@article{AdamKircherSbieraetal.2021, author = {Adam, Pia and Kircher, Stefan and Sbiera, Iuliu and Koehler, Viktoria Florentine and Berg, Elke and Kn{\"o}sel, Thomas and Sandner, Benjamin and Fenske, Wiebke Kristin and Bl{\"a}ker, Hendrik and Smaxwil, Constantin and Zielke, Andreas and Sipos, Bence and Allelein, Stephanie and Schott, Matthias and Dierks, Christine and Spitzweg, Christine and Fassnacht, Martin and Kroiss, Matthias}, title = {FGF-Receptors and PD-L1 in Anaplastic and Poorly Differentiated Thyroid Cancer: Evaluation of the Preclinical Rationale}, series = {Frontiers in Endocrinology}, volume = {12}, journal = {Frontiers in Endocrinology}, issn = {1664-2392}, doi = {10.3389/fendo.2021.712107}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-244653}, year = {2021}, abstract = {Background Treatment options for poorly differentiated (PDTC) and anaplastic (ATC) thyroid carcinoma are unsatisfactory and prognosis is generally poor. Lenvatinib (LEN), a multi-tyrosine kinase inhibitor targeting fibroblast growth factor receptors (FGFR) 1-4 is approved for advanced radioiodine refractory thyroid carcinoma, but response to single agent is poor in ATC. Recent reports of combining LEN with PD-1 inhibitor pembrolizumab (PEM) are promising. Materials and Methods Primary ATC (n=93) and PDTC (n=47) tissue samples diagnosed 1997-2019 at five German tertiary care centers were assessed for PD-L1 expression by immunohistochemistry using Tumor Proportion Score (TPS). FGFR 1-4 mRNA was quantified in 31 ATC and 14 PDTC with RNAscope in-situ hybridization. Normal thyroid tissue (NT) and papillary thyroid carcinoma (PTC) served as controls. Disease specific survival (DSS) was the primary outcome variable. Results PD-L1 TPS≥50\% was observed in 42\% of ATC and 26\% of PDTC specimens. Mean PD-L1 expression was significantly higher in ATC (TPS 30\%) than in PDTC (5\%; p<0.01) and NT (0\%, p<0.001). 53\% of PDTC samples had PD-L1 expression ≤5\%. FGFR mRNA expression was generally low in all samples but combined FGFR1-4 expression was significantly higher in PDTC and ATC compared to NT (each p<0.001). No impact of PD-L1 and FGFR 1-4 expression was observed on DSS. Conclusion High tumoral expression of PD-L1 in a large proportion of ATCs and a subgroup of PDTCs provides a rationale for immune checkpoint inhibition. FGFR expression is low thyroid tumor cells. The clinically observed synergism of PEM with LEN may be caused by immune modulation.}, language = {en} } @phdthesis{Adam2024, author = {Adam, Pia Sophie}, title = {Expression von PD-L1 und FGFR1-4 beim anaplastischen und gering differenzierten Schilddr{\"u}senkarzinom - Evaluation als pr{\"a}klinische diagnostische Marker}, doi = {10.25972/OPUS-35939}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-359391}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {Background: Treatment options for poorly differentiated (PDTC) and anaplastic (ATC) thyroid carcinoma are unsatisfactory and prognosis is generally poor. Lenvatinib (LEN), a multi-tyrosine kinase inhibitor targeting fibroblast growth factor receptors (FGFR) 1-4 is approved for advanced radioiodine refractory thyroid carcinoma, but response to single agent is poor in ATC. Recent reports of combining LEN with PD-1 inhibitor pembrolizumab (PEM) are promising. Materials and methods: Primary ATC (n=93) and PDTC (n=47) tissue samples diagnosed 1997-2019 at five German tertiary care centers were assessed for PD-L1 expression by immunohistochemistry using Tumor Proportion Score (TPS). FGFR 1-4 mRNA was quantified in 31 ATC and 14 PDTC with RNAscope in-situ hybridization. Normal thyroid tissue (NT) and papillary thyroid carcinoma (PTC) served as controls. Disease specific survival (DSS) was the primary outcome variable. Results: PD-L1 TPS≥50\% was observed in 42\% of ATC and 26\% of PDTC specimens. Mean PD-L1 expression was significantly higher in ATC (TPS 30\%) than in PDTC (5\%; p<0.01) and NT (0\%, p<0.001). 53\% of PDTC samples had PD-L1 expression ≤5\%. FGFR mRNA expression was generally low in all samples but combined FGFR1-4 expression was significantly higher in PDTC and ATC compared to NT (each p<0.001). No impact of PD-L1 and FGFR 1-4 expression was observed on DSS. Conclusion: High tumoral expression of PD-L1 in a large proportion of ATCs and a subgroup of PDTCs provides a rationale for immune checkpoint inhibition. FGFR expression is low thyroid tumor cells. The clinically observed synergism of PEM with LEN may be caused by immune modulation.}, subject = {Schilddr{\"u}senkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Adamek2008, author = {Adamek, Anna Katharina}, title = {Einfluss des Immunsystems und der endothelialen NO-Synthase auf den myokardialen isch{\"a}mischen Schaden}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35795}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Die Entwicklung von therapeutischen Strategien, die den infarktbedingten Untergang des Myokardgewebes minimieren und die Gewebsheilung nach abgelaufenem Myokardinfarkt unterst{\"u}tzen, geh{\"o}rt zu dem Hauptziel in der modernen Kardiologie. Bis jedoch eine spezifische Intervention als Therapieform anerkannt wird, ist ein detailliertes Entschl{\"u}sseln der zellul{\"a}ren und molekularen Mechanismen w{\"a}hrend und nach der Myokardsch{\"a}digung notwendig. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich intensiv mit den Vorg{\"a}ngen der Stickstoffmonoxid- (NO) Produktion und der Inflammation nach Okklusion von Kranzarterien. Im ersten Teil der Dissertation steht die endotheliale NO-Synthase-Expression (eNOS) im Mittelpunkt der Untersuchung. eNOS ist als wichtiger Katalysator an der Biosynthese von Stickstoffmonoxid, das als protektiver Faktor f{\"u}r die Gef{\"a}ßhom{\"o}ostase seit Jahren bekannt ist, beteiligt. Ferner besteht experimentell sehr gute Evidenz daf{\"u}r, dass der endothelialen NO-Synthase am Ausmaß des kardialen Isch{\"a}mie-/ Reperfusionsschadens eine entscheidende Rolle zukommt. Folglich wurde mittels der Substanz AVE 9488 versucht, die eNOS-Expression in M{\"a}usen zu steigern und den Effekt auf das Infarktgeschehen n{\"a}her zu betrachten. Die Behandlung mit AVE 9488 erzielte einen signifikant reduzierten Isch{\"a}mie-/Reperfusionsschaden. Bei anschließenden Isch{\"a}mie-/Reperfusionsveruchen mit eNOS defizienten M{\"a}usen war der protektive Effekt wieder aufgehoben. Der Erfolg dieser Substanz wird in der signifikanten Reduktion des oxidativen Stresses vermutet. Ein zus{\"a}tzlicher wichtiger Parameter, der w{\"a}hrend der Isch{\"a}mie/Reperfusion aktiviert wird, ist der Schl{\"u}ssel-Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B (NF-kB). Durch seine Bindung an bestimmte Enhancer und Promotoren reguliert der Faktor die Entz{\"u}ndungsprozesse, indem er die Genexpression proinflammatorischer Marker verst{\"a}rkt. Folglich wurden eine Reduktion der Inflammation sowie ein protektiver Effekt nach erfolgter isch{\"a}mischer Sch{\"a}digung durch Hemmung von NF-kB angenommen. Zur Pr{\"u}fung dieser Hypothese wurden NF-kB-Untereinheit p50 defiziente M{\"a}use (p50 KO) einer Okklusion einer Herzkranzarterie unterzogen. Durch die Hemmung der NF-kB-Aktivierung kam es zu einer signifikanten Reduzierung des Infarktareals im Vergleich zu den entsprechenden Wildtyp-M{\"a}usen. Der große Benefit konnte auf die geringere Einwanderung der neutrophilen Granulozyten in das infarzierte Gebiet zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Knochenmarktransplantationsversuche mit p50 KO- und Wildtyp-Knochenmark untermauerten die Beobachtung, dass die beeintr{\"a}chtigte Aktivierung von NF-kB in p50 defizienten Leukozyten protektive Effekte in der Isch{\"a}mie/Reperfusion vermittelt. Die Aktivierung der proinflammatorischen Proteine w{\"a}hrend des linksventrikul{\"a}ren Remodelings nach Myokardinfarkt geh{\"o}rt zum Fokus des dritten Teils dieser Arbeit. Dieser Teil besch{\"a}ftigt sich mit der Frage, inwieweit eine hochdosierte Aspirin-Therapie die linksventrikul{\"a}ren Umbauprozesse g{\"u}nstig beeinflussen kann. Daf{\"u}r wurden M{\"a}use f{\"u}r 4 Wochen mit Placebo oder Aspirin (120 mg/kg pro Tag) mittels osmotischer Mini-Pumpen, die 2 Stunden nach Ligatur der Kranzarterie implantiert wurden, behandelt. In beiden Gruppen kam es zur erwarteten linksventrikul{\"a}ren Dilatation nach Myokardinfarkt, jedoch ohne signifikanten Unterschied zwischen Placebo- und Aspirin-behandelten Tieren. Es kam allerdings zu einer erwarteten Reduktion proinflammatorischer Proteine durch die Aspirin-Therapie. So war die Expression von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha; (TNF-alpha) und Interleukin-1ß (IL-ß) in der Aspirin-Gruppe signifikant reduziert. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass durch die gezielte Beeinflussung bestimmter Faktoren in der Isch{\"a}mie/Reperfusion wie z. B. die Verst{\"a}rkung der eNOS-Expression oder die Hemmung der NF-kB-Aktivierung die Isch{\"a}miesch{\"a}digung signifikant reduziert werden kann.}, subject = {Isch{\"a}mie}, language = {de} } @article{AdolfBraunFussetal.2020, author = {Adolf, Christian and Braun, Leah T. and Fuss, Carmina T. and Hahner, Stefanie and K{\"u}nzel, Heike and Handgriff, Laura and Sturm, Lisa and Heinrich, Daniel A. and Schneider, Holger and Bidlingmaier, Martin and Reincke, Martin}, title = {Spironolactone reduces biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with primary aldosteronism}, series = {Endocrine}, volume = {69}, journal = {Endocrine}, number = {3}, issn = {1355-008X}, doi = {10.1007/s12020-020-02348-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-315966}, pages = {625-633}, year = {2020}, abstract = {Context Primary aldosteronism (PA) is the most frequent form of endocrine hypertension. Besides its deleterious impact on cardiovascular target organ damage, PA is considered to cause osteoporosis. Patients and methods We assessed bone turnover in a subset of 36 postmenopausal women with PA. 18 patients had unilateral PA and were treated by adrenalectomy, whereas 18 patients had bilateral PA and received mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) therapy respectively. 18 age- and BMI-matched females served as controls. To estimate bone remodeling, we measured the bone turnover markers intact procollagen 1 N-terminal propeptide, bone alkaline phosphatase, osteocalcin and tartrate resistant acid phosphatase 5b in plasma by chemiluminescent immunoassays at time of diagnosis and one year after initiation of treatment. Study design Observational longitudinal cohort study. Setting Tertiary care hospital. Results Compared with controls, patients with PA had mildly elevated osteocalcin at baseline (p = 0.013), while the other bone markers were comparable between both groups. There were no differences between the unilateral and the bilateral PA subgroup. One year after initiation of MRA treatment with spironolactone bone resorption and bone formation markers had significantly decreased in patients with bilateral PA. In contrast, patients adrenalectomized because of unilateral PA showed no significant change of bone turnover markers. Conclusion This study shows that aldosterone excess in postmenopausal women with PA is not associated with a relevant increase of bone turnover markers at baseline. However, we observed a significant decrease of bone markers in patients treated with spironolactone, but not in patients treated by adrenalectomy.}, language = {en} } @article{AghaiZimmermannKurlbaumetal.2021, author = {Aghai, Fatemeh and Zimmermann, Sebastian and Kurlbaum, Max and Jung, Pius and Pelzer, Theo and Klinker, Hartwig and Isberner, Nora and Scherf-Clavel, Oliver}, title = {Development and validation of a sensitive liquid chromatography tandem mass spectrometry assay for the simultaneous determination of ten kinase inhibitors in human serum and plasma}, series = {Analytical and Bioanalytical Chemistry}, volume = {413}, journal = {Analytical and Bioanalytical Chemistry}, issn = {1618-2642}, doi = {10.1007/s00216-020-03031-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-231925}, pages = {599-612}, year = {2021}, abstract = {A liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the analysis of ten kinase inhibitors (afatinib, axitinib, bosutinib,cabozantinib, dabrafenib, lenvatinib, nilotinib, osimertinib, ruxolitinib, and trametinib) in human serum and plasma for theapplication in daily clinical routine has been developed and validated according to the US Food and Drug Administration andEuropean Medicines Agency validation guidelines for bioanalytical methods. After protein precipitation of plasma samples withacetonitrile, chromatographic separation was performed at ambient temperature using a Waters XBridge® Phenyl 3.5μm(2.1×50 mm) column. The mobile phases consisted of water-methanol (9:1, v/v) with 10 mM ammonium bicarbonate as phase A andmethanol-water (9:1, v/v) with 10 mM ammonium bicarbonate as phase B. Gradient elution was applied at a flow rate of 400μL/min. Analytes were detected and quantified using multiple reaction monitoring in electrospray ionization positive mode. Stableisotopically labeled compounds of each kinase inhibitor were used as internal standards. The acquisition time was 7.0 min perrun. All analytes and internal standards eluted within 3.0 min. The calibration curves were linear over the range of 2-500 ng/mLfor afatinib, axitinib, bosutinib, lenvatinib, ruxolitinib, and trametinib, and 6-1500 ng/mL for cabozantinib, dabrafenib, nilotinib,and osimertinib (coefficients of correlation≥0.99). Validation assays for accuracy and precision, matrix effect, recovery,carryover, and stability were appropriate according to regulatory agencies. The rapid and sensitive assay ensures high throughputand was successfully applied to monitor concentrations of kinase inhibitors in patients.}, language = {en} } @phdthesis{Aicha2020, author = {Aicha, Diaa}, title = {Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie: Vorhersagewert des ESC-Risikoscore f{\"u}r den pl{\"o}tzlichen Herztod bei Patienten nach Alkoholseptumablation}, doi = {10.25972/OPUS-19364}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193649}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Abstrakt Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine genetisch bedingte Herzmuskelerkrankung mit einer Pr{\"a}valenz von 0,2 bis 0,6\% und einem SCD-Risiko von 0,5 bis 1\% pro Jahr. HCM ist die h{\"a}ufigste Ursache f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod in jungem Alter. Seit Jahrzehnten wird bei HCM der optimale Vorhersagescore f{\"u}r SCD untersucht. Der erste validierte SCD-Sore bei HCM wurde im Jahr 2014 in die ESC-Leitlinien integriert. Ziel der Studie: Vergleich des berechneten SCD-Scores bei HCM aus dem Jahr 2014 vor und nach Alkohol- Septum-Ablation (PTSMA) mit dem erreichten Endpunkt (SCD). Methoden: 56 Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) und Erst-PTSMA im Jahr 2009 wurden eingeschlossen: Alter 53,9 ± 11,5 Jahre, 7\% positive Familienanamnese f{\"u}r SCD, 9\% ungekl{\"a}rte Synkope im letzten Jahr, 43\% NSVT, maximale LV-Wanddicke 20,2 ± 4,3 mm, maximaler LVOT-Gradient 118 ± 42 mmHg, LA-Durchmesser 45,3 ± 6,4 mm. Ergebnisse: Vor dem ersten PTSMA hatten die HOCM-Patienten einen errechneten SCD-Wert von 4,2 ± 3,2\%, nach PTSMA von 3,2 ± 2,2\%. Wir beobachteten 2 (3,6\%) SCD-F{\"a}lle in 5 Jahren. Die PTSMA f{\"u}hrte zu einer signifikanten Reduktion des errechneten SCD-Scores von 1,0 ± 2,8\%, p <0,05. Diese Reduktion war haupts{\"a}chlich durch die signifikante Reduktion des LVOT-Gradienten (durchschnittlich 54 ± 42 mmHg, p <0,05) zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Fazit: PTSMA ist eine etablierte Behandlung zur Verbesserung der Symptome bei HOCM-Patienten ohne Hinweis auf eine h{\"o}here Mortalit{\"a}t nach induziertem Infarkt. Der ESC-SCD-Score ist nur ein Hilfsalgorithmus f{\"u}r die individuelle Entscheidung bez{\"u}glich einer prim{\"a}rprophylaktischen AICD-Implantation.}, subject = {HCM}, language = {de} } @phdthesis{Albert2021, author = {Albert, Judith}, title = {Longitudinale Ver{\"a}nderungen der kardialen Funktion und Struktur nach akuter kardialer Dekompensation aufgrund systolischer Herzinsuffizienz: Prognostische Bedeutung, Pr{\"a}diktoren und assoziierte laborchemische und echokardiographische Ver{\"a}nderungen einer Normalisierung der linksventrikul{\"a}ren systolischen Funktion}, doi = {10.25972/OPUS-23059}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-230592}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Der Krankheitsverlauf der Herzinsuffizienz ist variabel. Typischerweise treten dabei wiederholte Episoden akuter kardialer Dekompensationen auf. Prospektive Untersuchungen zu longitudinalen Ver{\"a}nderungen der linksventrikul{\"a}ren Ejektionsfraktion (LVEF) nach akuter kardialer Dekompensation, sowie assoziierter echokardiographischer, laborchemischer und klinischer Parameter fehlten bisher. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die H{\"a}ufigkeit einer Verbesserung bzw. Normalisierung der LVEF innerhalb von sechs Monaten nach einer Hospitalisierung aufgrund akuter kardialer Dekompensation mit systolischer Herzinsuffizienz (LVEF vor Entlassung aus dem Krankenhaus ≤40\%), sowie begleitende Ver{\"a}nderungen in Biomarkerspiegeln und echokardiographischen Parametern, zu beschreiben, deren prognostische Relevanz zu untersuchen und m{\"o}gliche Pr{\"a}diktoren zu ermitteln. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass in den folgenden 6 Monaten nach akuter kardialer Dekompensation variable LVEF-Verl{\"a}ufe zu erwarten sind. Mehr als 50\% der Patienten erleben ein reverses Remodelling und wechseln dadurch die LVEF-basierte Herzinsuffizienz-Kategorie. LVEF-Verbesserungen sind mit komplexen kardialen, extrakardialen und klinischen Ver{\"a}nderungen - im Sinne eines systemischen reversen Remodellings - assoziiert und gehen mit einer verbesserten Langzeitprognose einher. Verschiedene Pr{\"a}diktoren erlauben, nach akuter kardialer Dekompensation den Verlauf bereits bei Krankenhausentlassung abzusch{\"a}tzen und damit personalisierte Behandlungsstrategien f{\"u}r den einzelnen Patienten zu etablieren.}, subject = {Herzinsuffizienz}, language = {de} } @article{AlbertLeziusStoerketal.2021, author = {Albert, Judith and Lezius, Susanne and St{\"o}rk, Stefan and Morbach, Caroline and G{\"u}der, G{\"u}lmisal and Frantz, Stefan and Wegscheider, Karl and Ertl, Georg and Angermann, Christiane E.}, title = {Trajectories of Left Ventricular Ejection Fraction After Acute Decompensation for Systolic Heart Failure: Concomitant Echocardiographic and Systemic Changes, Predictors, and Impact on Clinical Outcomes}, series = {Journal of the American Heart Association}, volume = {10}, journal = {Journal of the American Heart Association}, doi = {10.1161/JAHA.120.017822}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-230210}, year = {2021}, abstract = {Prospective longitudinal follow-up of left ventricular ejection fraction (LVEF) trajectories after acute cardiac decompensation of heart failure is lacking. We investigated changes in LVEF and covariates at 6-months' follow-up in patients with a predischarge LVEF ≤40\%, and determined predictors and prognostic implications of LVEF changes through 18-months' follow-up. Methods and Results Interdisciplinary Network Heart Failure program participants (n=633) were categorized into subgroups based on LVEF at 6-months' follow-up: normalized LVEF (>50\%; heart failure with normalized ejection fraction, n=147); midrange LVEF (41\%-50\%; heart failure with midrange ejection fraction, n=195), or persistently reduced LVEF (≤40\%; heart failure with persistently reduced LVEF , n=291). All received guideline-directed medical therapies. At 6-months' follow-up, compared with patients with heart failure with persistently reduced LVEF, heart failure with normalized LVEF or heart failure with midrange LVEF subgroups showed greater reductions in LV end-diastolic/end-systolic diameters (both P<0.001), and left atrial systolic diameter (P=0.002), more increased septal/posterior end-diastolic wall-thickness (both P<0.001), and significantly greater improvement in diastolic function, biomarkers, symptoms, and health status. Heart failure duration <1 year, female sex, higher predischarge blood pressure, and baseline LVEF were independent predictors of LVEF improvement. Mortality and event-free survival rates were lower in patients with heart failure with normalized LVEF (P=0.002). Overall, LVEF increased further at 18-months' follow-up (P<0.001), while LV end-diastolic diameter decreased (P=0.048). However, LVEF worsened (P=0.002) and LV end-diastolic diameter increased (P=0.047) in patients with heart failure with normalized LVEF hospitalized between 6-months' follow-up and 18-months' follow-up. Conclusions Six-month survivors of acute cardiac decompensation for systolic heart failure showed variable LVEF trajectories, with >50\% showing improvements by ≥1 LVEF category. LVEF changes correlated with various parameters, suggesting multilevel reverse remodeling, were predictable from several baseline characteristics, and were associated with clinical outcomes at 18-months' follow-up. Repeat hospitalizations were associated with attenuation of reverse remodeling."}, language = {en} } @phdthesis{Albrecht2024, author = {Albrecht, Jacqueline}, title = {Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbidit{\"a}ten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell}, doi = {10.25972/OPUS-35256}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-352568}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbidit{\"a}ten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell untersucht.}, subject = {Herzinsuffizienz}, language = {de} } @article{AllignolSchumacherWanneretal.2011, author = {Allignol, Arthur and Schumacher, Martin and Wanner, Christoph and Drechsler, Christiane and Beyersmann, Jan}, title = {Understanding competing risks: a simulation point of view}, series = {BMC Medical Research Methodology}, volume = {11}, journal = {BMC Medical Research Methodology}, number = {86}, doi = {10.1186/1471-2288-11-86}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-142811}, pages = {1-13}, year = {2011}, abstract = {Background: Competing risks methodology allows for an event-specific analysis of the single components of composite time-to-event endpoints. A key feature of competing risks is that there are as many hazards as there are competing risks. This is not always well accounted for in the applied literature. Methods: We advocate a simulation point of view for understanding competing risks. The hazards are envisaged as momentary event forces. They jointly determine the event time. Their relative magnitude determines the event type. 'Empirical simulations' using data from a recent study on cardiovascular events in diabetes patients illustrate subsequent interpretation. The method avoids concerns on identifiability and plausibility known from the latent failure time approach. Results: The 'empirical simulations' served as a proof of concept. Additionally manipulating baseline hazards and treatment effects illustrated both scenarios that require greater care for interpretation and how the simulation point of view aids the interpretation. The simulation algorithm applied to real data also provides for a general tool for study planning. Conclusions: There are as many hazards as there are competing risks. All of them should be analysed. This includes estimation of baseline hazards. Study planning must equally account for these aspects.}, language = {en} } @article{AltieriDiDatoModicaetal.2020, author = {Altieri, Barbara and Di Dato, Carla and Modica, Roberta and Bottiglieri, Filomena and Di Sarno, Antonella and Pittaway, James F.H. and Martini, Chiara and Faggiano, Antongiulio and Colao, Annamaria}, title = {Bone metabolism and vitamin D implication in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors}, series = {Nutrients}, volume = {12}, journal = {Nutrients}, number = {4}, issn = {2072-6643}, doi = {10.3390/nu12041021}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203823}, year = {2020}, abstract = {Patients affected by gastroenteropancreatic-neuroendocrine tumors (GEP-NETs) have an increased risk of developing osteopenia and osteoporosis, as several factors impact on bone metabolism in these patients. In fact, besides the direct effect of bone metastasis, bone health can be affected by hormone hypersecretion (including serotonin, cortisol, and parathyroid hormone-related protein), specific microRNAs, nutritional status (which in turn could be affected by medical and surgical treatments), and vitamin D deficiency. In patients with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1), a hereditary syndrome associated with NET occurrence, bone damage may carry other consequences. Osteoporosis may negatively impact on the quality of life of these patients and can increment the cost of medical care since these patients usually live with their disease for a long time. However, recommendations suggesting screening to assess bone health in GEP-NET patients are missing. The aim of this review is to critically analyze evidence on the mechanisms that could have a potential impact on bone health in patients affected by GEP-NET, focusing on vitamin D and its role in GEP-NET, as well as on factors associated with MEN1 that could have an impact on bone homeostasis.}, language = {en} } @article{AltieriLaSalviaModicaetal.2023, author = {Altieri, Barbara and La Salvia, Anna and Modica, Roberta and Marciello, Francesca and Mercier, Olaf and Filosso, Pier Luigi and de Latour, Bertrand Richard and Giuffrida, Dario and Campione, Severo and Guggino, Gianluca and Fadel, Elie and Papotti, Mauro and Colao, Annamaria and Scoazec, Jean-Yves and Baudin, Eric and Faggiano, Antongiulio}, title = {Recurrence-free survival in early and locally advanced large cell neuroendocrine carcinoma of the lung after complete tumor resection}, series = {Journal of Personalized Medicine}, volume = {13}, journal = {Journal of Personalized Medicine}, number = {2}, issn = {2075-4426}, doi = {10.3390/jpm13020330}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-304000}, year = {2023}, abstract = {Background: Large Cell Neuroendocrine Carcinoma (LCNEC) is a rare subtype of lung cancer with poor clinical outcomes. Data on recurrence-free survival (RFS) in early and locally advanced pure LCNEC after complete resection (R0) are lacking. This study aims to evaluate clinical outcomes in this subgroup of patients and to identify potential prognostic markers. Methods: Retrospective multicenter study including patients with pure LCNEC stage I-III and R0 resection. Clinicopathological characteristics, RFS, and disease-specific survival (DSS) were evaluated. Univariate and multivariate analyses were performed. Results: 39 patients (M:F = 26:13), with a median age of 64 years (44-83), were included. Lobectomy (69.2\%), bilobectomy (5.1\%), pneumonectomy (18\%), and wedge resection (7.7\%) were performed mostly associated with lymphadenectomy. Adjuvant therapy included platinum-based chemotherapy and/or radiotherapy in 58.9\% of cases. After a median follow-up of 44 (4-169) months, the median RFS was 39 months with 1-, 2- and 5-year RFS rates of 60.0\%, 54.6\%, and 44.9\%, respectively. Median DSS was 72 months with a 1-, 2- and 5-year rate of 86.8, 75.9, and 57.4\%, respectively. At multivariate analysis, age (cut-off 65 years old) and pN status were independent prognostic factors for both RFS (HR = 4.19, 95\%CI = 1.46-12.07, p = 0.008 and HR = 13.56, 95\%CI 2.45-74.89, p = 0.003, respectively) and DSS (HR = 9.30, 95\%CI 2.23-38.83, p = 0.002 and HR = 11.88, 95\%CI 2.28-61.84, p = 0.003, respectively). Conclusion: After R0 resection of LCNEC, half of the patients recurred mostly within the first two years of follow-up. Age and lymph node metastasis could help to stratify patients for adjuvant therapy.}, language = {en} } @article{AltieriSbieraDellaCasaetal.2017, author = {Altieri, Barbara and Sbiera, Silviu and Della Casa, Silvia and Weigand, Isabel and Wild, Vanessa and Steinhauer, Sonja and Fadda, Guido and Kocot, Arkadius and Bekteshi, Michaela and Mambretti, Egle M. and Rosenwald, Andreas and Pontecorvi, Alfredo and Fassnacht, Martin and Ronchi, Cristina L.}, title = {Livin/BIRC7 expression as malignancy marker in adrenocortical tumors}, series = {Oncotarget}, volume = {8}, journal = {Oncotarget}, number = {6}, doi = {10.18632/oncotarget.14067}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171887}, pages = {9323-9338}, year = {2017}, abstract = {Livin/BIRC7 is a member of the inhibitors of apoptosis proteins family, which are involved in tumor development through the inhibition of caspases. Aim was to investigate the expression of livin and other members of its pathway in adrenocortical tumors and in the adrenocortical carcinoma (ACC) cell line NCI-H295R. The mRNA expression of livin, its isoforms α and β, XIAP, CASP3 and DIABLO was evaluated by qRT-PCR in 82 fresh-frozen adrenal tissues (34 ACC, 25 adenomas = ACA, 23 normal adrenal glands = NAG). Livin protein expression was assessed by immunohistochemistry in 270 paraffin-embedded tissues (192 ACC, 58 ACA, 20 NAG). Livin, CASP3 and cleaved caspase-3 were evaluated in NCI-H295R after induction of livin overexpression. Relative livin mRNA expression was significantly higher in ACC than in ACA and NAG (0.060 ± 0.116 vs 0.004 ± 0.014 and 0.002 ± 0.009, respectively, p < 0.01), being consistently higher in tumors than in adjacent NAG and isoform β more expressed than α. No significant differences in CASP3, XIAP and DIABLO levels were found among these groups. In immunohistochemistry, livin was localized in both cytoplasm and nuclei. The ratio between cytoplasmic and nuclear staining was significantly higher in ACC (1.51 ± 0.66) than in ACA (0.80 ± 0.35) and NAG (0.88 ± 0.27; p < 0.0001). No significant correlations were observed between livin expression and histopathological parameters or clinical outcome. In NCI-H295R cells, the livin overexpression slightly reduced the activation of CASP3, but did not correlate with cell viability. In conclusion, livin is specifically over-expressed in ACC, suggesting that it might be involved in adrenocortical tumorigenesis and represent a new molecular marker of malignancy.}, language = {en} } @article{AltieriSbieraHerterichetal.2020, author = {Altieri, Barbara and Sbiera, Silviu and Herterich, Sabine and De Francia, Silvia and Della Casa, Silvia and Calabrese, Anna and Pontecorvi, Alfredo and Quinkler, Marcus and Kienitz, Tina and Mannelli, Massimo and Canu, Letizia and Angelousi, Anna and Chortis, Vasileios and Kroiss, Matthias and Terzolo, Massimo and Fassnacht, Martin and Ronchi, Cristina L.}, title = {Effects of Germline CYP2W1*6 and CYP2B6*6 Single Nucleotide Polymorphisms on Mitotane Treatment in Adrenocortical Carcinoma: A Multicenter ENSAT Study}, series = {Cancers}, volume = {12}, journal = {Cancers}, number = {2}, issn = {2072-6694}, doi = {10.3390/cancers12020359}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200565}, pages = {359}, year = {2020}, abstract = {Mitotane is the only approved drug for advanced adrenocortical carcinoma (ACC) and no biomarkers are available to predict attainment of therapeutic plasma concentrations and clinical response. Aim of the study was to evaluate the suitability of cytochrome P450(CYP)2W1 and CYP2B6 single nucleotide polymorphisms (SNPs) as biomarkers. A multicenter cohort study including 182 ACC patients (F/M = 121/61) treated with mitotane monotherapy after radical resection (group A, n = 103) or in not completely resectable, recurrent or advanced disease (group B, n = 79) was performed. CYP2W1*2, CYP2W1*6, CYP2B6*6 and CYP2B6 rs4803419 were genotyped in germline DNA. Mitotane blood levels were measured regularly. Response to therapy was evaluated as time to progression (TTP) and disease control rate (DCR). Among investigated SNPs, CYP2W1*6 and CYP2B6*6 correlated with mitotane treatment only in group B. Patients with CYP2W1*6 (n = 21) achieved less frequently therapeutic mitotane levels (>14 mg/L) than those with wild type (WT) allele (76.2\% vs 51.7\%, p = 0.051) and experienced shorter TTP (HR = 2.10, p = 0.019) and lower DCR (chi-square = 6.948, p = 0.008). By contrast, 55\% of patients with CYP2B6*6 vs. 28.2\% WT (p = 0.016) achieved therapeutic range. Combined, a higher rate of patients with CYP2W1*6WT+CYP2B6*6 (60.6\%) achieved mitotane therapeutic range (p = 0.034). In not completely resectable, recurrent or advanced ACC, CYP2W1*6 SNP was associated with a reduced probability to reach mitotane therapeutic range and lower response rates, whereas CYP2B6*6 correlated with higher mitotane levels. The association of these SNPs may predict individual response to mitotane.}, language = {en} } @article{AmerellerDeutschbeinJoshietal.2022, author = {Amereller, Felix and Deutschbein, Timo and Joshi, Mamta and Schopohl, Jochen and Schilbach, Katharina and Detomas, Mario and Duffy, Leo and Carroll, Paul and Papa, Sophie and St{\"o}rmann, Sylv{\`e}re}, title = {Differences between immunotherapy-induced and primary hypophysitis—a multicenter retrospective study}, series = {Pituitary}, volume = {25}, journal = {Pituitary}, number = {1}, issn = {1386-341X}, doi = {10.1007/s11102-021-01182-z}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-308704}, pages = {152-158}, year = {2022}, abstract = {Objective Immune checkpoint inhibitors can cause various immune-related adverse events including secondary hypophysitis. We compared clinical characteristics of immunotherapy-induced hypophysitis (IIH) and primary hypophysitis (PH) Design Retrospective multicenter cohort study including 56 patients with IIH and 60 patients with PH. Methods All patients underwent extensive endocrine testing. Data on age, gender, symptoms, endocrine dysfunction, MRI, immunotherapeutic agents and autoimmune diseases were collected. Results Median time of follow-up was 18 months in IIH and 69 months in PH. The median time from initiation of immunotherapy to IIH diagnosis was 3 months. IIH affected males more frequently than PH (p < 0.001) and led to more impaired pituitary axes in males (p < 0.001). The distribution of deficient adenohypophysial axes was comparable between both entities, however, central hypocortisolism was more frequent (p < 0.001) and diabetes insipidus considerably less frequent in IIH (p < 0.001). Symptoms were similar except that visual impairment occurred more rarely in IIH (p < 0.001). 20 \% of IIH patients reported no symptoms at all. Regarding MRI, pituitary stalk thickening was less frequent in IIH (p = 0.009). Concomitant autoimmune diseases were more prevalent in PH patients before the diagnosis of hypophysitis (p = 0.003) and more frequent in IIH during follow-up (p = 0.002). Conclusions Clinically, IIH and PH present with similar symptoms. Diabetes insipidus very rarely occurs in IIH. Central hypocortisolism, in contrast, is a typical feature of IIH. Preexisting autoimmunity seems not to be indicative of developing IIH.}, language = {en} } @article{AndelovicWinterJakobetal.2021, author = {Andelovic, Kristina and Winter, Patrick and Jakob, Peter Michael and Bauer, Wolfgang Rudolf and Herold, Volker and Zernecke, Alma}, title = {Evaluation of plaque characteristics and inflammation using magnetic resonance imaging}, series = {Biomedicines}, volume = {9}, journal = {Biomedicines}, number = {2}, issn = {2227-9059}, doi = {10.3390/biomedicines9020185}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-228839}, year = {2021}, abstract = {Atherosclerosis is an inflammatory disease of large and medium-sized arteries, characterized by the growth of atherosclerotic lesions (plaques). These plaques often develop at inner curvatures of arteries, branchpoints, and bifurcations, where the endothelial wall shear stress is low and oscillatory. In conjunction with other processes such as lipid deposition, biomechanical factors lead to local vascular inflammation and plaque growth. There is also evidence that low and oscillatory shear stress contribute to arterial remodeling, entailing a loss in arterial elasticity and, therefore, an increased pulse-wave velocity. Although altered shear stress profiles, elasticity and inflammation are closely intertwined and critical for plaque growth, preclinical and clinical investigations for atherosclerosis mostly focus on the investigation of one of these parameters only due to the experimental limitations. However, cardiovascular magnetic resonance imaging (MRI) has been demonstrated to be a potent tool which can be used to provide insights into a large range of biological parameters in one experimental session. It enables the evaluation of the dynamic process of atherosclerotic lesion formation without the need for harmful radiation. Flow-sensitive MRI provides the assessment of hemodynamic parameters such as wall shear stress and pulse wave velocity which may replace invasive and radiation-based techniques for imaging of the vascular function and the characterization of early plaque development. In combination with inflammation imaging, the analyses and correlations of these parameters could not only significantly advance basic preclinical investigations of atherosclerotic lesion formation and progression, but also the diagnostic clinical evaluation for early identification of high-risk plaques, which are prone to rupture. In this review, we summarize the key applications of magnetic resonance imaging for the evaluation of plaque characteristics through flow sensitive and morphological measurements. The simultaneous measurements of functional and structural parameters will further preclinical research on atherosclerosis and has the potential to fundamentally improve the detection of inflammation and vulnerable plaques in patients.}, language = {en} } @article{AndelovicWinterKampfetal.2021, author = {Andelovic, Kristina and Winter, Patrick and Kampf, Thomas and Xu, Anton and Jakob, Peter Michael and Herold, Volker and Bauer, Wolfgang Rudolf and Zernecke, Alma}, title = {2D Projection Maps of WSS and OSI Reveal Distinct Spatiotemporal Changes in Hemodynamics in the Murine Aorta during Ageing and Atherosclerosis}, series = {Biomedicines}, volume = {9}, journal = {Biomedicines}, number = {12}, issn = {2227-9059}, doi = {10.3390/biomedicines9121856}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252164}, year = {2021}, abstract = {Growth, ageing and atherosclerotic plaque development alter the biomechanical forces acting on the vessel wall. However, monitoring the detailed local changes in wall shear stress (WSS) at distinct sites of the murine aortic arch over time has been challenging. Here, we studied the temporal and spatial changes in flow, WSS, oscillatory shear index (OSI) and elastic properties of healthy wildtype (WT, n = 5) and atherosclerotic apolipoprotein E-deficient (Apoe\(^{-/-}\), n = 6) mice during ageing and atherosclerosis using high-resolution 4D flow magnetic resonance imaging (MRI). Spatially resolved 2D projection maps of WSS and OSI of the complete aortic arch were generated, allowing the pixel-wise statistical analysis of inter- and intragroup hemodynamic changes over time and local correlations between WSS, pulse wave velocity (PWV), plaque and vessel wall characteristics. The study revealed converse differences of local hemodynamic profiles in healthy WT and atherosclerotic Apoe\(^{-/-}\) mice, and we identified the circumferential WSS as potential marker of plaque size and composition in advanced atherosclerosis and the radial strain as a potential marker for vascular elasticity. Two-dimensional (2D) projection maps of WSS and OSI, including statistical analysis provide a powerful tool to monitor local aortic hemodynamics during ageing and atherosclerosis. The correlation of spatially resolved hemodynamics and plaque characteristics could significantly improve our understanding of the impact of hemodynamics on atherosclerosis, which may be key to understand plaque progression towards vulnerability.}, language = {en} } @article{AnkenbrandLohrSchloetelburgetal.2021, author = {Ankenbrand, Markus Johannes and Lohr, David and Schl{\"o}telburg, Wiebke and Reiter, Theresa and Wech, Tobias and Schreiber, Laura Maria}, title = {Deep learning-based cardiac cine segmentation: Transfer learning application to 7T ultrahigh-field MRI}, series = {Magnetic Resonance in Medicine}, volume = {86}, journal = {Magnetic Resonance in Medicine}, number = {4}, doi = {10.1002/mrm.28822}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-257604}, pages = {2179-2191}, year = {2021}, abstract = {Purpose Artificial neural networks show promising performance in automatic segmentation of cardiac MRI. However, training requires large amounts of annotated data and generalization to different vendors, field strengths, sequence parameters, and pathologies is limited. Transfer learning addresses this challenge, but specific recommendations regarding type and amount of data required is lacking. In this study, we assess data requirements for transfer learning to experimental cardiac MRI at 7T where the segmentation task can be challenging. In addition, we provide guidelines, tools, and annotated data to enable transfer learning approaches by other researchers and clinicians. Methods A publicly available segmentation model was used to annotate a publicly available data set. This labeled data set was subsequently used to train a neural network for segmentation of left ventricle and myocardium in cardiac cine MRI. The network is used as starting point for transfer learning to 7T cine data of healthy volunteers (n = 22; 7873 images) by updating the pre-trained weights. Structured and random data subsets of different sizes were used to systematically assess data requirements for successful transfer learning. Results Inconsistencies in the publically available data set were corrected, labels created, and a neural network trained. On 7T cardiac cine images the model pre-trained on public imaging data, acquired at 1.5T and 3T, achieved DICE\(_{LV}\) = 0.835 and DICE\(_{MY}\) = 0.670. Transfer learning using 7T cine data and ImageNet weight initialization improved model performance to DICE\(_{LV}\) = 0.900 and DICE\(_{MY}\) = 0.791. Using only end-systolic and end-diastolic images reduced training data by 90\%, with no negative impact on segmentation performance (DICE\(_{LV}\) = 0.908, DICE\(_{MY}\) = 0.805). Conclusions This work demonstrates and quantifies the benefits of transfer learning for cardiac cine image segmentation. We provide practical guidelines for researchers planning transfer learning projects in cardiac MRI and make data, models, and code publicly available.}, language = {en} } @article{ArltBiehlTayloretal.2011, author = {Arlt, Wiebke and Biehl, Michael and Taylor, Angela E. and Hahner, Stefanie and Lib{\´e}, Rossella and Hughes, Beverly A. and Schneider, Petra and Smith, David J. and Stiekema, Han and Krone, Nils and Porfiri, Emilio and Opocher, Giuseppe and Bertherat, Jer{\^o}me and Mantero, Franco and Allolio, Bruno and Terzolo, Massimo and Nightingale, Peter and Shackleton, Cedric H. L. and Bertagna, Xavier and Fassnacht, Martin and Stewart, Paul M.}, title = {Urine Steroid Metabolomics as a Biomarker Tool for Detecting Malignancy in Adrenal Tumors}, series = {The Journal of Clinical Endocrinology \& Metabolism}, volume = {96}, journal = {The Journal of Clinical Endocrinology \& Metabolism}, number = {12}, doi = {10.1210/jc.2011-1565}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154682}, pages = {3775 -- 3784}, year = {2011}, abstract = {Context: Adrenal tumors have a prevalence of around 2\% in the general population. Adrenocortical carcinoma (ACC) is rare but accounts for 2-11\% of incidentally discovered adrenal masses. Differentiating ACC from adrenocortical adenoma (ACA) represents a diagnostic challenge in patients with adrenal incidentalomas, with tumor size, imaging, and even histology all providing unsatisfactory predictive values. Objective: Here we developed a novel steroid metabolomic approach, mass spectrometry-based steroid profiling followed by machine learning analysis, and examined its diagnostic value for the detection of adrenal malignancy. Design: Quantification of 32 distinct adrenal derived steroids was carried out by gas chromatography/mass spectrometry in 24-h urine samples from 102 ACA patients (age range 19-84 yr) and 45 ACC patients (20-80 yr). Underlying diagnosis was ascertained by histology and metastasis in ACC and by clinical follow-up [median duration 52 (range 26-201) months] without evidence of metastasis in ACA. Steroid excretion data were subjected to generalized matrix learning vector quantization (GMLVQ) to identify the most discriminative steroids. Results: Steroid profiling revealed a pattern of predominantly immature, early-stage steroidogenesis in ACC. GMLVQ analysis identified a subset of nine steroids that performed best in differentiating ACA from ACC. Receiver-operating characteristics analysis of GMLVQ results demonstrated sensitivity = specificity = 90\% (area under the curve = 0.97) employing all 32 steroids and sensitivity = specificity = 88\% (area under the curve = 0.96) when using only the nine most differentiating markers. Conclusions: Urine steroid metabolomics is a novel, highly sensitive, and specific biomarker tool for discriminating benign from malignant adrenal tumors, with obvious promise for the diagnostic work-up of patients with adrenal incidentalomas.}, language = {en} } @phdthesis{Arquint2012, author = {Arquint, Flurina}, title = {Einfluss der kardialen Biomarker N-terminales pro Brain natriuretisches Peptid und kardiales Troponin T auf pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Gesamtmortalit{\"a}t bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75274}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {In dieser post-hoc Analyse der Deutschen Diabetes und Dialyse Studie wurde der Einfluss von NT-proBNP und Troponin T auf pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und die Gesamtmortalit{\"a}t w{\"a}hrend vierj{\"a}hriger Studiendauer bei 1255 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse analysiert. Des Weiteren wurde die Bedeutung einer longitudinalen Messung der Biomarker nach 6 Monaten auf die Endpunkte untersucht. Patienten mit dem h{\"o}chsten NT-proBNP respektive Troponin T wiesen die gr{\"o}ßte Ereignisrate f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalit{\"a}t auf. In der multivariaten Regressionsanalyse waren sowohl NT-proBNP als auch Troponin T jeweils starke unabh{\"a}ngige Pr{\"a}diktoren f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalit{\"a}t. Eine Assoziation von NT-proBNP mit dem Auftreten von Myokardinfarkten wurde nicht gesehen. Nicht nur ein hoher Ausgangswert der Biomarker, sondern auch eine Zunahme von NT-proBNP und Troponin T nach 6 Monaten waren assoziiert mit einer schlechteren Langzeitprognose}, subject = {Brain natriuretic Peptide}, language = {de} } @article{AsciertoWorschechYuetal.2011, author = {Ascierto, Maria Libera and Worschech, Andrea and Yu, Zhiya and Adams, Sharon and Reinboth, Jennifer and Chen, Nanhai G and Pos, Zoltan and Roychoudhuri, Rahul and Di Pasquale, Giovanni and Bedognetti, Davide and Uccellini, Lorenzo and Rossano, Fabio and Ascierto, Paolo A and Stroncek, David F and Restifo, Nicholas P and Wang, Ena and Szalay, Aladar A and Marincola, Francesco M}, title = {Permissivity of the NCI-60 cancer cell lines to oncolytic Vaccinia Virus GLV-1h68}, series = {BMC Cancer}, volume = {11}, journal = {BMC Cancer}, number = {451}, doi = {10.1186/1471-2407-11-451}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141503}, pages = {1-14}, year = {2011}, abstract = {Background: Oncolytic viral therapy represents an alternative therapeutic strategy for the treatment of cancer. We previously described GLV-1h68, a modified Vaccinia Virus with exclusive tropism for tumor cells, and we observed a cell line-specific relationship between the ability of GLV-1h68 to replicate in vitro and its ability to colonize and eliminate tumor in vivo. Methods: In the current study we surveyed the in vitro permissivity to GLV-1h68 replication of the NCI-60 panel of cell lines. Selected cell lines were also tested for permissivity to another Vaccinia Virus and a vesicular stomatitis virus (VSV) strain. In order to identify correlates of permissity to viral infection, we measured transcriptional profiles of the cell lines prior infection. Results: We observed highly heterogeneous permissivity to VACV infection amongst the cell lines. The heterogeneity of permissivity was independent of tissue with the exception of B cell derivation. Cell lines were also tested for permissivity to another Vaccinia Virus and a vesicular stomatitis virus (VSV) strain and a significant correlation was found suggesting a common permissive phenotype. While no clear transcriptional pattern could be identified as predictor of permissivity to infection, some associations were observed suggesting multifactorial basis permissivity to viral infection. Conclusions: Our findings have implications for the design of oncolytic therapies for cancer and offer insights into the nature of permissivity of tumor cells to viral infection.}, language = {en} } @article{AssfalgSeligTolksdorfetal.2020, author = {Assfalg, Volker and Selig, Katharina and Tolksdorf, Johanna and van Meel, Marieke and de Vries, Erwin and Ramsoebhag, Anne-Marie and Rahmel, Axel and Renders, Lutz and Novotny, Alexander and Matevossian, Edouard and Schneeberger, Stefan and Rosenkranz, Alexander R. and Berlakovich, Gabriela and Ysebaert, Dirk and Knops, No{\"e}l and Kuypers, Dirk and Weekers, Laurent and Muehlfeld, Anja and Rump, Lars-Christian and Hauser, Ingeborg and Pisarski, Przemyslaw and Weimer, Rolf and Fornara, Paolo and Fischer, Lutz and Kliem, Volker and Sester, Urban and Stippel, Dirk and Arns, Wolfgang and Hau, Hans-Michael and Nitschke, Martin and Hoyer, Joachim and Thorban, Stefan and Weinmann-Menke, Julia and Heller, Katharina and Banas, Bernhard and Schwenger, Vedat and Nadalin, Silvio and Lopau, Kai and H{\"u}ser, Norbert and Heemann, Uwe}, title = {Repeated kidney re-transplantation—the Eurotransplant experience: a retrospective multicenter outcome analysis}, series = {Transplant International}, volume = {33}, journal = {Transplant International}, number = {6}, doi = {10.1111/tri.13569}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-214161}, pages = {617 -- 631}, year = {2020}, abstract = {In Eurotransplant kidney allocation system (ETKAS), candidates can be considered unlimitedly for repeated re-transplantation. Data on outcome and benefit are indeterminate. We performed a retrospective 15-year patient and graft outcome data analysis from 1464 recipients of a third or fourth or higher sequential deceased donor renal transplantation (DDRT) from 42 transplant centers. Repeated re-DDRT recipients were younger (mean 43.0 vs. 50.2 years) compared to first DDRT recipients. They received grafts with more favorable HLA matches (89.0\% vs. 84.5\%) but thereby no statistically significant improvement of patient and graft outcome was found as comparatively demonstrated in 1st DDRT. In the multivariate modeling accounting for confounding factors, mortality and graft loss after 3rd and ≥4th DDRT (P < 0.001 each) and death with functioning graft (DwFG) after 3rd DDRT (P = 0.001) were higher as compared to 1st DDRT. The incidence of primary nonfunction (PNF) was also significantly higher in re-DDRT (12.7\%) than in 1st DDRT (7.1\%; P < 0.001). Facing organ shortage, increasing waiting time, and considerable mortality on dialysis, we question the current policy of repeated re-DDRT. The data from this survey propose better HLA matching in first DDRT and second DDRT and careful selection of candidates, especially for ≥4th DDRT.}, language = {en} } @article{AugustinWelschBleyetal.2021, author = {Augustin, Anne Marie and Welsch, Stefan and Bley, Thorsten Alexander and Lopau, Kai and Kickuth, Ralph}, title = {Color-coded summation images in the evaluation of renal artery stenosis before and after percutaneous transluminal angioplasty}, series = {BMC Medical Imaging}, volume = {21}, journal = {BMC Medical Imaging}, number = {1}, doi = {10.1186/s12880-020-00540-w}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-259086}, pages = {21}, year = {2021}, abstract = {Background: Endovascular therapy is the gold standard in patients with hemodynamic relevant renal artery stenosis (RAS) resistant to medical therapy. The severity grading of the stenosis as well as the result assessment after endovascular approach is predominantly based on visible estimations of the anatomic appearance. We aim to investigate the application of color-coded DSA parameters to gain hemodynamic information during endovascular renal artery interventions and for the assessment of the procedures technical success. Methods: We retrospectively evaluated 32 patients who underwent endovascular renal artery revascularization and applied color-coded summation imaging on selected monochromatic DSA images. The differences in time to peak (dTTP) of contrast enhancement in predefined anatomical measuring points were analyzed. Furthermore, differences in systolic blood pressure values (SBP) and serum creatinine were obtained. The value of underlying diabetes mellitus as a predictor for clinical outcome was assessed. Correlation analysis between the patients gender as well as the presence of diabetes mellitus and dTTP was performed. Results: Endovascular revascularization resulted in statistically significant improvement in 4/7 regions of interest. Highly significant improvement of perfusion in terms of shortened TTP values could be found at the segmental artery level and in the intrastenotical segment (p<0.001), significant improvement prestenotical and in the apical renal parenchyma (p<0.05). In the other anatomic regions, differences revealed not to be significant. Differences between SBP and serum creatinine levels before and after the procedure were significant (p=0.004 and 0.0004). Patients ' gender as well as the presence of diabetes mellitus did not reveal to be predictors for the clinical success of the procedure. Furthermore, diabetes and gender did not show relevant correlation with dTTP in the parenchymal measuring points. Conclusions: The supplementary use of color-coding DSA and the data gained from parametric images may provide helpful information in the evaluation of the procedures ' technical success. The segmental artery might be a particularly suitable vascular territory for analyzing differences in blood flow characteristics. Further studies with larger cohorts are needed to further confirm the diagnostic value of this technique.}, language = {en} } @phdthesis{Azar2020, author = {Azar, Isabel}, title = {Konzeption und Evaluation eines webbasierten Patienteninformationsprogrammes zur {\"U}berpr{\"u}fung internistischer Verdachtsdiagnosen}, doi = {10.25972/OPUS-19964}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199641}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Das Thema dieser Dissertation lautet „Konzeption und Evaluation eines webbasierten Patienteninformationsprogrammes zur {\"U}berpr{\"u}fung internistischer Verdachtsdiagnosen". Zusammen mit dem Institut f{\"u}r Informatik wurde das wissensbasierte second-opinion-System SymptomCheck entwickelt. Das Programm dient zur {\"U}berpr{\"u}fung von Verdachtsdiagnosen. Es wurden Wissensbasen erstellt, in denen Symptome, Befunde und Untersuchungen nach einem Bewertungsschema beurteilt werden. Folgend wurde eine online erreichbare Startseite erstellt, auf der Nutzer vornehmlich internistische Verdachtsdiagnosen {\"u}berpr{\"u}fen k{\"o}nnen. Das Programm wurde in zwei Studien bez{\"u}glich seiner Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t sowie der Benutzerfreundlichkeit getestet. In der ersten Studie wurden die Verdachtsdiagnosen ambulanter Patienten mit den {\"a}rztlich gestellten Diagnosen verglichen, eine zweite an die Allgemeinbev{\"o}lkerung gerichtete Onlinestudie galt vor allem der Bewertung der Benutzerfreundlichkeit. Soweit bekannt ist dies die erste Studie in der ein selbst entwickeltes Programm selbstst{\"a}ndig an echten Patienten getestet wurde.}, subject = {Entscheidungsunterst{\"u}tzungssystem}, language = {de} } @phdthesis{Bachmann2023, author = {Bachmann, Linda}, title = {Evaluation der vaginalen Prednison-Applikation im Vergleich zur rektalen Verabreichung zur Pr{\"a}vention von Nebennierenkrisen bei Patientinnen mit chronischer Nebenniereninsuffizienz}, doi = {10.25972/OPUS-32138}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321385}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Objective: Patients with adrenal insufficiency (AI) need to adapt their glucocorticoid replacement under stressful conditions to prevent adrenal crisis (AC). Prednisone (PN) suppositories are used for emergency treatment. Pharmacokinetics of 100 mg PN suppositories after vaginal or rectal administration was evaluated. Design: Single-center, open-label, sequence-randomized, cross-over, bioequivalence study. Methods: Twelve females with primary AI were included. Comparison of pharmacokinetics after vaginal and rectal administration of 100 mg PN suppositories. Main outcome measures: bioequivalence (Cmax: maximum plasma concentration of prednisolone; AUC0-360: area under the plasma concentration curve of prednisolone from administration to 360 min), adrenocorticotropin (ACTH) levels, safety and tolerability. Comparison of ACTH-suppressive effect with subcutaneous and intramuscular administration of 100 mg hydrocortisone. Results: Vaginal administration of PN suppositories was not bioequivalent to rectal administration: Cmax and AUC0-360 were significantly lower after vaginal compared to rectal administration: 22 ng/mL (109\%) vs 161 ng/mL (28\%), P < 0.001; 4390 ng/mL * min (116\%) vs 40,302 ng/mL * min (26\%), P < 0.001; (mean (coefficient of variation), respectively). A suppression of ACTH by >50\% of baseline values was observed 149 min (32\%) after rectal PN administration; after vaginal PN administration, the maximum decrease within 360 min was only 44\%. Adverse events were more frequent after vaginal administration and mainly attributable to the glucocorticoid deficit due to inadequate vaginal absorption. The ACTH-suppressive effect was more pronounced after parenteral hydrocortisone compared to rectal or vaginal PN. Conclusion: Vaginal administration of PN suppositories in the available form is not useful for prevention of AC. Pharmacokinetics after rectal use of PN show inferiority compared to available data on parenteral glucocorticoids. In adrenal emergencies, hydrocortisone injection should be the first choice.}, subject = {Nebenniere}, language = {de} } @phdthesis{Backhaus2012, author = {Backhaus, Birte}, title = {K{\"o}nnen mit Virtual-Reality-Simulationstraining die manuellen Fertigkeiten interventioneller Kardiologen verbessert werden?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72654}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Durch Fortschritte in der Technologie haben interventionelle Eingriffe am Herzen in den letzten Jahrzehnten einen herausragenden Stellenwert entwickelt und zu einer Reduktion von aufwendigen Operationen am Herzen gef{\"u}hrt. Die Ausbildung im Herzkatheterlabor, die nach dem konservativen „appreticeship-model" erfolgt, ger{\"a}t in Anbetracht der sinkenden finanziellen Mittel, Zeitmangel und der ethischen Fragen bez{\"u}glich Patientensicherheit immer mehr in Diskussion. Die Entwicklung der Virtual-Reality-Simulatoren f{\"u}r Kathetereingriffe bietet hier durch die Realit{\"a}tsn{\"a}he einen Ansatzpunkt f{\"u}r die M{\"o}glichkeit eines individuell angepassten, repetitiven Trainings ohne die Gef{\"a}hrdung eines Patienten. Standardsituationen als auch seltene Komplikationen k{\"o}nnen nachgestellt werden. Diese Studie weist nach, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren CATHI und Immersion zu einer Risikoreduktioin bei der Durchf{\"u}hrung einer perkutanen Coronarintervention f{\"u}hrt. Zur Untersuchung der Effekte von Virtual-Reality-Training auf die Performance einer perkutanen Coronarintervention wurde an der medizinischen Klinik Wuerzburg eine kontrolliert-radnomisierte Studie mit 33 Anf{\"a}ngern in der interventionellen Kardiologie durchgef{\"u}hrt. 16 Teilnehmer (Simulationsgruppe) erhielten ein intensives acht-stuendiges Simulationstraining an zwei verschiedenen Virtual-Reality-Simulatoren (CATHI und Immersion), 17 Teilnehmer bildeten die Kontrollgruppe, die den konservativen Ausbildungsgang repr{\"a}sentierte und kein Simulationstraining erhielt. Alle Teilnehmer mussten in Form einer Pr{\"a}- und Postevaluation unter realit{\"a}tsnahen Umst{\"a}nden im Herzkatheterlabor der Uniklinik W{\"u}rzburg innerhalb von 30 Minuten eine perkutane Coronarintervention an einem pulsatilen Herzkreislaufmodell aus Silikon (CoroSim) eigenst{\"a}ndig vornehmen. Dabei musste eine an einer Aufteilung lokalisierte hochgradige Stenose ohne Abg{\"a}nge mit einer L{\"a}nge von 10mm und einem Gef{\"a}ßdurchmesser von 4mm er{\"o}ffnet werden. Die Ergebnisse zeigten f{\"u}r die Pr{\"a}evaluation keine gruppenspezifischen Unterschiede. Nach dem Simulationstraining zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Simulationsgruppe bei der Risikominimierung in Bezug auf Sicherheit bei der Anwendung des F{\"u}hrungskatheters, des Koronardrahts, des Ballon/Stents und bei der KM-Injektion, w{\"a}hrend sich die Kontrollgruppe in diesen Punkten nicht verbessern konnte. Die aktuelle Studie zeigt, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren, als Erg{\"a}nzung zur herk{\"o}mmlichen Ausbildung, ein hohes Potential f{\"u}r die Optimierung von interventionellen Herzkathetereingriffen verf{\"u}gt.}, subject = {Virtuelle Realitaet}, language = {de} } @phdthesis{Backs2019, author = {Backs, Deborah}, title = {Kardiale und pulmonale Verlaufsparameter beim Multiplen Myelom vor und nach Induktionstherapie und Pr{\"a}valenz der kardialen Amyloidose}, doi = {10.25972/OPUS-18544}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185442}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Das Multiple Myelom stellt in Deutschland die zweith{\"a}ufigste h{\"a}matologische Neoplasie dar. Im Rahmen der Induktionstherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation werden geh{\"a}uft kardiotoxische Substanzen eingesetzt; eine der schwerwiegendsten kardialen Nebenwirkung hierdurch ist die Chemotherapie-induzierte Herzinsuffizienz. In bis zu 10 \% der F{\"a}lle ist das Multiple Myelom mit einer kardialen Amyloidose (AL-Amyloidose) assoziiert. Deren klinischen Symptomatik kann geh{\"a}uft ebenfalls mit Zeichen der Herzinsuffizienz einhergehen. Die Echokardiographie stellt f{\"u}r die Diagnostik der Herzinsuffizienz den Goldstandard dar. Ziel dieser retrospektiven Kohortenstudie (AmcorRetro-Studie) war es durch den Vergleich der echokardiographischen Parameter vor/nach Induktionstherapie m{\"o}gliche kardiotoxische Effekte und prognostischer Relevanz w{\"a}hrend der Therapie zu bestimmen. Des Weiteren erfolgte die Evaluation der Pr{\"a}valenz der kardialen Amyloidose. In einer weiteren Analyse erfolgte pulmonaler Parameter mittels Lungenfunktionsdiagnostik w{\"a}hrend des Therapieverlaufes. Initial waren 325 Patienten, die im Rahmen der Therapie des Multiplen Myeloms in den Jahren von 2004 bis 2011 mindestens einmal an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg autolog stammzelltransplantiert wurden, eingeschlossen. In der hier vorliegenden Arbeit mit dem Schwerpunkt der echokardiographischen Endpunkte befinden sich 100 Patienten in der Kohorte, bei denen mindestens zwei serielle Echokardiographien (vor und nach Induktion) vorlagen. In der Analyse der echokardiographischen Parameter (Follow-up im Median 13 Monaten) konnte eine signifikante Reduktion der linken Vorhofparameter nachgewiesen werden (LADs: -1,5 mm, p = 0,009; Septumdicke: - 1 mm, p = 0,001). Es gab keine signifikanten Einfl{\"u}sse auf die linksventrikul{\"a}re Pumpfunktion (vor/nach der Therapie ≥ 55\%, p = 0,24), allerdings entwickelten drei Patienten eine Abnahme der systolischen Funktion < 50 \% (p = 0,08). Im Gegensatz dazu zeigte sich eine signifikante Zunahme der diastolischen Dysfunktion um 16,5 \% (p = 0,002). In der univariaten Cox-Regressionsanalyse war eine h{\"o}here systolische Pumpfunktion mit einem signifikanten {\"U}berleben assoziiert (HR= 0,89; p = 0,05). In unser Kohorte hatten sieben Patienten (N = 7/100) vor Induktion den histologischen Nachweis einer Amyloidose (Pr{\"a}valenz 7 \%), in zwei F{\"a}llen mit kardialer Beteiligung (N= 2/100). Im Vergleich der Lungenfunktionsdiagnostik (vor/nach Induktion) zeigte sich eine signifikante Zunahme des Residualvolumens (p = 0,04). In der univariaten Cox- Regressionsanalyse war eine hohe Vitalkapazit{\"a}t sowie hohe Einsekundenkapazit{\"a}t mit einem signifikanten {\"U}berlebensvorteil assoziiert. Dieser Trend zeigte sich ebenfalls auch nach trivariater Adjustierung f{\"u}r Alter und Geschlecht (VC in \%: HR= 1,0; p= 0,03 und FEV1 in \%: HR= 1,0; p = 0,07). Die Studie konnte mit der hier nachgewiesenen Pr{\"a}valenz von 7 \% best{\"a}tigen, dass die kardiale Amyloidose eine seltene Folgeerkrankung des Multiplen Myeloms ist. Die Stammzell-transplantation hat sowohl positive (Reduktion LADs, Septumdicke) als auch negative Auswirkungen (Anstieg diastolische Dysfunktion, im Trend Zunahme der Patienten mit eingeschr{\"a}nkter systolischer Funktion) auf die kardiale Funktion. Die systolische Funktion war als einziges prognoserelevant. Unter der Chemotherapie konnte eine Zunahme des Residualvolumens und somit eine direkte Lungensch{\"a}digung beobachtet werden.}, subject = {Amyloidose}, language = {de} } @article{BalaRonchiPichletal.2014, author = {Bala, Margarita and Ronchi, Cristina L. and Pichl, Josef and Wild, Vanessa and Kircher, Stefan and Allolio, Bruno and Hahner, Stefanie}, title = {Suspected metastatic adrenocortical carcinoma revealing as pulmonary Kaposi sarcoma in adrenal Cushing's syndrome}, doi = {10.1186/1472-6823-14-63}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110553}, year = {2014}, abstract = {Background Kaposi sarcoma (KS) is a malignant disease most commonly diagnosed in the setting of a human immunodeficiency virus (HIV) infection and in patients receiving immunosuppressive treatment. Pulmonary KS has never been reported in association with endogenous Cushing's syndrome (CS). Case presentation A 60-year-old woman presented with symptoms and signs of CS. Adrenal CS was confirmed by standard biochemical evaluation. Imaging revealed a right adrenal lesion (diameter 3.5 cm) and multiple pulmonary nodules, suggesting a cortisol-secreting adrenal carcinoma with pulmonary metastases. The patient underwent right adrenalectomy with a pathohistological diagnosis of an adrenal adenoma. Subsequent thoracoscopic wedge resection of one lung lesion revealed pulmonary KS with positive immunostaining for human herpes virus 8 (HHV-8). HIV-serology was negative. Hydrocortisone replacement was initiated for secondary adrenal insufficiency after surgery. Post-operative follow up imaging showed complete remission of all KS-related pulmonary nodules solely after resolution of hypercortisolism. Conclusion KS may occur in the setting of endogenous CS and may go into remission after cure of hypercortisolism without further specific treatment.}, language = {en} } @phdthesis{Balonov2023, author = {Balonov, Ilja}, title = {Untersuchung des Metaboloms von Patienten mit Adipositas III° vor und nach chirurgischer bzw. konservativer Therapie (W{\"u}rzburg Adipositas Studie) sowie im Tiermodell}, doi = {10.25972/OPUS-32828}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-328286}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Auswirkungen der chirurgischen und konservativen Adipositastherapie auf das Metabolom sind bisher nicht eindeutig gekl{\"a}rt. Der Ver{\"a}nderung bestimmter Metaboliten, darunter den verzweigtkettigen Aminos{\"a}uren (BCAA) und den langkettigen Phosphatidylcholinen (PC) bzw. Lecithinen, wird eine tragende Rolle im Zucker- und Fettstoffwechsel zugesprochen. Eine Erhebung von metabolomischen Profilen und deren funktionelle Aufteilung in Aminos{\"a}uren- und Lipidprofile bietet eine neue M{\"o}glichkeit zur Charakterisierung des Stoffwechsels. Im Vergleich zu der konservativen Therapie wurde nach der RYGB Operation ein signifikanter Anstieg der Lecithine sowie ein signifikanter Abfall der BCAA festgestellt, welche als m{\"o}gliche Biomarker des Zucker- und Fettstoffwechsels gezeigt wurden. In Zusammenschau der Ergebnisse kann angenommen werden, dass die chirurgische Therapie der konservativen Therapie, wie sie in der WAS durchgef{\"u}hrt wurde, im Hinblick auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung des Zucker- und Fettstoffwechsels {\"u}berlegen ist. Die Erhebung des Metaboloms bietet eine neue M{\"o}glichkeit Unterschiede im Stoffwechsel nach Adipositastherapie abzubilden und Metaboliten zu identifizieren, welche mit dem Zucker- und Fettstoffwechsel assoziiert sind.}, subject = {Adipositas}, language = {de} } @article{BalonovKurlbaumKoschkeretal.2023, author = {Balonov, Ilja and Kurlbaum, Max and Koschker, Ann-Cathrin and Stier, Christine and Fassnacht, Martin and Dischinger, Ulrich}, title = {Changes in plasma metabolomic profile following bariatric surgery, lifestyle intervention or diet restriction — insights from human and rat studies}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {24}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, number = {3}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms24032354}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-304462}, year = {2023}, abstract = {Although bariatric surgery is known to change the metabolome, it is unclear if this is specific for the intervention or a consequence of the induced bodyweight loss. As the weight loss after Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) can hardly be mimicked with an evenly effective diet in humans, translational research efforts might be helpful. A group of 188 plasma metabolites of 46 patients from the randomized controlled W{\"u}rzburg Adipositas Study (WAS) and from RYGB-treated rats (n = 6) as well as body-weight-matched controls (n = 7) were measured using liquid chromatography tandem mass spectrometry. WAS participants were randomized into intensive lifestyle modification (LS, n = 24) or RYGB (OP, n = 22). In patients in the WAS cohort, only bariatric surgery achieved a sustained weight loss (BMI -34.3\% (OP) vs. -1.2\% (LS), p ≤ 0.01). An explicit shift in the metabolomic profile was found in 57 metabolites in the human cohort and in 62 metabolites in the rodent model. Significantly higher levels of sphingolipids and lecithins were detected in both surgical groups but not in the conservatively treated human and animal groups. RYGB leads to a characteristic metabolomic profile, which differs distinctly from that following non-surgical intervention. Analysis of the human and rat data revealed that RYGB induces specific changes in the metabolome independent of weight loss.}, language = {en} } @article{BarreaVetraniAltierietal.2021, author = {Barrea, Luigi and Vetrani, Claudia and Altieri, Barbara and Verde, Ludovica and Savastano, Silvia and Colao, Annamaria and Muscogiuri, Giovanna}, title = {The importance of being a 'lark' in post-menopausal women with obesity: a ploy to prevent type 2 diabetes mellitus?}, series = {Nutrients}, volume = {13}, journal = {Nutrients}, number = {11}, issn = {2072-6643}, doi = {10.3390/nu13113762}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-248572}, year = {2021}, abstract = {Chronotype is defined as the behavioral manifestation of circadian rhythms related to the external light-dark cycle. Evening chronotype has been associated with an increased risk of developing cardiometabolic diseases in obesity. Menopause is a lifestage associated with an increased risk of developing cardiometabolic diseases and a change in circadian rhythmicity compared to pre-menopause. However, the prevalence of chronotype categories in menopause and their role in determining menopause-related cardiometabolic risk, mostly in obesity, have not been investigated. Thus, we aimed to investigate the prevalence of chronotype categories in post-menopausal women with obesity and their role in menopause-related cardiometabolic risk. In this cross-sectional study we enrolled 49 pre-menopausal and 74 post-menopausal women with obesity. Anthropometric parameters, lifestyle habits, adherence to the Mediterranean Diet (MD), sleep quality, chronotype and the presence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and cardiovascular diseases (CVD) were studied. No significance differences were detected in terms of lifestyle and adherence to the MD between pre- and post-menopausal women. Chronotype was classified as morning in 66 (53.6\%), evening in 20 (16.3\%) and intermediate in 37 (30.1\%) women. In addition, pre-menopausal women with obesity showed a significantly higher chance to have an intermediate chronotype (OR = 2.21, 95\% CI 1.28-3.83; p = 0.004), whereas post-menopausal women with obesity showed a trend to have a higher morning chronotype (OR = 1.42, 95\% CI 0.98-2.06; p = 0.051), although this did not reach statistical significance. No significant differences were detected in terms of prevalence of evening chronotype between the two groups. However, the evening chronotype had a significantly higher risk to have T2DM compared to the morning (OR = 17.29, 95\% CI 2.40-124.27; p = 0.005) and intermediate chronotypes (OR = 30.86, 95\% CI 2.05-464.32; p = 0.013) in both pre- and post-menopausal women with obesity. In conclusion, the intermediate chronotype was significantly more prevalent in pre-menopausal women with obesity compared to post-menopausal women. Evening chronotype was associated to T2DM in both pre- and post-menopause. These results support the importance of including the assessment of chronotype in the management of women with obesity in post-menopause.}, language = {en} } @article{BasilePuglisiAltierietal.2021, author = {Basile, Vittoria and Puglisi, Soraya and Altieri, Barbara and Canu, Letizia and Lib{\`e}, Rossella and Ceccato, Filippo and Beuschlein, Felix and Quinkler, Marcus and Calabrese, Anna and Perotti, Paola and Berchialla, Paola and Dischinger, Ulrich and Megerle, Felix and Baudin, Eric and Bourdeau, Isabelle and Lacroix, Andr{\´e} and Loli, Paola and Berruti, Alfredo and Kastelan, Darko and Haak, Harm R. and Fassnacht, Martin and Terzolo, Massimo}, title = {What is the optimal duration of adjuvant mitotane therapy in adrenocortical carcinoma? An unanswered question}, series = {Journal of Personalized Medicine}, volume = {11}, journal = {Journal of Personalized Medicine}, number = {4}, issn = {2075-4426}, doi = {10.3390/jpm11040269}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-236507}, year = {2021}, abstract = {A relevant issue on the treatment of adrenocortical carcinoma (ACC) concerns the optimal duration of adjuvant mitotane treatment. We tried to address this question, assessing whether a correlation exists between the duration of adjuvant mitotane treatment and recurrence-free survival (RFS) of patients with ACC. We conducted a multicenter retrospective analysis on 154 ACC patients treated for ≥12 months with adjuvant mitotane after radical surgery and who were free of disease at the mitotane stop. During a median follow-up of 38 months, 19 patients (12.3\%) experienced recurrence. We calculated the RFS after mitotane (RFSAM), from the landmark time-point of mitotane discontinuation, to overcome immortal time bias. We found a wide variability in the duration of adjuvant mitotane treatment among different centers and also among patients cared for at the same center, reflecting heterogeneous practice. We did not find any survival advantage in patients treated for longer than 24 months. Moreover, the relationship between treatment duration and the frequency of ACC recurrence was not linear after stratifying our patients in tertiles of length of adjuvant treatment. In conclusion, the present findings do not support the concept that extending adjuvant mitotane treatment over two years is beneficial for ACC patients with low to moderate risk of recurrence.}, language = {en} } @phdthesis{Bathe2006, author = {Bathe, Katharina}, title = {Einfluss des Hepatozytenwachstumsfaktors(HGF) auf das linksventrikul{\"a}re Remodeling: Charakterisierung von Geometrie, Mechanik und Narbenentwicklung mittels NMR-Technik}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28177}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Diese Dissertation beschreibt den Einfluss von HGF auf das ventrikul{\"a}re Remodeling des Rattenherzens in der 1. und 16. Woche nach Isch{\"a}mie und Reperfusion. Die funktionalen Parameter wurden mit Hilfe des NMR gemessen. In der 16. Woche nach Isch{\"a}mie und Reperfusion wurde die histologisch ermittelte Narbengr{\"o}ße mit dem Wert, der mittels NMR ermittelt wurde, verglichen.}, subject = {Hepatozyten-Wachstumsfaktor}, language = {de} } @phdthesis{Batroff2018, author = {Batroff, Tamin{\`e}h Jana}, title = {Zusammenhang zwischen dem kernspintomographisch ermittelten Verlauf der LV-Pumpfunktion und dem Nachweis von adrenergen Rezeptor-Autoantik{\"o}rpern bei Patienten mit erstem akutem Myokardinfarkt (FAMI) oder akuter Myokarditis (AMitis)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-173421}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Die idiopathische dilatative Kardiomyopathie ist eine eher seltene Herzerkrankung (Inzidenz 8/100.000 Einwohner pro Jahr), jedoch eine der h{\"a}ufigsten Ursache f{\"u}r die Entstehung einer Herzinsuffizienz bei j{\"u}ngeren Patienten und geht immer mit Ver{\"a}nderungen sowohl des humoralen als auch des zellul{\"a}ren Immunsystems einher. Die der vorliegenden Arbeit zugrunde liegende ETiCS-Studie untersucht besonders die Rolle von 1-adrenergen Autoantik{\"o}rpern bei der Ausbildung und Entwicklung einer Herzinsuffizienz sowie deren Einfluss auf den Verlauf der kardialen Pumpfunktion nach einem ersten akuten Myokardinfarkt (FAMI) oder einer ersten Episode einer akuten Myokarditis (AMitis). Nach Studieneinschluss wurden diese beiden klar definierten Patientenkollektive {\"u}ber einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Im Fokus der vorliegenden Arbeit stand der Verlauf der mittels MRT erhobenen kardialen Funktionsdaten (LVEF, EDV, ESV, SV, HI und LV-Masse, Baseline und 12 Monats-Follow Up) und ihr Zusammenhang mit Biomarkern der Herzsch{\"a}digung (CK/CK-MB) sowie der Ausbildung/dem Verlauf von 1-Autoantik{\"o}rpern. FAMI-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres grunds{\"a}tzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; Patienten mit erstem Hinterwandinfarkt zeigten im Vergleich zu Vorderwandinfarkt-Patienten bei generell besseren Ausgangswerten auch im Verlauf deutlich geringere Funktions- und Volumen{\"a}nderungen. Patienten mit kleineren Myokardinfarkten (CK Werte <1000 U/l) zeigten, unabh{\"a}ngig von der Lokalisation, eine bessere Erholung der LV-Funktion, als Patienten mit gr{\"o}ßeren Herzinfarkten (CK Werte >1000 U/l). Bei den im Rahmen dieser Arbeit analysierten Infarktpatienten konnte allerdings kein wesentlicher Einfluss einer Ausbildung oder Gegenwart von herzspezifischen Autoantik{\"o}rpern auf die Entwicklung der kardialen Pumpfunktion nachgewiesen werden. AMitis-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres ebenso grunds{\"a}tzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; In dieser Patienten-Kohorte scheint die mittel- und langfristige Entwicklung der kardialen Funktionsparameter jedoch stark von der Ausbildung 1-adrenerger Autoantik{\"o}rper beeinflusst zu sein: Antik{\"o}rper-negative AMitis-Patienten zeigten zu jedem Beobachtungszeitpunkt deutlich bessere kardiale Funktionsparameter als Antik{\"o}rper-positiv getestete AMitis-Patienten. Dies best{\"a}tigt die initiale Hypothese der ETiCS-Studie und muss durch die abschließende Analyse aller ETiCS-Studienpatienten (erwartet 2019) noch best{\"a}tigt werden. Den Nachweis von 1-adrenergen Autoantik{\"o}rpern in die Routine-Labordiagnostik einzuf{\"u}hren, erscheint aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zumindest bei Myokarditispatienten sinnvoll. Bei einem Herzinfarkt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit jedoch nicht f{\"u}r einen Mehrwert eines routinem{\"a}ßigen 1-Autoantik{\"o}rper-Screenings.}, subject = {Myokardinfarkt}, language = {de} } @phdthesis{Bauer2010, author = {Bauer, Tanja}, title = {Untersuchung der Entstehung von intrazellul{\"a}rem oxidativem Stress unter dem Einfluss von oxidiertem low density lipoprotein}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51884}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es unter dem Einfluss von oxLDL unabh{\"a}ngig von der intrazellul{\"a}ren Aufnahme und der Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase sowohl in glatten Muskelzellen als auch in Endothelzellen zur Bildung von oxidativem Stress kommt. Einzelne Untergruppen der dabei generierten ROS konnten nicht nachgewiesen werden. Zudem konnte die extrazellul{\"a}re Bildung von O2•- durch oxLDL gezeigt werden. In auf dieser Arbeit basierenden nachfolgenden Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass die oxLDL-immanenten oxidativen Reaktionsketten bzw. Emissionsketten von reaktiven Radikalen nicht alleinig {\"u}ber die Aufnahme des Partikels an die Zellen weitergegeben werden m{\"u}ssen, sondern dass der physische Kontakt von zellul{\"a}ren Lipidmembranen mit den oxLDL-Lipiden ausreicht.}, subject = {oxLDL}, language = {de} } @article{BauerNadler2010, author = {Bauer, Wolfgang R. and Nadler, Walter}, title = {Thermodynamics of Competitive Molecular Channel Transport: Application to Artificial Nuclear Pores}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68484}, year = {2010}, abstract = {In an analytical model channel transport is analyzed as a function of key parameters, determining efficiency and selectivity of particle transport in a competitive molecular environment. These key parameters are the concentration of particles, solvent-channel exchange dynamics, as well as particle-in-channel- and interparticle interaction. These parameters are explicitly related to translocation dynamics and channel occupation probability. Slowing down the exchange dynamics at the channel ends, or elevating the particle concentration reduces the in-channel binding strength necessary to maintain maximum transport. Optimized in-channel interaction may even shift from binding to repulsion. A simple equation gives the interrelation of access dynamics and concentration at this transition point. The model is readily transferred to competitive transport of different species, each of them having their individual in-channel affinity. Combinations of channel affinities are determined which differentially favor selectivity of certain species on the cost of others. Selectivity for a species increases if its in-channel binding enhances the species' translocation probablity when compared to that of the other species. Selectivity increases particularly for a wide binding site, long channels, and fast access dynamics. Recent experiments on competitive transport of in-channel binding and inert molecules through artificial nuclear pores serve as a paradigm for our model. It explains qualitatively and quantitatively how binding molecules are favored for transport at the cost of the transport of inert molecules.}, subject = {Thermodynamik}, language = {en} } @article{Bauer2020, author = {Bauer, Wolfgang Rudolf}, title = {Impact of Interparticle Interaction on Thermodynamics of Nano-Channel Transport of Two Species}, series = {Entropy}, volume = {22}, journal = {Entropy}, number = {4}, issn = {1099-4300}, doi = {10.3390/e22040376}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203240}, year = {2020}, abstract = {Understanding the function and control of channel transport is of paramount importance for cell physiology and nanotechnology. In particular, if several species are involved, the mechanisms of selectivity, competition, cooperation, pumping, and its modulation need to be understood. What lacks is a rigorous mathematical approach within the framework of stochastic thermodynamics, which explains the impact of interparticle in-channel interactions on the transport properties of the respective species. To achieve this, stochastic channel transport of two species is considered in a model, which different from mean field approaches, explicitly conserves the spatial correlation of the species within the channel by analysis of the stochastic dynamics within a state space, the elements of which are the channel's spatial occupation states. The interparticle interactions determine the stochastic transitions between these states. Local flow and entropy production in this state space reveal the respective particle flows through the channel and the intensity of the Brownian ratchet like rectifying forces, which these species exert mutually on each other, together with its thermodynamic effectiveness and costs. Perfect coupling of transport of the two species is realized by an attractive empty channel and strong repulsive forces between particles of the same species. This confines the state space to a subspace with circular topology, in which the concentration gradients as thermodynamic driving forces act in series, and channel flow of both species becomes equivalent. For opposing concentration gradients, this makes the species with the stronger gradient the driving, positive entropy producing one; the other is driven and produces negative entropy. Gradients equal in magnitude make all flows vanish, and thermodynamic equilibrium occurs. A differential interparticle interaction with less repulsive forces within particles of one species but maintenance of this interaction for the other species adds a bypass path to this circular subspace. On this path, which is not involved in coupling of the two species, a leak flow of the species with less repulsive interparticle interaction emerges, which is directed parallel to its concentration gradient and, hence, produces positive entropy here. Different from the situation with perfect coupling, appropriate strong opposing concentration gradients may simultaneously parallelize the flow of their respective species, which makes each species produce positive entropy. The rectifying potential of the species with the bypass option is diminished. This implies the existence of a gradient of the other species, above which its flow and gradient are parallel for any gradient of the less coupled species. The opposite holds for the less coupled species. Its flow may always be rectified and turned anti-parallel to its gradient by a sufficiently strong opposing gradient of the other one.}, language = {en} } @article{BaurSchedelbeckPulzeretal.2015, author = {Baur, Johannes and Schedelbeck, Ulla and Pulzer, Alina and Bluemel, Christina and Wild, Vanessa and Fassnacht, Martin and Steger, U.}, title = {A case report of a solitary pancreatic metastasis of an adrenocortical carcinoma}, series = {BMC Surgery}, volume = {15}, journal = {BMC Surgery}, number = {93}, doi = {10.1186/s12893-015-0076-3}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-126130}, year = {2015}, abstract = {Background Solitary metastases to the pancreas are rare. Therefore the value of resection in curative intention remains unclear. In the literature there are several promising reports about resection of solitary metastasis to the pancreas mainly of renal origin. Case presentation Here we report for the first time on the surgical therapy of a 1.5 cm solitary pancreatic metastasis of an adrenocortical carcinoma. The metastasis occurred almost 6 years after resection of the primary tumor. A partial pancreatoduodenectomy was performed and postoperatively adjuvant mitotane treatment was initiated. During the follow-up of 3 years after surgery no evidence of tumor recurrence occurred. Conclusion Resection of pancreatic tumors should be considered, even if the mass is suspicious for metastatic disease including recurrence of adrenocortical cancer.}, language = {en} } @phdthesis{Bausch2022, author = {Bausch, Severin Ferdinand Andreas}, title = {Effekt von Spironolacton auf die vaskul{\"a}re Funktion bei H{\"a}modialysepatienten}, doi = {10.25972/OPUS-29347}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-293479}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Chronische Nierenerkrankungen gehen mit einer erh{\"o}hten kardiovaskul{\"a}ren Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t einher. Charakteristisch f{\"u}r chronische Nierenerkrankungen, insbesondere im Stadium der Dialysepflichtigkeit, ist eine ausgepr{\"a}gte Voralterung der Gef{\"a}ße. Die Vorg{\"a}nge, die den beschleunigten vaskul{\"a}ren Alterungsprozessen zugrunde liegen, umfassen ein Zusammenspiel aus einem gest{\"o}rten Mineralstoffwechsel, der Akkumulation ur{\"a}mischer Toxine und chronischer Inflammation. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) nimmt dabei eine zentrale Rolle ein. Eine gesteigerte Aktivit{\"a}t des RAAS ist ein Merkmal von kardiorenalen Syndromen und moduliert jenseits seiner Effekte auf den Blutdruck vaskul{\"a}re Entz{\"u}ndungs- und Remodelingprozesse. Durch das vaskul{\"a}re Altern kommt es zur Abnahme arterieller Compliance und zur Erh{\"o}hung der Pulswellengeschwindigkeit (PWV). Dadurch erh{\"o}ht sich das Risiko f{\"u}r Endorgansch{\"a}den. Die arterielle Gef{\"a}ßsteifigkeit ist ein unabh{\"a}ngiger Pr{\"a}diktor f{\"u}r Mortalit{\"a}t bei chronisch-dialysepflichtiger Niereninsuffizienz und eine Reduktion arterieller Rigidit{\"a}t geht mit einem verbesserten {\"U}berleben einher. Randomisierte Studien bei Dialysepatienten konnten bislang keinen eindeutigen Nutzen etablierter pharmakologischer Interventionen zur Reduktion des kardiovaskul{\"a}ren Risikos und vaskul{\"a}rer «Stiffeningprozesse» feststellen. Als ein potentiell wirksamer Therapieansatz werden Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA) angesehen. Die vorliegende Arbeit evaluierte im Rahmen der Placebo-kontrollierten, randomisierten «Mineralocorticoid-Receptor Antagonists in End-Stage Renal Disease» (MiREnDa) Studie, ob die t{\"a}gliche Einnahme von 50 mg Spironolacton {\"u}ber neun Monate einen Effekt auf die vaskul{\"a}re Funktion bei Patienten mit dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung hat. Neben aortaler PWV, Augmentationsindex, zentralem Puls- und Blutdruck wurden zur Evaluation der vaskul{\"a}ren Funktion die Compliance der thorakalen Aorta und der A. carotis communis sowie die Distensibilit{\"a}t der A. carotis communis und die fluss-vermittelte Dilatation der A. brachialis vor Studienbeginn als sekund{\"a}re Endpunkte festgelegt. Ein weiterer Aspekt, der evaluiert wurde, war die Frage nach Korrelationen zwischen PWV und Augmentationsindex einerseits und weiteren Parametern vaskul{\"a}rer Funktion, klinischen Merkmalen und Biomarkern andererseits. Die vorliegende Arbeit versuchte dar{\"u}ber hinaus, klinische Merkmale (Komorbidit{\"a}ten, Inflammation), die ein Therapieansprechen von MRA potentiell modulieren, zu identifizieren. Das zentrale Ergebnis der Arbeit war, dass eine MRA-Therapie mit 50 mg Spironolacton t{\"a}glich {\"u}ber neun Monate im untersuchten Kollektiv keinen Effekt auf die vaskul{\"a}re Funktion zeigte.}, subject = {H{\"a}modialyse}, language = {de} } @article{BeckTitzeHuebneretal.2015, author = {Beck, Hanna and Titze, Stephanie I. and H{\"u}bner, Silvia and Busch, Martin and Schlieper, Georg and Schultheiss, Ulla T. and Wanner, Christoph and Kronenberg, Florian and Krane, Vera and Eckardt, Kai-Uwe and K{\"o}ttgen, Anna}, title = {Heart Failure in a Cohort of Patients with Chronic Kidney Disease: The GCKD Study}, series = {PLoS ONE}, volume = {10}, journal = {PLoS ONE}, number = {4}, doi = {10.1371/journal.pone.0122552}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-143315}, pages = {e0122552}, year = {2015}, abstract = {Background and Aims Chronic kidney disease (CKD) is a risk factor for development and progression of heart failure (HF). CKD and HF share common risk factors, but few data exist on the prevalence, signs and symptoms as well as correlates of HF in populations with CKD of moderate severity. We therefore aimed to examine the prevalence and correlates of HF in the German Chronic Kidney Disease (GCKD) study, a large observational prospective study. Methods and Results We analyzed data from 5,015 GCKD patients aged 18-74 years with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of <60 ml/min/1.73m\(^{2}\) or with an eGFR >= 60 and overt proteinuria (>500 mg/d). We evaluated a definition of HF based on the Gothenburg score, a clinical HF score used in epidemiological studies (Gothenburg HF), and self-reported HF. Factors associated with HF were identified using multivariable adjusted logistic regression. The prevalence of Gothenburg HF was 43\% (ranging from 24\% in those with eGFR >90 to 59\% in those with eGFR<30 ml/min/1.73m2). The corresponding estimate for self-reported HF was 18\% (range 5\%-24\%). Lower eGFR was significantly and independently associated with the Gothenburg definition of HF (p-trend <0.001). Additional significantly associated correlates included older age, female gender, higher BMI, hypertension, diabetes mellitus, valvular heart disease, anemia, sleep apnea, and lower educational status. Conclusions The burden of self-reported and Gothenburg HF among patients with CKD is high. The proportion of patients who meet the criteria for Gothenburg HF in a European cohort of patients with moderate CKD is more than twice as high as the prevalence of self-reported HF. However, because of the shared signs, symptoms and medications of HF and CKD, the Gothenburg score cannot be used to reliably define HF in CKD patients. Our results emphasize the need for early screening for HF in patients with CKD.}, language = {en} } @phdthesis{Beck2022, author = {Beck, Wiebke}, title = {Effektivit{\"a}t einer Mitotanemonotherapie beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom}, doi = {10.25972/OPUS-28949}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-289493}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Das fortgeschrittene Nebennierenkarzinom stellt Mediziner:innen im klinischen Alltag mit seinem aggressiven Verhalten vor eine große therapeutische Herausforderung. Bisher nimmt Mitotane die zentrale Rolle der medikament{\"o}sen Tumortherapie ein. Obwohl es seit {\"u}ber 60 Jahren im Einsatz ist, wurde die Frage der Effektivit{\"a}t einer Monotherapie im fortgeschrittenen Stadium in der Literatur bisher nur wenig untersucht. Daher wurden in dieser retrospektiven Studie Daten von 127 Patient:innen aus dem deutschen Nebennierenkarzinomregister untersucht, welche eine Mitotanemonotherapie bei Erst/- Rezidivdiagnose eines fortgeschrittenen ACC erhielten. Anhand dieses Datensatzes wurde die Ansprechrate, das progressionsfreie und Gesamt{\"u}berleben mithilfe der Kaplan- Meier- Methode ermittelt. Dar{\"u}ber hinaus wurde der Versuch einer Definition potenzieller Pr{\"a}diktoren f{\"u}r ein verbessertes Ansprechen mittels Cox- Regressionsanalyse unternommen. Insgesamt wurde bei 26 Patient:innen (20,5\%) ein objektives Ansprechen erzielt, von denen 3 Patient:innen eine komplette und 23 Patient:innen eine partielle Remission erreichten. Bei 32 weiteren Patient:innen (25,2\%) wurde eine Stabilisierung der Erkrankung verzeichnet. Das progressionsfreie {\"U}berleben lag im Median bei 4,1 Monaten, das mediane Gesamt{\"u}berleben betrug 18,5 Monate. In der multivariaten Cox- Regressionsanalyse konnten zwei wesentliche, unabh{\"a}ngige Faktoren identifiziert werden: Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast (definiert als <10 L{\"a}sionen) scheinen im Vergleich zu Patient:innen mit einer h{\"o}heren Tumorlast von der Therapie hinsichtlich des progressionsfreien {\"U}berlebens (HR:0,51; 95\%-CI:0,33-0,79; p=0,02) und Gesamt{\"u}berlebens (HR:0,59; 95\%-CI: 0,30-0,91; p=0,017) besser zu profitieren. Interessanterweise zeigen Patient:innen, die Mitotane erst zum Zeitpunkt eines Sp{\"a}trezidivs (>360 Tage nach Erstdiagnose) erhalten haben, ein deutlich besseres Ansprechen im Vergleich zu Patient:innen, welche Mitotane unmittelbar nach Erstdiagnose erhielten: Es zeigte sich ein verl{\"a}ngertes progressionsfreies {\"U}berleben (HR: 0,35; 95\%-CI: 0,23-0,55; p=0,001) und Gesamt{\"u}berleben (HR: 0,34; 95\%-CI: 0,22-0,52; p=0,001). In der weiteren Analyse zeigte sich, dass sich ein Mitotanespiegel von >14mg/l g{\"u}nstig auf ein verbessertes Gesamt{\"u}berleben auswirkt. Zusammenfassend zeigt unsere bisher weltweit gr{\"o}ßte zu diesem Thema durchgef{\"u}hrte Studie, dass eine Mitotanemonotherapie unter bestimmten Voraussetzungen zu sehr guten Ergebnissen f{\"u}hren kann: Dabei scheinen Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast und dem sp{\"a}ten Beginn einer Mitotanetherapie besonders geeignet f{\"u}r diese Therapiemodalit{\"a}t zu sein, w{\"a}hrend man Patient:innen mit Metastasen bei Erstdiagnose bzw. einer hohen Tumorlast zum Zeitpunkts des Rezidivs besser direkt mit einer Kombination aus Mitotane plus zytotoxischer Chemotherapie behandelt.}, subject = {Nebennierenrinde}, language = {de} } @phdthesis{Becker2020, author = {Becker, Maximilian}, title = {Quantifizierung des Einflusses einer mittelgradigen Aortenklappenstenose auf das Patientenoutcome bei vorbestehender Herzinsuffizienz}, doi = {10.25972/OPUS-21334}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-213348}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Hintergrund W{\"a}hrend eine hochgradige Aortenklappenstenose in vielen F{\"a}lle eine Indikation zum Klappenersatz darstellt, wird bei mittelgradiger Aortenklappenstenose lediglich eine engmaschige echokardiographische Kontrolle empfohlen. Es besteht schließlich weitgehender Konsens, dass diese von Patienten ohne Pumpfunktionsst{\"o}rung gut kompensiert werden kann. Unklar bleibt jedoch, ob dies ebenso f{\"u}r Patienten mit LV-Dysfunktion gilt oder ob diese als eigenst{\"a}ndige Kohorte behandelt werden sollten. Methoden Insgesamt wurden 67 Patienten des Aortenklappenstenose-Registers im Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg im mittelgradigen Stadium (A{\"O}F 1,1 - 1,5 cm2) mit Erstdiagnose zwischen Mai 2005 und August 2013 und begleitender systolischer Herzinsuffienz (Mittelwert: Alter 75±8 Jahre, 69\% m{\"a}nnlich, EF 38,7±7,7\%) retrospektiv analysiert. Diese wurden mit 139 Herzinsuffizienz-Patienten ohne Stenose des DZHI W{\"u}rzburgs, welche auf die Parameter Alter, Geschlecht und Ejektionsfraktion gematcht waren, verglichen (Mittelwert: Alter 74±6 Jahre, 66\% m{\"a}nnlich, EF 38,9±2,6\%). Ausgeschlossen wurden Patienten mit bikuspider Aortenklappe, Patienten nach Aortenklappenersatz, Patienten mit anderen h{\"o}hergradigen Vitien sowie Patienten mit seltenen, heredit{\"a}ren Kardiomyopathien. Es wurden die Endpunkte allgemeiner Tod, kardialer Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz {\"u}ber einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren untersucht. Ergebnisse W{\"a}hrend im Kollektiv mit mittelgradiger Aortenklappenstenose (MAKS-Kollektiv) Hypertonus und Diabetes signifikant h{\"a}ufiger auftraten, hatten im Vergleichskollektiv deutlich mehr Patienten eine positive Raucheranamnese und einen Herzinfarkt durchgemacht. Waren im MAKS-Kollektiv Patienten aus allen NYHA-Klassen gleichm{\"a}ßig vertreten, so waren im Vergleichskollektiv vor allem Patienten der NYHA-Klasse II und III repr{\"a}sentiert. Hinsichtlich echokardiographischer Messwerte zeigten MAKS-Patienten zum Baseline-Zeitpunkt in den diastolischen Parametern E/E'- Verh{\"a}ltnis (18,6±7 vs. 13,7±11, p=0,01) und Dezelerationszeit (232±105 ms vs. 197±79 ms, p=0,025) schlechtere Werte und hatten h{\"a}ufiger Vorhofflimmern (37\% vs. 22\%, p=0,023). Im Beobachtungszeitraum von 3 Jahren starben 25 (37\%) im MAKSKollektiv vs. 36 (26\%) Patienten im Vergleichskollektiv (p=0,075) an allgemeinen Todesursachen sowie 14 (21\%) vs. 15 (11\%) Patienten an kardiovaskul{\"a}ren Ursachen (p=0,035) wohingegen 17 (25\%) vs. 43 (31\%) Patienten wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden (p=0,57). Im Stenose-Kollektiv wurden 4 Klappenersatz-Operationen durchgef{\"u}hrt. In der Cox-Regression zeigte sich das Alter als derart starker Pr{\"a}diktor, dass nach Adjustierung auf Alter und Geschlecht der Einfluss der mittelgradigen Aortenklappenstenose hinsichtlich allgemeinem Tod [HR 1,59 (0,94-2,68), p=0,085] und kardiovaskul{\"a}rem Tod [HR 1,73 (0,81-3,68), p=0,157] das Signifikanzniveau nicht erreichte. Schlussfolgerung Zusammenfassend l{\"a}sst sich anhand dieser Daten sagen, dass Patienten mit mittelgradiger Aortenklappenstenose und gleichzeitig bestehender LV-Dysfunktion ein tendenziell schlechteres Outcome im Vergleich zu Patienten ohne Aortenklappenstenose haben, wohingegen sich ihre Hospitalisierungsrate nicht unterscheidet.}, subject = {Aortenklappenstenose}, language = {de} } @article{BeierleSchobelVogeletal.2021, author = {Beierle, Felix and Schobel, Johannes and Vogel, Carsten and Allgaier, Johannes and Mulansky, Lena and Haug, Fabian and Haug, Julian and Schlee, Winfried and Holfelder, Marc and Stach, Michael and Schickler, Marc and Baumeister, Harald and Cohrdes, Caroline and Deckert, J{\"u}rgen and Deserno, Lorenz and Edler, Johanna-Sophie and Eichner, Felizitas A. and Greger, Helmut and Hein, Grit and Heuschmann, Peter and John, Dennis and Kestler, Hans A. and Krefting, Dagmar and Langguth, Berthold and Meybohm, Patrick and Probst, Thomas and Reichert, Manfred and Romanos, Marcel and St{\"o}rk, Stefan and Terhorst, Yannik and Weiß, Martin and Pryss, R{\"u}diger}, title = {Corona Health — A Study- and Sensor-Based Mobile App Platform Exploring Aspects of the COVID-19 Pandemic}, series = {International Journal of Environmental Research and Public Health}, volume = {18}, journal = {International Journal of Environmental Research and Public Health}, number = {14}, issn = {1660-4601}, doi = {10.3390/ijerph18147395}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-242658}, year = {2021}, abstract = {Physical and mental well-being during the COVID-19 pandemic is typically assessed via surveys, which might make it difficult to conduct longitudinal studies and might lead to data suffering from recall bias. Ecological momentary assessment (EMA) driven smartphone apps can help alleviate such issues, allowing for in situ recordings. Implementing such an app is not trivial, necessitates strict regulatory and legal requirements, and requires short development cycles to appropriately react to abrupt changes in the pandemic. Based on an existing app framework, we developed Corona Health, an app that serves as a platform for deploying questionnaire-based studies in combination with recordings of mobile sensors. In this paper, we present the technical details of Corona Health and provide first insights into the collected data. Through collaborative efforts from experts from public health, medicine, psychology, and computer science, we released Corona Health publicly on Google Play and the Apple App Store (in July 2020) in eight languages and attracted 7290 installations so far. Currently, five studies related to physical and mental well-being are deployed and 17,241 questionnaires have been filled out. Corona Health proves to be a viable tool for conducting research related to the COVID-19 pandemic and can serve as a blueprint for future EMA-based studies. The data we collected will substantially improve our knowledge on mental and physical health states, traits and trajectories as well as its risk and protective factors over the course of the COVID-19 pandemic and its diverse prevention measures.}, language = {en} } @phdthesis{Bennett2022, author = {Bennett, Theresa}, title = {Klinische Pr{\"a}sentation und prognostische Rolle von Knochenmetastasen sowie Einfluss der tumorspezifischen Therapie beim medull{\"a}ren Schilddr{\"u}senkarzinom}, doi = {10.25972/OPUS-29309}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-293090}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {{\"U}ber die klinische Pr{\"a}sentation von Knochenmetastasen (KM) und ihre Komplikationen, sog. Skeletal-related events (SRE), beim medull{\"a}ren Schilddr{\"u}senkarzinom (MTC) ist aktuell wenig bekannt. Es ist Ziel dieser multizentrischen Studie, klinische und morphologische Eigenschaften von KM beim MTC zu beschreiben und die prognostische Rolle der Morphologie der KM herauszuarbeiten. Außerdem wird die Rolle der antiresorptiven Therapie (ART) sowie der tumorspezifischen Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) untersucht. Insgesamt wurden 114 Patienten mit einem MTC und KM, welche zwischen 1973 und 2016 an vier deutschen Kliniken mit Schwerpunktversorgung diagnostiziert wurden, in die Analyse eingeschlossen. Zeit-bis-Event Analysen wurden mittels Kaplan-Meier Kurve dargestellt und Gruppen mit dem Log-Rank Test verglichen. Risikofaktoren wurden mit Cox Regression identifiziert. KM wurden im Median 2,1 Jahre nach der Erstdiagnose MTC diagnostiziert und traten in 79 \% der F{\"a}lle multifokal auf. Die h{\"a}ufigste Lokalisation war die Wirbels{\"a}ule (86 \%), gefolgt von der H{\"u}fte (60 \%). Die Morphologie der KM war in 32 \% osteolytisch, in 25 \% osteoblastisch und in 22 \% wurde eine gemischte Morphologie beschrieben (unbekannt: 21 \%). Innerhalb einer medianen Beobachtungszeit von 26,6 Monaten nach der Erstdiagnose KM trat in 47 \% der F{\"a}lle mindestens ein SRE auf (Knochenbestrahlung 50 \%, pathologische Frakturen 32 \%). Davon waren 42 \% bei Patienten mit osteoytischen und 17 \% bei osteoblastischen KM zu finden (P = 0,047). Osteolytische Metastasen (HR 3,85, 95 \% KI 1,52-9,77, P = 0,005) waren mit einem schlechterem Gesamt{\"u}berleben assoziiert. Bei Patienten, die pr{\"a}ventiv eine ART erhielten, traten signifikant weniger SREs auf als bei unbehandelten Patienten (P = 0,04). In einer Subanalyse der 10 Patienten, die vor dem Auftreten eines SREs einen TKI erhalten hatten, waren signifikant weniger SREs zu verzeichnen (p= 0,013). Die Studie zeigt eine Assoziation zwischen osteolytischen KM und einer schlechteren Prognose. ART sowie TKI k{\"o}nnten eine protektive Rolle zur Vorbeugung von knochenbezogenen Ereignissen haben. Prospektive Studien sind notwendig, um diese m{\"o}glichen Zusammenh{\"a}nge zu pr{\"u}fen.}, subject = {Medull{\"a}rer Schilddr{\"u}senkrebs}, language = {de} } @article{BerntRangrezEdenetal.2016, author = {Bernt, Alexander and Rangrez, Ashraf Y. and Eden, Matthias and Jungmann, Andreas and Katz, Sylvia and Rohr, Claudia and M{\"u}ller, Oliver J. and Katus, Hugo A. and Sossalla, Samuel T. and Williams, Tatjana and Ritter, Oliver and Frank, Derk and Frey, Norbert}, title = {Sumoylation-independent activation of Calcineurin-NFAT-signaling via SUMO2 mediates cardiomyocyte hypertrophy}, series = {Scientific Reports}, volume = {6}, journal = {Scientific Reports}, number = {35758}, doi = {10.1038/srep35758}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167525}, year = {2016}, abstract = {The objective of this study was to identify unknown modulators of Calcineurin (Cn)-NFAT signaling. Measurement of NFAT reporter driven luciferase activity was therefore utilized to screen a human cardiac cDNA-library (~10\(^{7}\) primary clones) in C2C12 cells through serial dilutions until single clones could be identified. This extensive screening strategy culminated in the identification of SUMO2 as a most efficient Cn-NFAT activator. SUMO2-mediated activation of Cn-NFAT signaling in cardiomyocytes translated into a hypertrophic phenotype. Prohypertrophic effects were also observed in mice expressing SUMO2 in the heart using AAV9 (Adeno-associated virus), complementing the in vitro findings. In addition, increased SUMO2-mediated sumoylation in human cardiomyopathy patients and in mouse models of cardiomyopathy were observed. To decipher the underlying mechanism, we generated a sumoylation-deficient SUMO2 mutant (ΔGG). Surprisingly, ΔGG replicated Cn-NFAT-activation and the prohypertrophic effects of native SUMO2, both in vitro and in vivo, suggesting a sumoylation-independent mechanism. Finally, we discerned a direct interaction between SUMO2 and CnA, which promotes CnA nuclear localization. In conclusion, we identified SUMO2 as a novel activator of Cn-NFAT signaling in cardiomyocytes. In broader terms, these findings reveal an unexpected role for SUMO2 in cardiac hypertrophy and cardiomyopathy, which may open the possibility for therapeutic manipulation of this pathway.}, language = {en} } @phdthesis{Betz2010, author = {Betz, Boris}, title = {Wirkung von Rosiglitazon im Tiermodell des isch{\"a}mischen akuten Nierenversagens}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47758}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Diese Arbeit befasst sich mit dem NO-Stoffwechsel und der Wirkung von Rosiglitazon (RGZ) im isch{\"a}mischen akuten Nierenversagen (iANV). Im Rattenmodell wurde mittels 60-min{\"u}tigem Clamping beider Aa. renales ein iANV induziert. Die Unterteilung erfolgte in die Gruppen mit Gef{\"a}ßclamping jeweils ohne bzw. mit Gabe von RGZ (Clamp+NaCl bzw. Clamp+RGZ) sowie in die entsprechenden Gruppen mit Scheinoperation (Sham+NaCl bzw. Sham+RGZ). 24 Stunden nach dem Eingriff wurde photometrisch die Inulin- und PAH-Clearance bestimmt. Die Expression der Enzyme, Proteine und Metabolite des NO-Stoffwechsels wurde mittels Western-Blot, real time-PCR aus Nierenhomogenisaten oder Fl{\"u}ssig¬chromato¬graphie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC-MS/MS) aus Serumproben quantitativ bestimmt. In der unbehandelten Clamp-Gruppe zeigte sich ein deutlicher Abfall (90\%) der Inulin- und PAH-Clearance und PAH-Nettosekretion. Die Gabe von RGZ besserte die Inulin- und PAH-Clearance sowie die PAH-Nettosekretion. Die Applikation von RGZ im iANV bewirkte keine aktivit{\"a}tssteigernde Phosphorylierung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) an Serine 1177. An eNOS Serine 633 nahm durch RGZ die Phosphorylierung ab. Auch das, an vielen Signalkaskaden beteiligte, Akt zeigte keine vermehrte Aktivierung. Die Gesamtexpression der eNOS-mRNA wurde durch RGZ im iANV signifikant geringer (auf 60\% des Ausgangswertes) vermindert als in unbehandelten Tieren (20\% des Ausgangswertes). Im iANV stieg die Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) - mRNA um das vierfache an, dieser Anstieg wurde durch Gabe von RGZ halbiert. Der verminderte Anstieg von iNOS kann als Erkl{\"a}rung f{\"u}r den Anstieg von eNOS dienen. Der Anstieg von ED-1 als Marker der Inflammationsreaktion sowie der Anstieg der Cleaved caspase 3 als Marker der Apoptosereaktion im iANV konnte nach der Applikation von RGZ nicht mehr nachgewiesen werden. Insgesamt schienen Inflammationsreaktion und Apoptose keinen signifikanten Einfluss auf die funktionellen Parameter im iANV zu besitzen. Das L-Argininderivat „Asymmetrisches Dimethylarginin" (ADMA), das eNOS kompetitiv hemmt, stieg im iANV in der Clamp+NaCl und in der Clamp+RGZ Gruppe um ungef{\"a}hr 20\% an. Das an der Synthese von ADMA beteiligte Enzym PRMT 1 (Proteinargininmethyltransferase) und das ADMA-abbauende Enzym DDAH II (Dimethylarginindiaminohydrolase) wurden im iANV nicht reguliert. DDAH I, ein funktionsgleiches Isomer von DDAH II, zeigte im iANV eine Herabregulation um 20\%. Diese Herabregulation k{\"o}nnte den Anstieg von Serum-ADMA im iANV erkl{\"a}ren. Die Applikation von RGZ hatte weder auf ADMA noch auf DDAH einen regulatorischen Effekt. Die Halbierung der Expression von PRMT 1 durch RGZ hatte keinen Einfluss auf den ADMA-Serumspiegel. L-Arginin (L-Arg) stieg mit 60\% im iANV deutlich st{\"a}rker an als ADMA und k{\"o}nnte den Anstieg von ADMA kompensieren. Der Anstieg von L-Arg war von RGZ unabh{\"a}ngig. Der Quotient aus L-Arg und ADMA stieg in unbehandelten Tieren im iANV signifikant an, unter der Gabe von RGZ jedoch nicht. Dieser fehlende Anstieg wirkte sich nicht wesentlich auf die Produktion von NO aus. Folglich stellen sowohl ADMA als auch der L-Arg/ADMA Quotient keine Erkl{\"a}rung f{\"u}r die unzureichende funktionelle Wirkung einer Expressionssteigerung von eNOS unter RGZ im iANV dar. „Symmetrisches Dimethylarginin" (SDMA) inhibiert als Isomer von ADMA die Aufnahme von L-Arg in die Zelle kompetitiv. SDMA zeigte im iANV einen Anstieg um fast 400 \% im Vergleich zu den Shamtieren. SDMA wurde durch die Gabe von RGZ nicht reguliert. Hieraus wurde die Hypothese abgeleitet, dass der erh{\"o}hte SDMA-Spiegel den transzellul{\"a}ren L-Arg-Transport blockiert. Dies kann den Serumanstieg von L-Arg im iANV erkl{\"a}ren und w{\"u}rde zu einem intrazellul{\"a}ren Mangel an L-Arg f{\"u}hren. Die durch RGZ bewirkte Steigerung der Expression von eNOS bliebe ineffektiv, da durch den Substratmangel die Produktion von NO nicht ad{\"a}quat ansteigen k{\"o}nnte. Das L-Arg-Paradox im iANV beschreibt die Tatsache, dass die Applikation von L-Arg im iANV zu einer Mehrproduktion von NO durch eNOS f{\"u}hrt, obwohl der Serumspiegel von L-Arg bereits vor Applikation klar {\"u}ber dem S{\"a}ttigungsbereich von eNOS liegt. Da der Anstieg von ADMA im iANV durch den deutlich h{\"o}heren Anstieg von L-Arg {\"u}berkompensiert wird, scheint ADMA als Erkl{\"a}rung des Paradoxes nicht hinreichend. Der deutliche Anstieg von SDMA im iANV hingegen k{\"o}nnte {\"u}ber eine Blockade des L-Arg-Transporters zu einem intrazellul{\"a}ren Mangel an L-Arg f{\"u}hren. Diese kompetitive Blockade k{\"o}nnte durch die Applikation von L-Arg aufgehoben werden. Somit w{\"a}re SDMA eine Erkl{\"a}rung f{\"u}r das L-Arg Paradox. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass der starke Anstieg von SDMA m{\"o}glicherweise dem protektiven Effekt von RGZ im iANV entgegenwirkt. Außerdem konnte mit dem Anstieg von SDMA ein neuer Erkl{\"a}rungsansatz des L-Arg-Paradoxes im iANV aufgezeigt werden.}, subject = {Nierenversagen}, language = {de} } @article{BetzSchneiderKressetal.2012, author = {Betz, Boris and Schneider, Reinhard and Kress, Tobias and Schick, Martin Alexander and Wanner, Christoph and Sauvant, Christoph}, title = {Rosiglitazone Affects Nitric Oxide Synthases and Improves Renal Outcome in a Rat Model of Severe Ischemia/Reperfusion Injury}, series = {PPAR Research}, volume = {2012}, journal = {PPAR Research}, number = {Article ID 219319}, doi = {10.1155/2012/219319}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-130872}, pages = {12}, year = {2012}, abstract = {Background. Nitric oxide (NO)-signal transduction plays an important role in renal ischemia/reperfusion (I/R) injury. NO produced by endothelial NO-synthase (eNOS) has protective functions whereas NO from inducible NO-synthase (iNOS) induces impairment. Rosiglitazone (RGZ), a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma agonist exerted beneficial effects after renal I/R injury, so we investigated whether this might be causally linked with NOS imbalance. Methods. RGZ (5 mg/kg) was administered i.p. to SD-rats (f) subjected to bilateral renal ischemia (60 min). Following 24 h of reperfusion, inulin-and PAH-clearance as well as PAH-net secretion were determined. Morphological alterations were graded by histopathological scoring. Plasma NOx-production was measured. eNOS and iNOS expression was analyzed by qPCR. Cleaved caspase 3 (CC3) was determined as an apoptosis indicator and ED1 as a marker of macrophage infiltration in renal tissue. Results. RGZ improves renal function after renal I/R injury (PAH-/inulin-clearance, PAH-net secretion) and reduces histomorphological injury. Additionally, RGZ reduces NOx plasma levels, ED-1 positive cell infiltration and CC3 expression. iNOS-mRNA is reduced whereas eNOS-mRNA is increased by RGZ. Conclusion. RGZ has protective properties after severe renal I/R injury. Alterations of the NO pathway regarding eNOS and iNOS could be an explanation of the underlying mechanism of RGZ protection in renal I/R injury.}, language = {en} } @article{BețiuNoveanuHancuetal.2022, author = {Bețiu, Alina M. and Noveanu, Lavinia and H{\^a}ncu, Iasmina M. and Lascu, Ana and Petrescu, Lucian and Maack, Christoph and Elm{\´e}r, Eskil and Muntean, Danina M.}, title = {Mitochondrial effects of common cardiovascular medications: the good, the bad and the mixed}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {23}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, number = {21}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms232113653}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-297384}, year = {2022}, abstract = {Mitochondria are central organelles in the homeostasis of the cardiovascular system via the integration of several physiological processes, such as ATP generation via oxidative phosphorylation, synthesis/exchange of metabolites, calcium sequestration, reactive oxygen species (ROS) production/buffering and control of cellular survival/death. Mitochondrial impairment has been widely recognized as a central pathomechanism of almost all cardiovascular diseases, rendering these organelles important therapeutic targets. Mitochondrial dysfunction has been reported to occur in the setting of drug-induced toxicity in several tissues and organs, including the heart. Members of the drug classes currently used in the therapeutics of cardiovascular pathologies have been reported to both support and undermine mitochondrial function. For the latter case, mitochondrial toxicity is the consequence of drug interference (direct or off-target effects) with mitochondrial respiration/energy conversion, DNA replication, ROS production and detoxification, cell death signaling and mitochondrial dynamics. The present narrative review aims to summarize the beneficial and deleterious mitochondrial effects of common cardiovascular medications as described in various experimental models and identify those for which evidence for both types of effects is available in the literature.}, language = {en} } @phdthesis{Bischoff2009, author = {Bischoff, Sebastian}, title = {Lokalisation und Expression von spannungsabh{\"a}ngigen Natriumkan{\"a}len an ventrikul{\"a}ren, neonatalen Kardiomyozyten der Ratte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-37320}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Spannungsabh{\"a}ngige Natriumkan{\"a}le bestehen aus einer \&\#945;-Untereinheit und zugeh{\"o}rigen \&\#946;-Untereinheiten und sind verantwortlich f{\"u}r die schnelle Aufstrichphase eines Aktionspotenzials. Die \&\#945;-Untereinheit bildet unter anderem die Pore, w{\"a}hrend die assoziierten \&\#946;-Untereinheiten Zelladh{\"a}sionsaufgaben erf{\"u}llen und verantwortlich f{\"u}r Modulation der Kinetik und die Kommunikation mit dem Extrazellular-raum sind. In Vorarbeiten an Herzen von S{\"a}ugetieren konnte gezeigt werden, dass sowohl die eigentliche kardiale Isoform Nav1.5, als auch die TTX-sensitiven, neuronalen Isoformen Nav1.1, Nav1.3 und Nav1.6 vorkom-men. Diesen Untersuchungen lagen adulte Kardiomyozyten zugrunde. Unklar war allerdings die Lokalisation und Expression von Natrium-kan{\"a}len an neonatalen Herzmuskelzellen. In der vorliegenden Arbeit erfolgte die Isolation ventrikul{\"a}rer Kardio-myozyten von Herzen neonataler, ein bis zwei Tage alter Ratten. Diese wurden nach zwei Tagen in Kultur mit spezifischen Antik{\"o}rpern gegen \&\#945;-und \&\#946;-Untereinheiten mithilfe immunzytochemischer Unter-suchungsmethoden gef{\"a}rbt. Zus{\"a}tzlich wurden Connexin 43 und \&\#945;-Actinin als Marker f{\"u}r Disci intercalares und intrazellul{\"a}re Sarkomere im Sinne einer Doppelf{\"a}rbung dargestellt. Die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Mikroskopie. Die Ergebnisse zeigten eine Darstellung sowohl der kardialen (Nav1.5), als auch der neuronalen, TTX-sensitiven \&\#945;-Natriumkanalisoformen (Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 und Nav1.6). Ebenso ließen sich alle vier bekannten \&\#946;-Untereinheiten detektieren. Im Unterschied zu adulten Kardiomyozyten zeigte sich kein iso-formenspezifisches Verteilungsmuster, sondern eine gleichm{\"a}ßige Ver-teilung aller Natriumkanaluntereinheiten {\"u}ber die Zellmembran. Es konnte f{\"u}r die dargestellten Isoformen eine Kolokalisation mit Connexin 43 an den Disci intercalares detektiert werden. Dies weist auf eine wichtige Rolle bei der Erregungsfortleitung von Zelle zu Zelle hin.}, subject = {Natriumkanal}, language = {de} } @phdthesis{Bisenius2023, author = {Bisenius, Fabian}, title = {Zum Stand der Versorgung chronisch herzinsuffizienter Patienten durch niedergelassene Kardiologen in Bayern - Ein Qualit{\"a}tssicherungsprojekt}, doi = {10.25972/OPUS-30303}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303032}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten aus der niedergelassenen kardiologischen Betreuung in Bayern analysiert und auf die Umsetzung der zum Zeitpunkt der HF-Bavaria Studie g{\"u}ltigen Leitlinien untersucht. Dabei wurde das Patientenkollektiv nach dem Geschlecht und zus{\"a}tzlich auch nach den neu definierten Herzinsuffizienz-Klassen der aktuell g{\"u}ltigen Leitlinien eingeteilt, um Unterschiede und Gemeinsamkeiten innerhalb dieser Differenzierungen darstellen zu k{\"o}nnen und einen Vergleich zu den Studien der j{\"u}ngeren Vergangenheit zu erm{\"o}glichen. Die Patienten der HF-Bavaria Studie waren zu 65,9 \% m{\"a}nnlich (n = 3569) und zu 34,1 \% weiblich (n = 1848). Die Frauen litten h{\"a}ufiger unter HFpEF, waren seit k{\"u}rzerer Zeit herzinsuffizient und waren in der Vergangenheit seltener zur Therapieintensivierung oder Intervention hospitalisiert. Die Patientinnen berichteten dabei weniger h{\"a}ufig Komorbidit{\"a}ten. So fanden sich bei den Frauen seltener KHK, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, hingegen h{\"a}ufiger Herzklappenerkrankungen und Vorhofflimmern. Weiterhin wurden die Patientinnen weniger h{\"a}ufig mit ACE-Hemmer, Betablocker und MRA, dagegen h{\"a}ufiger mit ARB und Digitalis behandelt. Im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie hatten 29,0 \% eine HFrEF (n = 1581), 28,9 \% eine HFmrEF (n = 1577) und 42,0 \% eine HFpEF (n = 2291). Patienten mit HFrEF waren {\"u}berwiegend m{\"a}nnlich, zum gr{\"o}ßten Teil seit mehr als 5 Jahren herzinsuffizient und im Vergleich zu den anderen Herzinsuffizienz-Klassen h{\"a}ufiger in den NYHA-Stadien III und IV eingestuft. HFrEF Patienten hatten den gr{\"o}ßten Anteil an bereits erfolgten Interventionen und Device-Therapien und die durchschnittlich h{\"o}chste Anzahl an Komorbidit{\"a}ten. Das Komorbidit{\"a}tenspektrum bei Patienten mit HFmrEF lag prozentual in den meisten Kategorien zwischen den beiden anderen Herzinsuffizienz-Klassen. Patienten mit HFpEF waren {\"u}berThe ewiegend weiblich, wiesen vergleichsweise am h{\"a}ufigsten eine komorbide Hypertonie oder ein Vorhofflimmern auf, w{\"a}hrend eine KHK deutlich seltener vorlag, als es in den anderen Herzinsuffizienz-Klassen der Fall war. Die Pr{\"u}fung der leitliniengerechten Pharmakotherapie bei HFrEF-Patienten ergab eine insgesamt gleichwertige Verschreibungsh{\"a}ufigkeit im geschlechtsspezifischen Vergleich der nach NYHA-Stadium indizierten Medikamentenklassen und Kombinationstherapien. Lediglich im NYHA-Stadium III konnte gezeigt werden, dass M{\"a}nner signifikant h{\"a}ufiger mit einem Betablocker therapiert wurden. Weiterhin zeigte sich, bis auf wenige Ausnahmen, eine auch im nationalen und internationalen Vergleich hohe prozentuale Einnahme der stadienabh{\"a}ngig indizierten Medikamente. Die Einnahmerate von MRAs war vergleichsweise noch geringer als zu erwarten w{\"a}re, jedoch konnte das begleitende Vorliegen relevanter Kontraindikationen nicht zuverl{\"a}ssig genug erfasst werden, um die tats{\"a}chliche Versorgungsl{\"u}cke zu quantifizieren. Die Analyse der Pharmakotherapie von HFmrEF- und HFpEF-Patienten zeigte, trotz bisher fehlender wissenschaftlicher Erkenntnisse zur optimalen medikament{\"o}sen Therapie dieser Patientengruppen, sehr {\"a}hnliche Einnahmeh{\"a}ufigkeiten der verschiedenen Substanzklassen im Vergleich zu den HFrEF-Patienten. Die Therapie mit Devices war im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie vergleichsweise selten und dabei h{\"a}ufiger bei m{\"a}nnlichen Patienten vorzufinden. Die Analyse der leitliniengetreuen Indikationen von ICDs, CRTs und CRT-ICDs zu den tats{\"a}chlich implantierten Devices ergab Hinweise auf eine Unterversorgung vermittels apparativer Therapiem{\"o}glichkeiten. Die Auswertung der HF-Bavaria Studie best{\"a}tigte die von uns erwartete Heterogenit{\"a}t und Komplexit{\"a}t der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Betreuung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bedeutsame Unterschiede im Hinblick auf das Profil, den Verlauf und die Therapie von m{\"a}nnlichen und weiblichen herzinsuffizienten Patienten bestehen. Die Therapieempfehlungen der Leitlinien richten sich trotz dieser Unterschiede vorrangig nach der Herzinsuffizienz-Klasse der Patienten. Bisher existierten in den Leitlinien vorrangig Therapieempfehlungen f{\"u}r Patienten mit einer HFrEF (und LVEF <40 \%). Im Patientenkollektiv fanden sich jedoch zu 71 \% Patienten mit einer LVEF ≥40 \%. Dies bedeutet, dass f{\"u}r den Großteil der Patienten in unserer Studie bisher keine evidenzbasierten Behandlungsalgorithmen existieren, insbesondere zur Pharmakotherapie. K{\"u}nftig sollte die Forschung vermehrt auf diese Evidenzl{\"u}cken eingehen und idealerweise eine personalisierte Therapie erm{\"o}glichen. Abschließend l{\"a}sst sich feststellen, dass die leitliniengerechte Therapie der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Versorgung in Bayern eine im nationalen und internationalen Kontext fortgeschrittene Qualit{\"a}t besitzt. Dennoch wurden erwartungsgem{\"a}ß M{\"o}glichkeiten zur Qualit{\"a}tsverbesserung im vorliegenden Projekt identifiziert.}, subject = {Chronische Herzinsuffizienz}, language = {de} }