case-control design to patients with neuropathic (n = 68) and non-neuropathic pain (headache and osteoarthritis, n = 169) to validate it and to analyze its discriminant properties, its sensitivity to change, and to detect neuropathic pain subgroups with distinct profiles. Results: Using a sum score (the NPSI-G score), we found sensitivity to change (r between 0.37 and 0.5 for pain items of the graded chronic pain scale) and could distinguish between neuropathic and other pain on a group basis, but not for individual patients. Post hoc development of a discriminant score with optimized diagnostic properties to distinguish neuropathic pain from non-neuropathic pain resulted in an instrument with high sensitivity (91\%) and acceptable specificity (70\%). We detected six different pain profiles in the patient group with neuropathic pain; three profiles were found to be distinct. Conclusions: The NPSI-G potentially combines the properties of a diagnostic tool and an instrument to identify subtypes of neuropathic pain.}, subject = {Neuralgie}, language = {en} } @phdthesis{Pizon2010, author = {Pizon, Dorothea}, title = {Prognose des raumfordernden Mediainfarktes bei konservativer vs. operativer Therapie am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg 1993-2005}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70232}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {In dieser Studie wurden Schlaganfallpatienten untersucht, die einen ausgedehnten Infarkt im Versorgungsgebiet der A.cerebri media erlitten und wegen Bewusstseinstr{\"u}bung (sog. Maligner Mediainfarkt) auf der Neurologischen Intensivstation des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg im Zeitraum von 1991 bis 2005 behandelt wurde, um herauszufinden, welchen Einfluss eine operative Behandlung auf den kritisch erh{\"o}hten Hirnsdrucks zus{\"a}tzlich zur konservativen Intensivtherapie auf Mortalit{\"a}t sowie langfristige Lebensqualit{\"a}t hatte. Insgesamt konnten die Daten von 292 Patienten ausgewertet werden, wovon 259 konservativ und 33 operativ behandelt worden waren. Es zeigte sich insgesamt, dass eine stillschweigende g{\"u}nstige Selektion f{\"u}r eine Trepanation sprach (j{\"u}nger, eher keine Aphasie, weniger Komorbidit{\"a}ten). Die Hemikraniektomie senkte die Mortalit{\"a}t in der Akutphase hochsignifikant (K: 22, 4\%, T: 3,0\%; p=0,009). Sie hatte erwartungsgem{\"a}ß auch einen positiven Einfluss auf das Vigilanzniveau: die Quote von wachen Patienten war bei Entlassung der Trepanierten um 66\% h{\"o}her als bei Aufnahme, bei den konservativ Behandelten war sie nur um 33,3 \% gestiegen. Das vorherrschende Symptom bei Aufnahme und Entlassung war eine motorische bzw. sensomotorische Hemiparese. Der Anteil der Aphasiker bei den 201 konservativ therapierten Patienten, die den station{\"a}ren Aufenthalt {\"u}berlebt haben, ist von bei Aufnahme 56,2\% auf bei Entlassung 48,6\% gesunken. Bei den 32 trepanierten Patienten ist er dagegen mit 50\% gleich geblieben, obwohl 2/3 aller Patienten an der nicht-dominanten Hemisph{\"a}re operiert worden waren. Es war und ist auch nicht zu erwarten, dass eine Entlastung von Hirndruck qualitativ die hirninfarktbedingten Symptome beseitigt. Die Nachbefragung der Patienten fand im Schnitt 64,7 Monate nach erlittenem Mediainfarkt statt. Inzwischen waren von den 259 konservativ Behandelten 47,1\% verstorben, von den 33 Hemikraniektomierten nur 24,2\%. Die poststation{\"a}re Mortalit{\"a}t im weiteren Verlauf war anteilsm{\"a}ßig gering (K: 24\%, T: 21,2\%). Die {\"U}berlebensdauer der Trepanierten war dreimal so lang wie die der nicht operierten (K: 11,6 Monate, T: 34,4 Monate). Diese Unterschiede im Langzeit{\"u}berleben sind wahrscheinlicher auf die geringeren Komorbidit{\"a}ten der Trepanierten zur{\"u}ckzuf{\"u}hren, als auf die stattgehabte Operation an sich. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass die durch Trepanation fr{\"u}hzeitiger verbesserte Wachheit sich auch g{\"u}nstig auf lebensverk{\"u}rzende Folgekomplikationen ausgewirkt haben k{\"o}nnte. In der Nachbefragung zeigte sich, dass bez{\"u}glich der erworbenen k{\"o}rperlichen Funktionsdefizite, gemessen am Barthel Index, zwischen den beiden Kollektiven kein signifikanter Unterschied bestand. Die ehemals konservativ behandelten Patienten kamen auf durchschnittlich 75, die trepanierten Patienten auf 60 von 100 Punkten. Im Lebensalltag schl{\"a}gt sich dieser Unterschied von 15 Punkten relevant nieder, aber insgesamt liegen beide Patientenkollektive im Bereich einer leichten bis nicht vorhandenen Abh{\"a}ngigkeit. Die vergleichbaren Langzeitdaten von Patienten mit Mediainfarkt liegen in einem {\"a}hnlichen Bereich. Erstmalig werden hier Langzeitdaten solcher Patienten {\"u}ber die Lebensqualit{\"a}t vorgelegt, gemessen mit dem SF-36. Nachvollziehbar zeigte sich ein deutlicher Unterschied zur Lebensqualit{\"a}t der Durchschnittsbev{\"o}lkerung, insbesondere im Bereich der k{\"o}rperlichen Belastbarkeit. F{\"u}r uns unerwartet g{\"u}nstig fielen die Antworten auf der eher psychologischen Ebene aus. Es zeigten sich bei allen Punkten des SF-36 keine signifikanten Unterschiede zwischen dem konservativ behandelten und den hemikraniektomierten Patienten, so dass die Operation als solche keinen eigenst{\"a}ndigen Einfluss auf die langfristige Lebensqualit{\"a}t nahm. Zusammengefasst verbesserte die osteoklastische Trepanation des raumfordernden malignen Mediainfarkts die {\"U}berlebenschance in der Akutphase signifikant, was mit inzwischen publizierten kontrollierten Studienergebnissen {\"u}bereinstimmt. Der Langzeitverlauf nach {\"u}berlebter Akutkrankheit gestaltet sich unabh{\"a}ngig von der Trepanation. Es gibt aufgrund der erworbenen Behinderung eine weiterhin relativ hohe l{\"a}ngerfristige Sterblichkeit. Bemerkenswert ist, dass die Selbsteinsch{\"a}tzung der Lebensqualit{\"a}t von Patienten mit einer erheblichen infarktbedingen k{\"o}rperlichen Behinderung psychologisch-emotional nur geringf{\"u}gig von der Selbstwahrnehmung in der nicht- behinderten Durchschnittsbev{\"o}lkerung. Dass bedeutet, dass Spekulationen {\"u}ber die zuk{\"u}nftige Lebensqualit{\"a}t keinen Einfluss auf die Operationsindikation nehmen sollten.}, subject = {Arteria cerebri media}, language = {de} } @article{DoerckGoebelWeiseetal.2010, author = {Doerck, Sebastian and Goebel, Kerstin and Weise, Gesa and Schneider-Hohendorf, Tilman and Reinhardt, Michael and Hauff, Peter and Schwab, Nicholas and Linker, Ralf and Maeurer, Mathias and Meuth, Sven G. and Wiendl, Heinz}, title = {Temporal Pattern of ICAM-I Mediated Regulatory T Cell Recruitment to Sites of Inflammation in Adoptive Transfer Model of Multiple Sclerosis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68565}, year = {2010}, abstract = {Migration of immune cells to the target organ plays a key role in autoimmune disorders like multiple sclerosis (MS). However, the exact underlying mechanisms of this active process during autoimmune lesion pathogenesis remain elusive. To test if pro-inflammatory and regulatory T cells migrate via a similar molecular mechanism, we analyzed the expression of different adhesion molecules, as well as the composition of infiltrating T cells in an in vivo model of MS, adoptive transfer experimental autoimmune encephalomyelitis in rats. We found that the upregulation of ICAM-I and VCAM-I parallels the development of clinical disease onset, but persists on elevated levels also in the phase of clinical remission. However, the composition of infiltrating T cells found in the developing versus resolving lesion phase changed over time, containing increased numbers of regulatory T cells (FoxP3) only in the phase of clinical remission. In order to test the relevance of the expression of cell adhesion molecules, animals were treated with purified antibodies to ICAM-I and VCAM-I either in the phase of active disease or in early remission. Treatment with a blocking ICAM-I antibody in the phase of disease progression led to a milder disease course. However, administration during early clinical remission aggravates clinical symptoms. Treatment with anti-VCAM-I at different timepoints had no significant effect on the disease course. In summary, our results indicate that adhesion molecules are not only important for capture and migration of pro-inflammatory T cells into the central nervous system, but also permit access of anti-inflammatory cells, such as regulatory T cells. Therefore it is likely to assume that intervention at the blood brain barrier is time dependent and could result in different therapeutic outcomes depending on the phase of CNS lesion development.}, subject = {Multiple Sklerose}, language = {en} } @article{KraftBenzAustinatetal.2010, author = {Kraft, Peter and Benz, Peter Michael and Austinat, Madeleine and Brede, Marc Elmar and Schuh, Kai and Walter, Ulrich and Stoll, Guido and Kleinschnitz, Christoph}, title = {Deficiency of Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein (VASP) Increases Blood-Brain-Barrier Damage and Edema Formation after Ischemic Stroke in Mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68522}, year = {2010}, abstract = {Background: Stroke-induced brain edema formation is a frequent cause of secondary infarct growth and deterioration of neurological function. The molecular mechanisms underlying edema formation after stroke are largely unknown. Vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) is an important regulator of actin dynamics and stabilizes endothelial barriers through interaction with cell-cell contacts and focal adhesion sites. Hypoxia has been shown to foster vascular leakage by downregulation of VASP in vitro but the significance of VASP for regulating vascular permeability in the hypoxic brain in vivo awaits clarification. Methodology/Principal Findings: Focal cerebral ischemia was induced in Vasp2/2 mice and wild-type (WT) littermates by transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO). Evan's Blue tracer was applied to visualize the extent of blood-brainbarrier (BBB) damage. Brain edema formation and infarct volumes were calculated from 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC)-stained brain slices. Both mouse groups were carefully controlled for anatomical and physiological parameters relevant for edema formation and stroke outcome. BBB damage (p,0.05) and edema volumes (1.7 mm360.5 mm3 versus 0.8 mm360.4 mm3; p,0.0001) were significantly enhanced in Vasp2/2 mice compared to controls on day 1 after tMCAO. This was accompanied by a significant increase in infarct size (56.1 mm3617.3 mm3 versus 39.3 mm3610.7 mm3, respectively; p,0.01) and a non significant trend (p.0.05) towards worse neurological outcomes. Conclusion: Our study identifies VASP as critical regulator of BBB maintenance during acute ischemic stroke. Therapeutic modulation of VASP or VASP-dependent signalling pathways could become a novel strategy to combat excessive edema formation in ischemic brain damage.}, subject = {Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein}, language = {en} } @article{KraftSchwarzMeijersetal.2010, author = {Kraft, Peter and Schwarz, Tobias and Meijers, Joost C. M. and Stoll, Guido and Kleinschnitz, Christoph}, title = {Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) Deficient Mice Are Susceptible to Intracerebral Thrombosis and Ischemic Stroke}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68519}, year = {2010}, abstract = {Background: Thrombus formation is a key step in the pathophysiology of acute ischemic stroke and results from the activation of the coagulation cascade. Thrombin plays a central role in this coagulation system and contributes to thrombus stability via activation of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFIa). TAFIa counteracts endogenous fibrinolysis at different stages and elevated TAFI levels are a risk factor for thrombotic events including ischemic stroke. Although substantial in vitro data on the influence of TAFI on the coagulation-fibrinolysis-system exist, investigations on the consequences of TAFI inhibition in animal models of cerebral ischemia are still lacking. In the present study we analyzed stroke development and post stroke functional outcome in TAFI-/- mice. Methodology/Principal Findings: TAFI-/- mice and wild-type controls were subjected to 60 min transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) using the intraluminal filament method. After 24 hours, functional outcome scores were assessed and infarct volumes weremeasured from 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchloride (TTC)-stained brain slices. Hematoxylin and eosin (H\&E) staining was used to estimate the extent of neuronal cell damage. Thrombus formation within the infarcted brain areas was analyzed by immunoblot. Infarct volumes and functional outcomes did not significantly differ between TAFI-/- mice and controls (p.0.05). Histology revealed extensive ischemic neuronal damage regularly including the cortex and the basal ganglia in both groups. TAFI deficiency also had no influence on intracerebral fibrin(ogen) formation after tMCAO. Conclusion: Our study shows that TAFI does not play a major role for thrombus formation and neuronal degeneration after ischemic brain challenge.}, subject = {Thrombus}, language = {en} } @article{HaarmannDeissProchaskaetal.2010, author = {Haarmann, Axel and Deiss, Annika and Prochaska, Juergen and Foerch, Christian and Weksler, Babette and Romero, Ignacio and Couraud, Pierre-Olivier and Stoll, Guido and Rieckmann, Peter and Buttmann, Mathias}, title = {Evaluation of Soluble Junctional Adhesion Molecule-A as a Biomarker of Human Brain Endothelial Barrier Breakdown}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68468}, year = {2010}, abstract = {Background: An inducible release of soluble junctional adhesion molecule-A (sJAM-A) under pro-inflammatory conditions was described in cultured non-CNS endothelial cells (EC) and increased sJAM-A serum levels were found to indicate inflammation in non-CNS vascular beds. Here we studied the regulation of JAM-A expression in cultured brain EC and evaluated sJAM-A as a serum biomarker of blood-brain barrier (BBB) function. Methodology/Principal Findings: As previously reported in non-CNS EC types, pro-inflammatory stimulation of primary or immortalized (hCMEC/D3) human brain microvascular EC (HBMEC) induced a redistribution of cell-bound JAM-A on the cell surface away from tight junctions, along with a dissociation from the cytoskeleton. This was paralleled by reduced immunocytochemical staining of occludin and zonula occludens-1 as well as by increased paracellular permeability for dextran 3000. Both a self-developed ELISA test and Western blot analysis detected a constitutive sJAM-A release by HBMEC into culture supernatants, which importantly was unaffected by pro-inflammatory or hypoxia/reoxygenation challenge. Accordingly, serum levels of sJAM-A were unaltered in 14 patients with clinically active multiple sclerosis compared to 45 stable patients and remained unchanged in 13 patients with acute ischemic non-small vessel stroke over time. Conclusion: Soluble JAM-A was not suited as a biomarker of BBB breakdown in our hands. The unexpected non-inducibility of sJAM-A release at the human BBB might contribute to a particular resistance of brain EC to inflammatory stimuli, protecting the CNS compartment.}, subject = {Biomarker}, language = {en} } @article{KleinschnitzGrundWingleretal.2010, author = {Kleinschnitz, Christoph and Grund, Henrike and Wingler, Kirstin and Armitage, Melanie E. and Jones, Emma and Mittal, Manish and Barit, David and Schwarz, Tobias and Geis, Christian and Kraft, Peter and Barthel, Konstanze and Schuhmann, Michael K. and Herrmann, Alexander M. and Meuth, Sven G. and Stoll, Guido and Meurer, Sabine and Schrewe, Anja and Becker, Lore and Gailus-Durner, Valerie and Fuchs, Helmut and Klopstock, Thomas and de Angelis, Martin Hrabe and Jandeleit-Dahm, Karin and Shah, Ajay M. and Weissmann, Norbert and Schmidt, Harald H. H. W.}, title = {Post-Stroke Inhibition of Induced NADPH Oxidase Type 4 Prevents Oxidative Stress and Neurodegeneration}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68416}, year = {2010}, abstract = {Ischemic stroke is the second leading cause of death worldwide. Only one moderately effective therapy exists, albeit with contraindications that exclude 90\% of the patients. This medical need contrasts with a high failure rate of more than 1,000 pre-clinical drug candidates for stroke therapies. Thus, there is a need for translatable mechanisms of neuroprotection and more rigid thresholds of relevance in pre-clinical stroke models. One such candidate mechanism is oxidative stress. However, antioxidant approaches have failed in clinical trials, and the significant sources of oxidative stress in stroke are unknown. We here identify NADPH oxidase type 4 (NOX4) as a major source of oxidative stress and an effective therapeutic target in acute stroke. Upon ischemia, NOX4 was induced in human and mouse brain. Mice deficient in NOX4 (Nox42/2) of either sex, but not those deficient for NOX1 or NOX2, were largely protected from oxidative stress, blood-brain-barrier leakage, and neuronal apoptosis, after both transient and permanent cerebral ischemia. This effect was independent of age, as elderly mice were equally protected. Restoration of oxidative stress reversed the stroke-protective phenotype in Nox42/2 mice. Application of the only validated low-molecular-weight pharmacological NADPH oxidase inhibitor, VAS2870, several hours after ischemia was as protective as deleting NOX4. The extent of neuroprotection was exceptional, resulting in significantly improved long-term neurological functions and reduced mortality. NOX4 therefore represents a major source of oxidative stress and novel class of drug target for stroke therapy.}, subject = {Schlaganfall}, language = {en} } @phdthesis{Schubert2011, author = {Schubert, Andrea Julia}, title = {Vergleich der Ergebnisse von Karotis-Stenting und -TEA an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67130}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Der Vergleich der Verfahren Karotisstenting und Karotis-TEA an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg zeigt, dass bei richtiger Indikationsstellung sowie ausreichender Erfahrung der Neuroradiologen, CAS eine ernstzunehmende Alternative zu CEA darstellt. Besonderes Augenmerk lag dabei auf periprozeduale Komplikationen sowie Langzeitergebnisse bez{\"u}glich Tod,Insult und Restenose.}, subject = {Carotis}, language = {de} } @phdthesis{Fackelmann2011, author = {Fackelmann, Stefanie}, title = {Langzeitkorrelation evozierter Potentialparameter mit dem klinischen Verlauf bei Patienten mit Multipler Sklerose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64840}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Evozierte Potenziale werden bereits als Hilfsmittel zur Diagnosestellung der Multiplen Sklerose herangezogen. Das Spektrum der Verl{\"a}ufe der Erkrankung ist sehr unterschiedlich. Ziel der Studie war es, zu pr{\"u}fen, ob visuell (VEP), somatosensibel (SEP) und Magnet- (MEP) evozierte Potentiale durch das Aufdecken klinisch noch stummer L{\"a}sionen eine prognostische Bedeutung haben. Es wurden 94 Patienten bei Erstvorstellung sowie zum 5-Jahres- und 10-Jahresverlaufszeitpunkt untersucht. Es wurde ein Zusammenhang von MEP- und SEP-Scores mit dem sp{\"a}teren Behinderungsgrad, gemessen in Form der EDSS nach f{\"u}nf und zehn jahren gefunden, sofern die elektrophysiologischen Untersuchungen in den ersten beiden Jahren nach Erstmanifestation klinischer Symptome durchgef{\"u}hrt worden waren (Gruppe 1, 44 Patienten). F{\"u}r Gruppe 2 (50 Patienten), deren Erstuntersuchung sp{\"a}ter im Verlauf stattgefunden hatte (im Mittel 9,6a) konnte keine prognostische Bedeutung gesehen werden. Die Durchf{\"u}hrung multimodaler evozierter Potenziale ist kann somit eine Hilfestellung zur fr{\"u}hzeitigen Therapieentscheidung geben.}, subject = {Multiple Sklerose}, language = {de} } @phdthesis{Subramanian2011, author = {Subramanian, Narayan}, title = {Role of NaV1.9 in activity dependent axon growth in embryonic cultured motoneurons}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57536}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Spontaneous neural activity has been shown to regulate crucial events in neurite growth including axonal branching and path finding. In animal models of spinal muscular atrophy (SMA) cultured embryonic mouse motoneurons show distinct defect in axon elongation and neural activity. This defect is governed by abnormal clustering of Ca2+ channels in the axonal regions and the protruding growth cone area. The mechanisms that regulate the opening of calcium channels in developing motoneurons are not yet clear. The question was addressed by blocking neural activity in embryonic cultured motoneurons by pharmacological inhibition of voltage-gated sodium channels (VGSC) by saxitoxin (STX) and tetrodotoxin (TTX). Low dosages of STX resulted in significant reduction of axon growth and neural activity in cultured motoneurons. This pharmacological treatment did not affect survival of motoneurons in comparison to control motoneurons that was grown in the presence of survival neurotrophic factors BDNF and CNTF. It was also found that STX was 10 times more potent than TTX a common inhibitor of VGSC with a reduced activity on the TTX-insensitive sodium channels NaV1.5, NaV1.8 and NaV1.9. Reverse Transcriptase-PCR experiments revealed the presence of NaV1.9 as the likely candidate that begins to express from embryonic stage sixteen in the mouse spinal cord. Immunolabelling experiments showed that the channel is expressed in the axonal compartments and axonal growth cones in cultured motoneurons. Suppression of NaV1.9 in cultured motoneurons by lentivirus mediated short hairpin-RNA (shRNA) resulted in shorter axon length in comparison with uninfected and scrambled constructs. Further, embryonic motoneurons cultured from NaV1.9 knockout mice also showed a significant reduction in neural activity and axon growth. The findings of this work highlight the role of NaV1.9 as an important contender in regulating activity dependent axon growth in embryonic cultured motoneurons. NaV1.9 could therefore be considered as a prospective molecule that could play an important role in regulating axon growth in motoneuron disease models like spinal muscular atrophy (SMA).}, subject = {Axon}, language = {en} } @phdthesis{Graulich2011, author = {Graulich, Michael}, title = {Spinale Effekte von TNF-α am Modell des tumorinduzierten Knochenschmerzes der Maus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54439}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Am Modell des tumorinduzierten Schmerzes der Maus wurden sowohl das Schmerzverhalten der Tiere als auch spezifische morphologische Ver{\"a}nderungen im Hinterhorn des R{\"u}ckenmarks (Aktivierung von Astrozyten) und im tumorbefallenen Knochen analysiert. Durch Analyse von M{\"a}usen mit Defizienz f{\"u}r TNF-Rezeptor 1, TNF-Rezeptor 2 oder f{\"u}r beide Rezeptoren konnte die Rolle von TNF-α seiner Rezeptoren bei der Entstehung von tumorinduziertem Schmerz untersucht werden. Im Unterschied zu neuropathischen Schmerzmodellen konnte gezeigt werden, dass beide TNF-Rezeptoren ausgeschaltet werden m{\"u}ssen, um eine signifikante Schmerzreduktion zu erzielen. Die systemische Behandlung mit dem TNF-neutralisierenden Fusionsprotein Etanercept konnte die im genetischen Modell gezeigte Reduktion der mechanischen Allodynie teilweise, aber nicht vollst{\"a}ndig reproduzieren. Eine Hemmung der Mikrogliaaktivierung mittels Minocyclin erbrachte im Tumor-schmerzmodell keinen Effekt auf das Schmerzverhalten der Tiere. Die histologische Analyse der tumoraffizierten Knochen zeigte eine signifikante Zunahme der Osteoklastenaktivit{\"a}t in tumortragenden Tieren. Die Behandlung mit Minocyclin war ohne erkennbaren Effekt auf die Differenzierung und die Aktivit{\"a}t der Osteoklasten. Es ergaben sich jedoch Hinweise, dass TNF-α einen hemmenden Einfluss auf die Osteoklastenaktivit{\"a}t im Knochentumormodell hat, da sowohl in den TNFR-KO-Tieren als auch unter Gabe von Etanercept eine Steigerung der Osteoklastenaktivit{\"a}t nachgewiesen werden konnte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass TNF-α eine wichtige Rolle, sowohl in der Entstehung, als auch in der Aufrechterhaltung von tumorinduziertem Schmerz spielt. Hier liegt der Ansatzpunkt f{\"u}r weitere Studien mit dem Ziel, eine spezifische Pharmakotherapie zu entwickeln mit wirksamer TNF-α Blockade auch bei Patienten mit Tumorschmerzen. Nach den Erkenntnissen dieser Arbeit mit Etanercept sollte ein spezielles Augenmerk auf die ZNS-G{\"a}ngigkeit dieser Substanzen gelegt werden und die Gefahr der M{\"o}glichkeit eines vermehrten Tumorwachstum bedacht werden.}, subject = {Neuralgie}, language = {de} } @article{FrerichsSirenFeuersteinetal.1992, author = {Frerichs, K. and Sir{\`e}n, Anna-Leena and Feuerstein, G. and Hallenbeck, JM}, title = {The onset of postischemic hypoperfusion in rats is precipitous and may be controlled by local neurons}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47980}, year = {1992}, abstract = {Background and Purpose: Reperfusion following transient global cerebral ischemia is characterized by an initial hyperemic phase, which precedes hypo perfusion. The pathogenesis of these flow derangements remains obscure. Our study investigates the dynamics of postischemic cerebral blood flow changes, with particular attention to the role of local neurons. Metho(Js: We assessed local cortical blood flow continuously by laser Doppler flowmetry to permit observation of any rapid flow changes after forebrain ischemia induced by four-vessel occlusion for 20 minutes in rats. To investigate the role of local cortical neurons in the regulation of any blood flow fluctuations, five rats received intracortical microinjections of a neurotoxin (10 p,g ibotenic acid in 1 p,1; 1.5-mm-depth parietal cortex) 24 hours before ischemia to induce selective and localized neuronal depletion in an area corresponding to the sampie volume of the laser Doppler probe (1 mm3 ). Local cerebral blood flow was measured within the injection site and at an adjacent control site. Results: Ischemia was followed by marked hyperemia (235 ±23\% of control, n =7), followed by secondary hypoperfusion (45±3\% of control, n=7). The transition from hyperemia to hypoperfusioo occurred not gradually but precipitously (maximal slope of flow decay: 66±6\%/min; n=7). In ibotenic acid-injected rats, hyperemia was preserved at the injection site, but the sudden decline of blood flow was abolished (maximal slope of flow decay: 5±3\%/min compared with 53±8\%/min at the control site; n=5, p=40y) and 2/13 (<40y) respectively. Conclusions: Neuropathic pain and sensory deficits of the distal extremities are common in patients with Fabry's disease. QST and IENFD analysis are important for early diagnosis of nerve involvement in Fabry's disease. Small fiber function may improve under ERT in patients without severe renal impairment.}, subject = {Fabry's disease}, language = {en} } @phdthesis{Palm2008, author = {Palm, Florian}, title = {{\"U}ber die Wirkung von Serotonin in einem chronisch entz{\"u}ndlichen Schmerzmodell mit komplettem Freund´schen Adjuvans an M{\"a}usen mit einer genetischen Defizienz f{\"u}r den Serotonintransporter.}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-30508}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {In der Behandlung neuropathischer und anderer chronischer Schmerzen werden trizyklische Antidepressiva bereits mit Erfolg eingesetzt, die nebenwirkungs{\"a}rmeren SSRI zeigen jedoch nur einen m{\"a}ßigen Erfolg. In dieser Studie gingen wir der Frage nach, inwieweit 5-HTT -/- M{\"a}use, die als Modell einer lebenslangen Behandlung mit SSRI gelten, in einem chronisch entz{\"u}ndlichen Schmerzmodell ein anderes Schmerzverhalten zeigen als Wild-typen und ob sich auf neuronaler Ebene durch das Ausschalten des 5-HT Transporters Ursachen f{\"u}r ein ge{\"a}ndertes Schmerzverhalten finden lassen. Von besonderem Interesse war dabei auch, welche Rolle 5-HT in der peripheren Schmerzvermittlung zukommt. Mit standardisierten Testverfahren wurden die 5-HTT -/- M{\"a}use und Wildtypm{\"a}use nach i.pl. Injektion von CFA auf zwei Schmerzqualit{\"a}ten hin untersucht. Die Schmerzschwelle f{\"u}r taktile Reize wurde mit von Frey Haaren bestimmt, zur Testung der Hitzehyperalgesie wurde eine Infrarotw{\"a}rmequelle benutzt. Anschließend wurden an dem Gewebe immunhistochemische Analysen durchgef{\"u}hrt und mittels HPLC der Gehalt an 5-HT in verschiedenen Gewebeproben bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass M{\"a}use mit dem Genotyp 5-HTT -/- gegen{\"u}ber dem Wildtyp von einer durch CFA-Injektion induzierten Hitzehyperalgesie weitgehend unbeeintr{\"a}chtigt bleiben. Gleichzeitig bestand bei den KO-M{\"a}usen im Vergleich zu den Wildtypen eine deutlichere Abnahme der Hautinnervation sowie eine st{\"a}rker ausgepr{\"a}gte Verletzung von DRG-Neuronen, entsprechend einer erh{\"o}hten neuronalen Vulnerabilit{\"a}t gegen{\"u}ber CFA. Im Gewebe der KO-M{\"a}use fand sich durchweg weniger 5-HT als bei Wildtypen, in DRG-Neuronen der KO-M{\"a}use war weiterhin weniger BDNF detektierbar. Wir postulieren, dass f{\"u}r die reduzierte Hitzehyperalgesie bei den KO-M{\"a}usen unter anderem der geringere Gewebespiegel von 5-HT und damit folglich in einer Art Ursachen-Wirkungskette auch die geringeren Gewebespiegel von BDNF und 5-HIAA mit ihren entsprechenden Auswirkungen verantwortlich sind. 5-HTT -/- M{\"a}use als Modell f{\"u}r eine lebenslange Behandlung mit SSRI sind also nicht nur wie k{\"u}rzlich beschrieben im neuropathischen Schmerzmodell, sondern auch in einem chronisch entz{\"u}ndlichen Schmerzmodell weitgehend vor einer Hitzehyperalgesie gesch{\"u}tzt. Unter der Ber{\"u}cksichtigung dieser Daten sollte daher der Einsatz von SSRI in der Behandlung chronischer Schmerzen erneut {\"u}berpr{\"u}ft werden.}, subject = {Serotonin}, language = {de} } @phdthesis{Fischer2008, author = {Fischer, Stefan Martin}, title = {Regulation and functional consequences of MCP-1 expression in a model of Charcot-Marie-Tooth 1B disease}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29189}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Charcot-Marie-Tooth 1B (CMT1B) is a progressive inherited demyelinating disease of human peripheral nervous system leading to sensory and/or motor function disability and is caused by mutations in the P0 gene. Mice heterozygously deficient for P0 (P0+/-) are an adequate model of this human disorder showing myelin degeneration, formation of onion bulbs, remyelination and a reduced motor conduction velocity of around 30m/s similar to patients. Previously, it had been shown that T-lymphocytes and macrophages play a crucial role during pathogenesis in peripheral nerves of P0+/- mice. Both, T-lymphocytes and macrophages increase in number in the endoneurium and deletion of T-lymphocytes or deletion of a macrophage-directed cytokine ameliorates the disease. In this study the monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) was identified as an early regulated cytokine before onset of disease is visible at the age of six months. MCP-1 mRNA and protein expression could be detected in femoral quadriceps and sciatic nerves of P0+/- mice already at the age of one month but not in cutaneous saphenous nerves which are never affected by the disease. MCP-1 was shown to be expressed by Schwann cells and to mediate the immigration of immune cells into peripheral nerves. Deletion of MCP-1 in P0+/- mice accomplished by crossbreeding P0 and MCP-1 deficient mice revealed a substantial reduction of immune cells in peripheral nerves of P0+/-/MCP-1+/- and P0+/-/MCP-1-/- mice at the age of six months. In twelve months old mice reduction of immune cells in peripheral nerves is accompanied by amelioration of demyelinating disease in P0+/-/MCP-1+/- and aggravation of demyelinating disease in lumbar ventral roots of P0+/ /MCP-1-/- mice in comparison to P0+/ /MCP 1+/+ mice. Furthermore, activation of the MEK1/2-ERK1/2 signalling cascade could be demonstrated to take place in Schwann cells of affected peripheral nerves of P0+/- mice overlapping temporarily and spatially with MCP-1 expression. An animal experiment using a MEK1/2-inhibitor in vivo, CI-1040, revealed that upon reduction of ERK1/2 phosphorylation MCP-1 mRNA expression is diminished suggesting that the activation of the MEK1/2-ERK1/2 signalling cascade is necessary for MCP-1 expression. Additionally, peripheral nerves of P0+/- mice showing reduced ERK1/2 phosphorylation and MCP-1 mRNA expression also show reduced numbers of macrophages in the endoneurium. This study shows a molecular link between a Schwann cell based mutation and immune cell function. Inhibition of the identified signalling cascade might be a putative target for therapeutic approaches.}, subject = {Schwann-Zelle}, language = {en} } @phdthesis{Tschakarjan2008, author = {Tschakarjan, Senop}, title = {Wirksamkeit und Vertr{\"a}glichkeit von Cyclophosphamid bei Multipler Sklerose: Eine retrospektive Analyse}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29005}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Cyclophosphamid (Endoxan\&\#63720;) ist ein zytostatisches Medikament, welches wegen seiner immunsuppressiven Wirkung eine breite Anwendung in der Therapie systemischer Autoimmunerkrankungen findet. Es wird als Medikation bei schwerer chronisch-progressiver Multipler Sklerose empfohlen, um die weitere Progredienz einzuschr{\"a}nken oder zu verhindern. Bisherige klinische Studien {\"u}ber den Wert dieses therapeutischen Einsatzes liefern aber kontroverse Ergebnisse. Aus diesem Grund erschien es sinnvoll, die {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum an der Neurologischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg mit der Cyclophosphamid-Therapie bei MS-Patienten gesammelten Erfahrungen in einer retrospektiven Analyse darzustellen. Patienten und Methoden: Zwischen 1983 und 2000 wurden 118 MS Patienten (75 Frauen, 43 M{\"a}nner, durchschnittliches Alter zu Beginn der Therapie 46,6 ± 8,5 Jahre, durchschnittliche Krankheitsdauer zu Beginn der Therapie 9,7 ± 5,1 Jahre) mit Cyclophosphamid behandelt. 103 Patienten (87\%) litten an chronisch progressiver MS (69 SPMS, 25 PPMS, 5 CP, 4 CP mit RR) und 2 an einem schubf{\"o}rmigen Verlauf. Bei den meisten Patienten war eine rapide Verschlechterung (Mittlerer EDSS-Wert 6,5), mit Gefahr des Gehverlustes, Grund f{\"u}r den Therapiebeginn. Die Induktionstherapie wurde mit 350 mg/m2 K{\"o}rperoberfl{\"a}che Cyclophosphamid, zumeist in Kombination mit 1000mg Methylprednisolon, {\"u}ber 3 - 5 Tage eingeleitet und mit 600 - 1000 mg/m2 in 4 - 12-w{\"o}chigen Abst{\"a}nden beibehalten. Die EDSS-Werte wurden zu Beginn, j{\"a}hrlich und nach Beendigung der Therapie erfasst. Der Progressions-Index wurde als Quotient aus EDSS-Wert und Krankheitsdauer definiert. Ergebnisse: 63 Patienten erhielten Cyclophosphamid l{\"a}nger als ein Jahr und wurden eingehender untersucht. Die vorherrschenden Gr{\"u}nde f{\"u}r einen vorzeitigen Therapieabbruch waren weitere Progression (n=18) oder nicht tolerable Nebenwirkungen (n=9). Zwei Patienten nahmen die Therapie nach einer Pause wieder auf. Die l{\"a}nger als ein Jahr behandelten Patienten vertrugen die Therapie gut. Nebenwirkungen wurden von 82 \% berichtet, wobei die meisten als mild bezeichnet wurden (WHO Grad 1). Bei 9 \% waren sie schwerwiegend (WHO Grad 2), bei weiteren 10 \% f{\"u}hrten sie zum Therapieabbruch (WHO Grad 3). Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 28,8 +/- 12,3 Monate, mit einer durchschnittlichen kumulativen Dosis von 12,3 ± 7,4 g. Der durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum betrug 39,3 ± 28,7 Monate. Der mittlere EDSS-Wert stieg signifikant von 5,0 auf 6,25 in den zwei Jahren vor Therapiebeginn, blieb stabil w{\"a}hrend der Behandlung und stieg nach Beendigung der Therapie weiter auf 7,0. Parallel dazu war der Progressions-Index am h{\"o}chsten bei Therapiebeginn mit 0,64, fiel zum Ende der Therapie auf 0,50 und sank weiter auf 0,44 w{\"a}hrend des Follow-Ups. 71\% blieben stabil w{\"a}hrend der Behandlung, 13\% verbesserten sich, und 16\% verschlechterten sich. Schlussfolgerung: Die Daten dieser retrospektiven Analyse zeigen, dass bei Versagen der Standardtherapie einer schweren chronisch-progredienten Multiplen Sklerose Cyclophosphamid in Form einer Induktionstherapie mit Auffrischzyklen alle 4-12 Wochen im Rahmen einer Eskalationstherapie effektiv und vertretbaren NW eingesetzt werden kann.}, subject = {Multiple Sclerosis Society of Canada}, language = {de} } @phdthesis{KronerMilsch2008, author = {Kroner-Milsch, Antje}, title = {Role of immune cells in hereditary myelinopathies}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28976}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Myelin mutations in the central and peripheral nervous system lead to severely disabling, currently untreatable diseases. In this study, we used transgenic PLP overexpressing mice (PLPtg) as a model for central inherited myelinopathies, such as leukodystrophies, and heterozygously P0 deficient (P0+/-) mice as models for peripheral hereditary polyneuropathies. Both models are characterized by low grade nervous tissue inflammation. Macrophages and CD8+ T- lymphocytes contribute to the myelin pathology as shown by crossbreeding experiments with immunodeficient mice. Having shown the relevance of CD8+ T- lymphocytes in PLPtg mice, we investigated the influence of one major cytotoxic molecule (granzyme B) on neural damage. By generation of granzyme B deficient PLPtg bone marrow chimeras, we could demonstrate a reduction of myelin pathology and oligodendrocyte death. Taken together, granzyme B is at least partly responsible for the cytotoxicity induced neural damage in PLPtg mice. To further explore the role of immune modulation, we focussed on the influence of the coinhibitory molecule PD-1, a CD28-related receptor expressed on activated T- and B-lymphocytes. By investigating myelin mutants of the CNS and PNS (PLPtg and P0+/-) with an additional PD-1 deficiency, induced by crossbreeding or bone marrow chimerization, we found a significant increase of CD8+ T- lymphocytes and massive increase of the myelin pathology in both the CNS and PNS model. In PLPtg mice, absence of PD-1 increased oligodendrocyte apoptosis, clonal expansions and a higher propensity of CNS but not peripheral CD8+ T- cells to secrete proinflammatory cytokines. In P0+/- mice, absence of PD-1 lead to moderate motor and sensory disturbances, confirming the important role of PD-1 in immune homeostasis. Taken together, we identified granzyme B as an important effector agent of cytotoxic T-lymphocytes in PLPtg mice and PD-1 as a crucial player in regulating the effector cells in our models of central and peripheral myelinopathy. Alterations of this regulatory pathway lead to overt neuroinflammation of high pathogenetic impact. These results might help to understand mechanisms responsible for high clinical variability of polygenic or even monogenic disorders of the nervous system.}, subject = {Myelinopathie}, language = {en} } @phdthesis{Greeske2008, author = {Greeske, Juliane}, title = {Mechanismen der Makrophagen-Aktivierung in Connexin32-defizienten M{\"a}usen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27491}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Connexin32- defiziente M{\"a}use stellen ein Mausmodell f{\"u}r eine Form der heredit{\"a}ren peripheren Neuropahtie dar. Es konnte gezeigt werden, dass Makrophagen, m{\"o}glicherweise aktiviert durch MCP-1, die Demyelinisierung in Connexin32-defizienten M{\"a}usen vermitteln. Diese Arbeit untersucht m{\"o}gliche Signaltransduktionswege, die in den peripheren Nerven Connexin32- defizienter M{\"a}use aktiviert sein k{\"o}nnten und damit in Zusammenhang mit der Genexpression von MCP-1 und/oder Makrophagen-Aktivierung stehen k{\"o}nnten.}, subject = {Makrophage}, language = {de} } @phdthesis{Weise2006, author = {Weise, David Thomas}, title = {Maladaptive Plastizit{\"a}t bei Schreibkrampf-Patienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26734}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Der Schreibkrampf ist eine Form der fokalen Handdystonie, die durch anhaltende, unwillk{\"u}rliche Verkrampfung der Hand beim Schreiben gekennzeichnet ist und zu unnat{\"u}rlicher, zum Teil statischer und schmerzhafter Handhaltung f{\"u}hrt. Bei pr{\"a}disponierten Personen kann dieser nach exzessiver Wiederholung von stereotypen Bewegungen auftreten. Bewegungen und sensible Stimulation f{\"u}hren durch Mechanismen neuronaler Plastizit{\"a}t zu dynamischer Modulation sensibler und motorischer kortikaler Repr{\"a}sentationen. Wird neuronale Plastizit{\"a}t nicht in nat{\"u}rlichen Grenzen gehalten, kann es zu ver{\"a}nderten, entdifferenzierten neuronalen Repr{\"a}sentationen wie sie bei fokaler Handdystonie gefunden werden, f{\"u}hren. Zellul{\"a}re Kandidatenmechanismen f{\"u}r die Bildung neuronaler Engramme sind die Langzeitpotenzierung und -depression (LTP / LTD) neuronaler Synapsen. Wir verwendeten die als ein Modell f{\"u}r assoziative LTP und LTD beim Menschen entwickelte assoziative Paarstimulation (PAS). Mit dieser Methode untersuchten wir die zeitlichen und r{\"a}umlichen Eigenschaften neuronaler Plastizit{\"a}t des Motorkortex bei Schreibkrampf-Patienten. Eine niederfrequente elektrische Stimulation eines peripheren Nerven (N. medianus (MN) oder N. ulnaris (UN)) wurde wiederholt (0,1Hz, 180 Reizpaare) mit einer transkraniellen Magnetstimulation (TMS) {\"u}ber dem homotopen kontralateralen Motorkortex mit einem Zeitintervall von 21,5ms (MN-PAS21.5; UN-PAS21.5) oder 10ms (MN-PAS10) kombiniert. Bei MN-PAS21.5 und MN-PAS10 wurde die optimale Spulenposition so gew{\"a}hlt, dass das magnetisch evozierte motorische Potential (MEP) im kontralateralen M. abductor pollicis brevis (APB) eine maximale Gr{\"o}ße annahm, f{\"u}r UN-PAS21.5 wurde die Spule {\"u}ber dem "Hotspot" des M. abductor digiti minimi (ADM) platziert. Zehn Schreibkrampf-Patienten (Alter 39±9 Jahre; Mittelwert±Standardabweichung) und 10 gesunde bez{\"u}glich Alter und Geschlecht angepasste Probanden wurden untersucht. Ver{\"a}nderungen der Exzitabilit{\"a}t wurden mittels TMS bis zu 85 min nach der jeweiligen Intervention gemessen. Nach MN-PAS21.5 oder UN-PAS21.5 stieg die Amplitude der MEPs bei den gesunden Probanden nur in den Muskeln, die homotope externe PAS Stimulation erhalten hatten (APB Zielmuskel f{\"u}r MN; ADM f{\"u}r UN), nicht aber in Muskeln, die nicht homotop stimuliert worden waren. Im Gegensatz dazu stiegen bei Schreibkrampf-Patienten nach MN-PAS21.5 oder UN-PAS21.5 die Amplituden der APB und ADM-MEPs unabh{\"a}ngig von dem Ort der peripheren oder zentralen Stimulation. Bei Schreibkrampf-Patienten war eine fr{\"u}here, st{\"a}rkere und l{\"a}ngere Zunahme der kortikalen Exzitabilit{\"a}t im Vergleich zu den Kontrollen zu verzeichnen. Qualitativ {\"a}hnliche Beobachtungen konnten in umgekehrtem Sinne (fr{\"u}here und l{\"a}ngere Abnahme der Exzitabilit{\"a}t im homo- und heterotopen Muskel) nach MN-PAS10 gemacht werden. LTP- und LTD-{\"a}hnliche Plastizit{\"a}t ist bei Schreibkrampf-Patienten demnach gesteigert und die normale strenge topographische Spezifit{\"a}t PAS-induzierter Plastizit{\"a}t aufgehoben. Diese maladaptive Plastizit{\"a}t k{\"o}nnte ein Bindeglied zwischen repetitiven Bewegungen und gest{\"o}rter sensomotorischer Repr{\"a}sentation darstellen, damit zu einem besseren Verst{\"a}ndnis der Pathophysiologie der Dystonie beitragen und letztendlich m{\"o}gliche therapeutische Konsequenzen implizieren.}, subject = {Neuronale Plastizit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Schmid2007, author = {Schmid, Harriet}, title = {Die Wirkung des Phosphodiesterase-IV-Inhibitors Mesopram auf Faktoren der Blut-Hirn-Schranke}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26345}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Multiple Sklerose ist eine chronisch degenerative Erkrankung des ZNS, deren Therapie-m{\"o}glichkeiten noch immer begrenzt sind. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro der selektive PDE-IV-Inhibitor Mesopram untersucht, welcher bereits in einer Phase II Studie bei Patienten mit klinisch gesicherter MS zum Einsatz kommt. Anhand von HBMEC's, die als ein Model der menschlichen BHS gelten, konnten TJ's (ZO-1, Claudin-3, Occludin), Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le (ICAM, VCAM, MCAM), Zytokine und Chemokine (AR, Il-6, MCP-1, Il-8) und MMP-2 nachgewiesen werden. Diese Faktoren sind bei der Zerst{\"o}rung der BHS in der Pathologie der MS beteiligt. Die Idee dieser Arbeit war es, durch die spezifische PDE-IV-Inhibition mit Mesopram die untersuchten Faktoren der BHS so zu beeinflussen, dass eine weitere Permeabilit{\"a}tserh{\"o}hung verhindert werden k{\"o}nnte. Da es sich bei MS um eine inflammatorische Erkrankung handelt und TNF\&\#945; in MS-L{\"a}sionen gefunden wird, wurde in dieser Arbeit TNF\&\#945; als inflammatorischer Stimulus verwendet. Unter TNF\&\#945;-Stimulation wurden die meisten der genannten Faktoren vermehrt exprimiert. Keine Ver{\"a}nderung unter TNF\&\#945; zeigten Occludin, ZO-1, VCAM und MMP-2. Die HBMEC's wurden {\"u}ber 24 und 48 h mit TNF\&\#945; und Mesopram stimuliert. Es konnte in den unterschiedlichen Auswertungen (ELISA, FACS, Western Blot, Zymographie) keine regulatorische Modulation der verschiedenen Faktoren unter Mesopram-induzierter cAMP-Erh{\"o}hung nachgewiesen werden.}, subject = {Blut-Hirn-Schranke}, language = {de} }